川崎病培訓(xùn)課件

1、川崎病 川崎病（Kawasaki disease .KD）概念 又稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥，以免疫系統(tǒng)活化和血管內(nèi)皮系統(tǒng)廣泛損害為特征的急性發(fā)熱性出疹性小兒疾病，1967年由日本川崎富作醫(yī)生首次報道?；静±砀淖?yōu)槿硇苑翘禺愋匝苎?，主要累及中小動脈，特別是冠狀動脈，部分患兒形成冠狀動脈瘤，少部分患兒冠狀動脈可發(fā)生狹窄或血栓，甚至導(dǎo)致心肌梗死，是兒童后天性心臟病常見原因。 川崎病的病因和發(fā)病機制 病因尚不清楚 患者臨床癥狀很像嚴(yán)重感染但做過很多研究不能明確病因。不少學(xué)者進行了病毒、細(xì)菌、原蟲、弓形體、支原體、立次克體、逆轉(zhuǎn)錄病毒等研究，但至今不能肯定。 有人認(rèn)為可能是一種流行病，與環(huán)境污染、化

2、學(xué)洗凈劑、特殊藥物、外源性毒素、泵過敏等有關(guān)，但均未完全證實。 有學(xué)者認(rèn)為這是一種遺傳易感宿主暴露于環(huán)境觸發(fā)因素后的免疫反應(yīng)。 川崎病病因與發(fā)病機制 目前認(rèn)為感染等過敏原激發(fā)機體產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)與遺傳有關(guān)?；颊唧w內(nèi)T細(xì)胞亞群失衡，CD8+T減少，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值增加，血清免疫球蛋白升高（IgG, IgM, IgA, IgE)，急性期IL-1，IL-6，TNF-a等增加，這些細(xì)胞因子水平與發(fā)熱、C反應(yīng)蛋白增高密切相關(guān)?？傊?，認(rèn)為本病是易感者在感染病原后，病原體及其毒素觸發(fā)的免疫介導(dǎo)的一種全身性血管炎。 川崎病的病理特點全身中小血管急性非特異性炎癥。1期（急性期）：小血管炎為主，

3、約1-2周，全身微血管炎。2期（亞急性期）：以中等大小的動脈病變?yōu)橹?，約2周-4周，表現(xiàn)為中小血管內(nèi)膜炎和周圍血管炎，尤其是冠狀動脈受損。3期（恢復(fù)早期）：約4-7周，小血管及微血管炎癥消退，中等動脈肉芽組織增生，血管內(nèi)膜增厚，易發(fā)心梗。4期（恢復(fù)晚期）：約7周或更久，血管急性炎癥消退，中等動脈血栓形成或硬化，內(nèi)膜纖維化。 川崎病的臨床表現(xiàn) 發(fā)熱 皮疹 口腔粘膜改變 雙眼球結(jié)膜充血 肢端改變 頸部淋巴結(jié)腫大 發(fā)熱 發(fā)熱多為稽留熱或弛張熱 體溫一般在39-40度 熱程持續(xù)5天以上 抗生素治療無效 最基本癥狀，不具發(fā)熱表現(xiàn)的KD患兒比例極低，北京KD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果僅有0.3%患兒無發(fā)熱。 皮疹

4、常在發(fā)病后2-3天出現(xiàn) 多形性紅斑。猩紅熱樣改變、或麻疹樣皮疹、無皰疹及結(jié)痂。 會陰部出現(xiàn)皮膚皮疹并逐漸明顯為KD的特征性變化。 肛周皮膚發(fā)紅或脫皮。 接種卡介苗處重新出現(xiàn)紅疹或潰瘍。 口腔粘膜改變 口唇干紅、皸裂、出血 楊梅舌，口、咽部粘膜彌漫性充血 不伴有咽扁桃體滲出性改變或口腔潰瘍 雙眼球結(jié)膜充血 1.起病第3-4天出現(xiàn)。 2.為一過性。 3.非滲出性或化膿性，無滲出物，無疼痛，畏光表現(xiàn)。 4.裂隙燈下為輕度急性虹膜睫狀體炎或葡萄膜炎。 肢端改變 急性期手足硬腫，掌、足底潮紅，指肢端紅斑，伴疼痛，在手掌與腕關(guān)節(jié)或足底與踝關(guān)節(jié)之間，可見明顯的分界線； 第2周從甲床移行處膜狀脫皮，蛻皮可擴展

5、到整個手掌或足底，呈“手套”或“襪套”樣，重者指、趾脫落。 頸部淋巴結(jié)腫大 多為單側(cè)或一過性 非化膿性 無痛性 不伴紅腫或波動感 直徑大于1.5cm 心血管表現(xiàn) 心臟：心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎、心肌梗死。 冠脈損害：急性發(fā)熱期，心尖部可聞及SM，心音遙遠(yuǎn)，心律不齊，心臟擴大等，及冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄。 心臟及冠脈受累多在病程1-6周，小于6個月或大于9歲的患兒更容易出現(xiàn)冠脈損害，冠脈損害多在病程第2-4周，也可見于疾病恢復(fù)期。 冠狀動脈病變 冠狀動脈損害是引起猝死的主要原因 一過性冠狀動脈擴張占46%（發(fā)生率高） 未經(jīng)治療的患兒15%-20%發(fā)生冠狀動脈損害。 2000-2001年日本川崎

6、病調(diào)查結(jié)果： 冠狀動脈擴張：18% 狹窄冠狀動脈：0.01% 心肌梗死：0.02% 巨大動脈瘤：0.46% 冠狀動脈瘤：2.6% 瓣膜病變：1.62% 冠狀動脈主干內(nèi)徑 -3歲2.5mm,-9歲14歲0.3即提示冠狀動脈擴張。 內(nèi)徑大于8mm為巨大動脈瘤。 冠狀動脈造影為診斷冠脈病變的最精確方法。發(fā)生冠狀動脈瘤的高危因素 a、14天 d、貧血：紅細(xì)胞壓積100mm/h g、CRP明顯升高 h、血漿白蛋白減低， 30g/l發(fā)生冠狀動脈瘤的高危因素 a、血鈉100 U/L. (2分) c、血中性粒細(xì)胞比例80% (2分) d、IVIG開始治療時間在病程4天內(nèi) (2分) e、CRP100mg/l (

7、1分) f、血小板計數(shù)300l 09 /L (1分) g、年齡7分，列為高危人群。引自2006年Kobayashi等提出的高危評分指標(biāo)。發(fā)生心肌梗塞的高危因素 1.巨大冠狀動脈瘤 2.冠狀動脈瘤囊狀、念珠狀、香腸狀。 3.急性持續(xù)發(fā)熱超過3周 4.急性期使用糖皮質(zhì)激素。 其他系統(tǒng)表現(xiàn) 消化系統(tǒng)：腹痛、嘔吐、黃疸、膽囊積液或結(jié)石、麻痹性腸梗阻，轉(zhuǎn)氨酶增高。 泌尿系統(tǒng)：無菌性膿尿，蛋白尿，腎功能損害。 呼吸系統(tǒng)：咳嗽、間質(zhì)性肺炎。 神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎、面癱、驚厥、易激惹。 關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎。 無特異性實驗室檢查 血液學(xué)檢查：白細(xì)胞升高、中性粒細(xì)胞比例升高、核左移；輕度貧血；2-3周血小板升高；急

8、性炎癥反應(yīng)升高 免疫學(xué)檢查：血清IgG、 IgA 、IgM 、IgE升高，CD4+/CD8+升高。 肝功能改變：轉(zhuǎn)氨酶升高。 心電圖 早期非特異性ST-T變化，P-R間期、Q-T間期延長。 心包炎時可有廣泛ST段抬高或低電壓。 心肌梗死：ST段明顯抬高、T波倒置或異常Q波。 心律失常、室顫。 超聲心動圖檢查 診斷川崎病并發(fā)冠狀動脈病變最安全，準(zhǔn)確的方法 冠脈病變程度： 1、正常：冠狀動脈內(nèi)徑 3mm 0-3歲 2.5mm,-9歲 3mm,-14歲 3.5mm. 2.輕度（ 級）：內(nèi)徑 4mm 3.中度（ 級）：內(nèi)徑 4-8mm 4.重度（ 級）：內(nèi)徑 8mm，多為廣泛性，預(yù)后不良。 其他檢查

9、尿常規(guī)：尿中白細(xì)胞或膿尿。 胸片：肺紋理增粗、模糊或片狀陰影，心影增大。 心血管造影：冠脈擴張、瘤樣改變、狹窄。 川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要條件：發(fā)熱大于5天以上，伴下列5項臨床表現(xiàn)中4項者，排除其他疾病后，即可診斷為川崎病。 1.四肢變化：急性期掌跖紅斑，手足硬性水腫：恢復(fù)期指肢端膜狀蛻皮。 2.多形性紅斑 3.眼結(jié)膜充血，非化膿性。 4.唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫充血，舌乳頭呈草莓舌。 5.頸部淋巴結(jié)腫大。 鑒別診斷1.各種出疹性疾?。喝缧杉t熱，可有發(fā)熱、皮疹、楊梅舌、白細(xì)胞增高。但猩紅熱多見于學(xué)齡兒童，全身皮膚彌漫性潮紅，皮疹為密集雞皮樣疹，有口周蒼白圈，皮膚劃痕征陽性，敏感的抗生素治療有效；

10、又如滲出性多形性紅斑，也可出現(xiàn)皮疹，初為不規(guī)則紅斑，隨后紅斑可擴大，中心可出現(xiàn)水皰，皮疹以四肢及顏面、頸部多見，逐漸向近心端發(fā)展，嚴(yán)重者可出現(xiàn)眼、唇無膿性分泌物及假膜。2.幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：病程較長，關(guān)節(jié)癥狀如紅腫熱痛明顯，皮疹多于體溫高熱時出現(xiàn)，熱退時消退。無明顯手足硬腫及指趾端膜狀脫皮，冠狀動脈擴張者少見。3.急性化膿性淋巴結(jié)炎：頸部淋巴結(jié)腫大，表面皮膚可發(fā)紅，壓痛明顯，可存在其他部位感染灶，使用敏感抗生素治療有效。4.嬰兒型結(jié)節(jié)性多動脈炎：多發(fā)生于1歲以內(nèi)嬰兒，可有發(fā)熱、皮疹及結(jié)膜炎等癥狀，病理上有顯著的冠狀動脈變化，但發(fā)病較皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征少，且糖皮質(zhì)激素治療有效，必要時需加用免

11、疫抑制劑。5.病毒性心肌炎：可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、心慌氣短、面色蒼白、心律不齊等表現(xiàn)，但無手足特征性改變，病變以心肌為主，冠狀動脈改變較皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征少。 不典型川崎病 概念：不典型川崎病則是指發(fā)熱5天以上，其他主要臨床表現(xiàn)僅符合3項或2項，但超聲心動圖證實有冠狀動脈病變。且須除外猩紅熱、藥物過敏綜合癥、中毒性休克綜合癥、腺病毒感染、EBV感染等發(fā)熱性疾病。 不典型川崎病的診斷又分兩種情況 （1）如果超聲心動圖顯示冠脈瘤或冠脈中度擴張，可確診為川崎病，給予靜脈免疫球蛋白(IVIG)治療; (2)如果冠脈輕度擴張或冠脈壁輝度增強、血管腔形態(tài)異常或左室壁節(jié)段性運動異常（提示局部心肌供血不足），則

12、擬診為川崎病，同樣給予IVIG治療。 上述的不典型川崎病診斷以冠脈病變?yōu)楸匾獥l件，雖然有效避免了川崎病臨床診斷的擴大化，但也造成對部分不典型川崎病的漏診。因為在川崎病急性期，冠脈瘤形成及冠脈擴張并不多見。超過半數(shù)的川崎病患兒，整個病程中冠脈并沒有顯著的超聲心動圖所顯示的形態(tài)改變。此外川崎病缺乏具有確診意義的臨床特征和特異性實驗室檢查項目，主要臨床表現(xiàn)也不是在病程的同一時點呈現(xiàn)，因此不典型川崎病的早期診斷頗為困難。不典型KD早期診斷臨床特點 (1）不典型川崎病在6個月的嬰兒更多見，少數(shù)小嬰兒臨床僅表現(xiàn)為發(fā)熱，對于30mg/l,（2）血沉（ESR）顯著增快40mm/h; （3)發(fā)病7d后血小板計數(shù)

13、顯著增多超過450 l 09 /L，此為川崎病的實驗室特征； （4）急性期白細(xì)胞計數(shù)增多大于等于15 l 09 /L,以成熟及未成熟的粒細(xì)胞為主； （5）不明原因的貧血 不典型KD早期診斷實驗室特點 （6）低白蛋白血癥，小于等于30g/l. （7）血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。 （8）無菌性膿尿，尿白細(xì)胞計數(shù)大于等于10/高倍視野。不典型川崎病的實驗室檢查特點與典型川崎病很相似。上述實驗室檢查指標(biāo)雖然是非特異性的，但對確定和排除疑似患兒很有幫助。例如發(fā)病7d后，血小板計數(shù)和ESR、CRP均正常的患兒，川崎病的可能性不大。 不典型KD早期診斷 新近美國心臟病協(xié)會的專家提出一項新的指導(dǎo)性規(guī)

14、則，用來幫助臨床醫(yī)師診斷不典型川崎?。夯純翰幻髟虬l(fā)熱5d，僅符合2或3條川崎病主要臨床特征，應(yīng)警惕不典型川崎病可能。 不典型KD早期診斷首先觀察CRP和ESR變化，如CRP30mg/l、ESR40mm/h，再加上3項以上的其他實驗室指標(biāo)（如上述）符合川崎病特點，即可擬診不典型川崎病，須做超聲心動圖檢查，并給予IVIG治療。如果其他實驗室指標(biāo)3項符合，首先行超聲心動圖檢查。 不典型KD早期診斷 如果實驗室檢查CRP 30mg/l,ESR 14天無炎癥癥狀或?qū)嶒炇抑笜?biāo)可不用。 KD的治療-GCs 一般不用糖皮質(zhì)激素，機制是能抑制纖維細(xì)胞形成不利于血管炎癥修復(fù)，促進血小板聚集動脈瘤形成血管狹窄。單

15、用潑尼松組冠狀動脈瘤發(fā)生率為65%，單用阿司匹林為11%。 接受IVIG和阿司匹林基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療，可使發(fā)熱時間縮短，冠狀動脈瘤發(fā)生率降低。劑量：甲潑尼龍沖擊量為20-30mg/kg.d,正常后減為1mg/kg.d，2周后減量停藥。但仍缺乏大樣本隨機雙盲研究。 KD的治療-GCs 目前一致的觀點是一般不作為治療KD的首選藥物，適用于KD并嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全或?qū)VIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者。 KD的治療-IVIG無反應(yīng)型 在川崎病早期，給予IVIG治療后36h發(fā)熱不退（體溫38度）或退熱2-7d后再現(xiàn)發(fā)熱并伴至少一項川崎病主要臨床特征，稱之為IVIG無反應(yīng)型。約10%的病例為

16、此類型。IVIG治療無反應(yīng)是并發(fā)冠脈瘤的高危因素。 KD的治療-IVIG無反應(yīng)型 （1追加IVIG1-2g/kg,一次靜脈滴注。 （2)如果發(fā)熱仍不退，采用GCs治療。常用甲潑尼龍沖擊治療，劑量20-30mg/kg.d,一次靜脈滴注，連用1-3天（視退熱情況而定）。然后改為潑尼松2mg/kg.d，分次口服。復(fù)查血清CRP正常后，即減為1mg/kg.d，兩周內(nèi)逐漸減量至停藥?；蚣诐娔猃?mg/kg.d，分3次靜注。熱退并且CRP改善后甲潑尼龍改為口服，并逐漸停藥。亦可直接口服潑尼松治療，劑量1-2mg/kg.d，熱退后逐漸減量，用藥4-6周。GCs治療可加重血液高凝狀態(tài)，必須與阿司匹林合用。大劑

17、量GCs沖擊治療時，建議使用肝素抗凝并行超聲心動圖監(jiān)測和血壓監(jiān)測。如果已有冠脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼龍靜注或口服潑尼松治療。 KD的治療-IVIG無反應(yīng)型 （3）如果應(yīng)用GCs治療發(fā)熱仍不退，可追加烏司他丁（中性粒細(xì)胞彈性酶抑制劑）或腫瘤壞死因子（TNF）單克隆抗體（InF-imab)等特異性炎癥細(xì)胞因子抗體治療。烏司他丁（中性粒細(xì)胞彈性酶抑制劑）或腫瘤壞死因子。烏司他丁常用劑量為5000u/kg,緩慢靜脈注射，連用1-3天。 KD的治療-心肌細(xì)胞營養(yǎng)藥物 1、6二磷酸果糖（FDP)靜滴或格列吡嗪口服。FDP是三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一，藥理研究認(rèn)為對缺氧導(dǎo)致細(xì)胞能量缺乏起改善作用，屬

18、于促細(xì)胞代謝藥物。 此外大劑量維生素C靜滴或維生素E 50mg,1次/d口服均有應(yīng)用。 KD治療-低分子肝素 血小板計數(shù)大于60萬 FIB大于4g/l. 彩超有冠脈血栓形成冠狀動脈損害的分級管理（） 級：無冠狀動脈病變 阿司匹林治療3個月，隨訪1、2、3、6、12個月，以后每年隨訪1次。 級：一過性冠狀動脈擴張 發(fā)現(xiàn)1個月內(nèi)曾出現(xiàn)冠脈擴張，1個月時消退，參照以上標(biāo)準(zhǔn)。 級：冠狀動脈輕度擴張 發(fā)病1個月內(nèi)冠脈輕度擴張，內(nèi)徑8mm,持續(xù)抗血栓療法（阿司匹林），禁止任何運動。出院后1-3月隨訪1次，必要時冠造。 級：冠狀動脈狹窄、心肌缺血 基本參照級管理，盡可能進行冠狀動脈造影。 本分級管理方案參考

19、日本川崎病研究會和美國心臟學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)。KD預(yù)后及隨訪 KD為自限性疾病，病程6-8周，有心血管癥狀時可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。 發(fā)病1個月后還有心肌損害稱為后遺癥。冠狀動脈損害是引起猝死的主要原因，成年后冠狀動脈粥樣硬化的危險因素。 KD的隨訪：發(fā)病2個月內(nèi)，每2周隨訪1次，包括超聲心動圖及血小板檢查等；病程2-6個月，每1-2個月1次；病程6個月-1年，每3個月1次。1年后根據(jù)情況進行隨訪。有冠狀動脈病變者長期隨訪。“川崎病”病例介紹如下 病例一病例一、患兒賈-，女，11月，以“反復(fù)發(fā)熱1周”為主訴入院。院外體溫最高達(dá)38度，伴尿頻，院外尿常規(guī)檢查：白細(xì)胞2099.21/ul,細(xì)菌91/ul,入院后查

20、體：患兒無結(jié)膜充血、口唇紅，無咳嗽，右頸部可觸及1個花生粒大小淋巴結(jié)，質(zhì)軟，無粘連及觸痛，病程中有軀干部一過性皮疹，初步擬診為泌尿系感染，給予頭孢噻肟抗感染，入院后患兒日發(fā)熱3-4次，熱峰升至39.7度。入院后查血常規(guī)及CRP：白細(xì)胞15.23x109/L,中性粒60.1%，淋巴27.1%，血小板297x109/L，超敏C反應(yīng)蛋白5mg/l, C反應(yīng)蛋白200mg/l.血沉46mm/h,尿常規(guī)恢復(fù)正常，肝腎功能、心肌酶無異常。 入院第3天，患兒仍反復(fù)發(fā)熱，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及化驗檢查，不排除川崎病可能，行心臟彩超檢查示：左右冠狀動脈內(nèi)徑寬分別為2.3mm,3.5mm,影像所見右側(cè)冠狀動脈內(nèi)徑增寬

21、?；純河邪l(fā)熱大于5天，病程中有皮疹、淋巴結(jié)腫大，及冠狀動脈擴張，故考慮川崎病診斷明確，予人血免疫球蛋白、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫應(yīng)用，入院第4天，患兒熱退，血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞8.54x109/L,中性粒40.5%，淋巴41.5%，血小板364x109/L，超敏C反應(yīng)蛋白5mg/l, C反應(yīng)蛋白55.20 mg/l.發(fā)病半月，患兒血小板、C反應(yīng)蛋白、血沉降至正常，1月后冠脈恢復(fù)正常。2月時復(fù)查各項指標(biāo)正常，停藥隨訪至今，無異常。 病例二病例二、1.患兒肖-，女，6月，平素體質(zhì)可，因“發(fā)熱20天”于2016-5-13入院。2.病史:20天前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39度，無流涕、咳嗽、嘔吐、腹瀉，無皮疹

22、、眼紅，血常規(guī)檢查白細(xì)胞總數(shù)偏低（具體不詳），在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予輸液治療（美洛西林）7天，體溫好轉(zhuǎn)，波動于37.5度，后帶口服藥物出院治療。出院后體溫一直不穩(wěn)定，波動在38度，今為求進一步診治來我院。3.查體：體溫：37.2度，心率120次/分，呼吸30次/分，體重7Kg，神志清，精神差，咽部稍充血，淺表淋巴結(jié)無腫大，心肺腹無異常，神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征。4.輔助檢查：血常規(guī)及CRP：白細(xì)胞17.2x109/L,中性粒39%，淋巴56.4%， 血紅蛋白77g/l，PLT 845x109/L（外院2016-5-13），患兒入院后按感染性疾病給予抗感染治療3天（頭孢他定、阿糖腺苷），效果欠佳，體溫仍波動于37.5度，入院后復(fù)查血常規(guī)示：血小板1087x109/L，血沉59mm/h,c反應(yīng)蛋白1