新型降膽固醇藥物PCSK9抑制劑的研究進展

1、新型降膽固醇藥物 PCSK9 抑制劑的研究進展2014-06-30 15:42來源：丁香園作者：清熱解毒2號背景介紹心血管疾病是發(fā)達國家當前的主要死因。臨床上常通過測量低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（非 HDL-C）和載脂蛋白 B（apoB）的水平作為致動脈粥樣硬化性脂蛋白的評估，而這些脂蛋白也是心血管疾病的獨立危險因素。他汀類藥物作為降低致動脈粥樣硬化脂蛋白的藥物已有許多年，作為降低 LDLC 的主要藥物，它可以降低心血管事件的發(fā)生率。盡管他汀是預防心血管事件最有效的治療藥物，但部分患者仍有額外的治療需求。部分心血管疾病高?；颊咭呀邮茏畲髣┝克『笕源嬖谳^高的心血管疾

2、病風險。例如，在 PROVE-IT 研究中，強化他汀治療患者仍有較大的心血管事件殘余風險，在 2 年的研究中發(fā)生風險達 22.4%。另一類剩余生命心血管疾病風險增加則為患有遺傳疾病的患者，如家族性高膽固醇血癥患者 LDL-C 明顯升高，超過 50% 的此類患者在服用最大劑量的最強效他汀后 LDL-C 仍未能達標。此外，盡管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者難以足量服用。有些則根本難以耐受他汀治療，有些患者由于副作用（如肌痛和橫紋肌溶解）則只能接受小劑量治療。美國國家脂質(zhì)協(xié)會的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約 12% 的患者會中止他汀治療，其中 62% 的患者是由于副作用的原因。最后，Meta 分析顯

3、示，強化劑量他汀治療會增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率，從而有可能進一限制最大劑量他汀的使用。考慮到上述與他汀治療的諸多重要話題，我們需要能夠安全有效地降脂且預防心血管疾病的新型治療藥物。本文中，來自貝勒大學醫(yī)學院心血管研究和心臟病學院的 Razvan T. Dadu 教授和 Christie M. Ballantyne 教授詳細描述了前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌轉(zhuǎn)化酶 / 可馨型 9（PCSK9）這一新型藥物，在 I 期和 II 期試驗中已表現(xiàn)出廣闊的前景，并且大型的 III 期試驗也正在評估對心血管疾病結(jié)局的影響。相關全文在線發(fā)表于 6 月 24 日的 Nature Review Cardiology。1.

4、PCSK9 基因突變的臨床效應2003 年，研究人員在一法國家族中發(fā)現(xiàn)了 PCSK9 的突變基因，這個基因也成為除 LDLR 和 APOB 之外第三個與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥有關的基因。PCSK9 cDNA 的大小為 3617bp，編碼 692 個氨基酸組成的 PCSK9 蛋白。PCSK9 基因的功能獲得性突變可導致常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥，使得 LDL 受體水平下降，從而導致 LDL-C 水平的升高。常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥與早發(fā)心血管疾病風險的增加密切相關。令人感興趣的是，PCSK9 基因喪失突變功能可出現(xiàn)低水平的血漿 LDL-C 和 apoB。多項大型流行病學研究

5、發(fā)現(xiàn)，PCSK9 基因變異后出現(xiàn)喪失突變功能與心血管事件的發(fā)生關系越來越密切。在 ARIC 研究中，PCSK9 基因喪失突變功能可使非裔美國人（雜合子攜帶者降低 28%）和白人（雜合子攜帶者降低 15%）的 LDL-C 水平下降。這些突變同樣與冠脈事件的大幅下降有關（非裔美國人 HR 0.11, 95% CI 0.020.81, P = 0.03；白人 HR 0.50, 95% CI 0.320.79, P = 0.003）。這項研究最重要的發(fā)現(xiàn)是，PCSK9 基因的突變功能喪失可使非裔美國人的 LDL-C 下降 37 mg/dl（100 mg/dL = 2.6 mmol/L），并且可使冠心病

6、的發(fā)生率下降 88%；而在白人中，LDL-C 則下降了 21mg/dl，冠心病發(fā)生率下降了 47%。這些研究結(jié)果也得到了其它隊列研究的驗證，如哥本哈根心臟研究發(fā)現(xiàn) PCSK9 的功能喪失可使 LDL-C 下降 11-15%，使冠心病事件的風險下降 6-64%。在另一項對津巴布韋黑人女性的研究中，PCSK9 基因突變頻率為 3.7%，LDL-C 的降幅為 27%。與非裔美國人相比，津巴布韋人群中未發(fā)現(xiàn) Y142X 變體。在一項個案報道中，復合雜合子 PCSK9 基因兩個滅活突變患者的 LDL-C 水平為 14mg/dl。也有研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9 基因突變在降低冠心病風險方面優(yōu)于他汀降低膽固醇所達

7、到的。相比于使用藥物降低 LDL-C，這種不一致性或許可以用遺傳基因突變引起 LDL-C 持續(xù)終身下降來解釋。另一些流行病學研究同樣也發(fā)現(xiàn)，PCSK9 基因的無意義突變可明顯降低外周動脈疾病和亞臨床動脈粥樣硬化（使用頸動脈內(nèi)中膜厚度評估）。因此，人類 PCSK9 基因的遺傳變異使 PCSK9 成為高膽固醇血癥治療和心血管疾病預防的潛在靶標。2.PCSK9 代謝與他汀PCSK9 是前蛋白轉(zhuǎn)換酶家族中的一員，前蛋白轉(zhuǎn)換酶在肝臟內(nèi)作為一種不活躍酶原分泌，它包含一個需要催化活性組成的三價殘基。日夜變化、空腹狀態(tài)（PCSK9 下降）和性別（女性較男性更高）均可影響血液中 PCSK9 的水平。PCSK9

8、前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)經(jīng)過分子內(nèi)自動催化分離其 N- 末端代表前肽。當 PCSK9 分泌后，分離后的 N- 末端前區(qū)與催化區(qū)相連，允許成熟的 PCSK9 蛋白離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并進入分泌途徑。PCSK9 以磷蛋白質(zhì)在血漿中循環(huán)，除了自身外，目前尚未發(fā)現(xiàn)其作用底物。分泌至細胞外之后，PCSK9 可以迅速地與周圍的 LDL 受體結(jié)合，并且與受體共同進入細胞，也可直接進入循環(huán)。到達血流之后，PCSK9 可以調(diào)節(jié) LDL 受體在肝臟、腸、腎臟、肺、胰腺及脂肪組織等器官的再循環(huán)。PCSK9 在細胞表面的第一表皮生長因子樣區(qū)域與 LDL 受體結(jié)合。PCSK9LDL 受體復合體可進入內(nèi)涵體或溶酶體降解，從而導致細胞表面 L

9、DL 受體的下降。PCSK9 的這種生理學功能導致 PCSK9 的水平與 LDL 受體成負相關關系，這在其它多項研究中都有同樣的發(fā)現(xiàn)。迄今為止，已有多項研究探討了人類和動物中他汀與 PCSK9 代謝和分泌的關系，研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可使 PCSK9 的濃度升高 14-47%，存在劑量依賴關系，并且與他汀治療時間成正比。他汀類藥物作為 3- 羥基 -3- 甲基戊二酸輔酶 A 還原酶的競爭性抑制劑可降低內(nèi)源性膽固醇合成，反過來會通固過醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白途徑升高 LDL 受體。因此，有人猜測沉默 PCSK9 基因或許可以在他汀治療之外進一步降低 LDL-C。這一理論首次得到 Berge 及其同事的驗

10、證，他們發(fā)現(xiàn)，PCSK9 的錯義突變或許可提高他汀的應答。這些發(fā)現(xiàn)表明，沉默 PCSK9 基因或許可增強他汀治療的應答和 LDL-C 的下降。已有許多治療方案正在研發(fā)和測試阻斷 PSCK9。3. 臨床前研究3.1 反義寡核苷酸最初研究中，抑制 PCSK9 分泌的主要靶標為 mRNA，這一過程可以使用反義寡核苷酸（ASOs）達到其短小序列可通過小類脂納米粒子的形式靜脈內(nèi)給予。在大鼠實驗中，以 PCSK9 為目標的肝臟特異性 siRNA 可使 mRNA 最大沉默 50-60%、血漿 LDL-C 下降 30%。在非人類的靈長動物中，給予單劑量 5mg 的藥物可在 72 小時后使 LDL-C 降低 5

11、6-70%，并且可維持 3 周。3.2 單克隆抗體研究的最多且在臨床上較先進的 PCSK9 抑制劑為單克隆抗體（mAbs）。Chan 及同事于 2009 年首次發(fā)現(xiàn)了中和抗 PCSK9 單克隆抗體，他們發(fā)現(xiàn)人類單克隆抗體中的 mAb1 可以和 PCSk9 中與 LDL 受體相互作用部位的臨近區(qū)域結(jié)合，從而在體外阻止 PCSK9 與 LDL 受體的相互作用。在對小鼠和非人類靈長動物的體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，mAb1 可增加肝臟 LDL 受體的表達并可使 LDL-C 降低約 30%。mAb1 同樣可降低表達人類 PCSK9 小鼠的 LDL-C 水平，提示這種抗體或許可以有效地降低人類的 LDL-C 水平。

12、其它相似的抗體也正在進一步研發(fā)，并在猴子中單獨治療或與他汀聯(lián)合治療。這些研究的結(jié)果與 Chan 及其同事的研究結(jié)果類似，發(fā)現(xiàn)抗 PCSK9 抗體可明顯增加 PCSK9 在血漿中的抗體結(jié)合水平，并且可使 LDL-C 水平明顯下降 20-50%。PCSK9 單克隆抗體聯(lián)合他汀類藥物比單一治療更有效地降低 LDL-C。未發(fā)現(xiàn)小鼠和靈長類動物中有明顯的副作用，LDL-C 水平的下降可維持 2 周以上。經(jīng)過靈長類動物的成功實驗后，許多單克隆抗體正在許多 I 期和 II 期試驗中進一步測試。4. 臨床研究4.1  I 期試驗4.1.1 小分子干擾 RNA在 I 期試驗中，F(xiàn)itzgerald 等

13、研究了 siRNA 寡核苷酸 ALN-PCS02。研究中，LDL-C 大于 116mg/dl 的健康志愿者接受一次 siRNA 靜脈注射，并且逐步提高劑量。與安慰劑相比，該藥物可以劑量依賴反應的方式快速地降低 PCSK9（平均 68%）和 LDL-C（平均 41%）的水平。觀察到最大劑量 ALNPCS02 效應最強。該藥物似乎是安全的，并且無明顯的主要不良反應。4.1.2 單克隆抗體許多單克隆抗體正處于 I 期試驗中，在包括已發(fā)表 I 期試驗中，研究者首先比較了一次靜脈給藥與逐步提高劑量皮下給藥的區(qū)別，然后檢測了逐漸提高劑量對血脂的影響。未發(fā)現(xiàn)治療組與安慰劑組不良反應的發(fā)生率有明顯差異。Ali

14、rocumab（即 SAR236553/REGN727，賽諾菲及 Regeneron 制藥公司合作）在健康志愿者和家族性或非家族性高膽固醇血癥患者中進行了試驗。在該試驗中，家族性高膽固醇血癥患者分別接受單純他汀治療或單純飲食控制。試驗發(fā)現(xiàn)，皮下逐漸增加劑量給予 alirocumab 可降低他汀治療人群的 LDL-C 水平達 61%（P <0.001）。反應的幅度為劑量依賴關系。家族性高膽固醇血癥患者與非家族性高膽固醇血癥患者 LDL-C 水平的下降幅度相似。單純他汀治療或單純飲食控制患者 LDL-C 的降幅同樣無明顯區(qū)別，兩組患者的 apoB 水平較基線期明顯下降了 48%。他汀治療患者

15、的 HDL-C 升高了 18%，甘油三酯的無意義最大降幅為 16%。脂蛋白 a 水平較基線期降低了 27%，但所有劑量間無明顯差異。Evolocumab（即安進公司的 AMG 145）在 56 名健康志愿者和 57 例接受他汀治療患者進行了試驗。健康志愿者單次給藥后，與安慰劑相比，LDL-C 水平下降了 60%（P <0.0001）。在他汀治療患者中，與安慰劑相比，多種劑量聯(lián)合使 LDL-C 水平下降了 81%（P <0.001），治療結(jié)束后最終下降幅度為 75%（P <0.001）。同樣，與安慰劑相比，Evolocumab 可使健康志愿者和他汀治療患者的的 apoB 分別降

16、低 55%（(P <0.0001）和 59%（(P <0.001）。該試驗還發(fā)現(xiàn)，從基線期到最后一次劑量間隔（6 周），evolocumab 可使脂蛋白 a 明顯降低 27-50%。LDL-C 水平的降低與游離 PCSK9 的下降相關，這種下降在研究隊列中均表現(xiàn)出快速且持久的特點。LDL-C 降低的幅度和持續(xù)時間與接受他汀的劑量無明顯關系。其它 PCSK9 單克隆抗體的 I 期試驗也已經(jīng)完成，如輝瑞公司的 bococizumab（as RN316/PF04950615）和禮來公司的 LY3015014，但試驗的完整報告并未發(fā)表在同行評審雜志上。4.2 II 期試驗PCSK9 單克隆

17、抗體的 II 期試驗藥物也有許多。皮下給藥時間不同的 Alirocumab、bococizumab 和 evolocumab 的降脂效果明顯，并且耐受性良好，安慰劑組與積極治療組不良反應的發(fā)生率無明顯區(qū)別，LY3015014 的 II 期試驗正在進行。Alirocumab 的研究劑量為 50 mg、100 mg 或 150 mg 每兩周給藥；200 mg 或 300mg 每 4 周給藥。此藥的測試為額外加用阿托伐他汀治療（10mg 或 20ng 或 40mg，每日一次）高膽固醇血癥患者或 LDL-C 大于 100mg/dl 的患者。第 12 周，兩周給藥組的 LDL-C 下降幅度為 40-72

18、%，表現(xiàn)出劑量依賴關系；200 mg 或 300mg 每 4 周給藥組 LDL-C 的下降幅度分別為 43% 和 48%。LDL-C 的下降與阿托伐他汀的劑量無明顯關系。Alirocumab 對 HDL-C 和甘油三酯的影響較小且不穩(wěn)定，但優(yōu)于安慰劑。在此項試驗中，89-100% 接受 alirocumab 治療患者的 LDL-C 達到小于 100mg/dl 的目標。該藥耐受性良好，未見明顯增加不良反應的報告。Alirocumab 的另一個研究對象則為高膽固醇血癥患者和正在接受阿托伐他汀 10mg 治療且 LDLC>100 mg/dl 的患者。這些患者隨機分配至以下組中：單純阿托伐他汀

19、80mg；阿托伐他汀 80mg 聯(lián)合 alirocumab 150mg（每 2 周給藥）；阿托伐他汀 10mg 聯(lián)合 alirocumab 150mg（每 2 周給藥）；研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀 80mg 聯(lián)合 alirocumab 150mg（每 2 周給藥）組的 LDL-C 降幅最大，隨后則為阿托伐他汀 10mg 聯(lián)合 alirocumab 150mg（每 2 周給藥）組，單純阿托伐他汀 80mg 組患者的 LDL-C 降幅大于其它組。聯(lián)合用藥組的脂蛋白 a 和 apoB 明顯下降。所有接受 alirocumab 治療的兩組患者均達到 LDL-C<100 mg/dl 的目標值，而接受阿托

20、伐他汀聯(lián)合安慰劑的患者只有 52%。兩組接受 alirocumab 治療患者的降脂作用無明顯區(qū)別。在 alirocumab 的第三項研究中，研究對象為 77 名接受穩(wěn)定降脂治療（他汀 + 依擇麥布或他?。┣?LDL-C 達標的雜合子家族性高膽固醇血癥患者，到第 12 周，給予 alirocumab 使 LDL-C 濃度最小二乘平均下降 29-68%。apoB 的下降與 LDL-C 一致。與安慰劑相比，基線期至第 12 周脂蛋白 a 的平均百分比無明顯變化趨勢。該試驗中，80% 接受 alirocumab 治療的患者達到 LDL-C <70 mg/dl 的目標值。在隨后的 1 年期開放標簽

21、擴展試驗中， 加用 alirocumab 150mg（每兩周給藥）至先前的 57 名家族性高膽固醇血癥患者后，LDL-C 下降了 57-66%。患者的耐受性良好，依從性大于 90%。1 年隨訪顯示，肌酶或肝酶水平未見明顯升高，最常見的不良反應為注射部位的反應。在 LAPLACETIMI 研究中，研究者評估了 evolocumab 的有效性和安全性，劑量分別為 70 mg、105 mg 或 140 mg（每兩周給藥）；或 280 mg、350 mg 或 420 mg（每 4 周給藥），研究對象為 631 名接受穩(wěn)定劑量他?。ɑ虬罁覃湶迹┲委煹幕颊?。第 12 周，與安慰劑相比，每兩周給藥的 e

22、volocumab 產(chǎn)生明顯的劑量依賴效應，LDL-C 降低了 42-66%，每 4 周給藥 evolocumab 組的 LDL-C 則降低了 42-50%。LDL-C 的下降多發(fā)生在給藥間隔期，而不是給藥結(jié)束時，2 周給藥組與 4 周給藥的 LDL-C 在第 1 周就分別降低了 85% 和 70%。apoB 的下降范圍與 LDL-C 相似。Evolocumab 還可明顯降低甘油三酯水平，其不良反應與安慰劑無明顯區(qū)別。在 MENDEL 研究中，研究者比較了 406 名未接受同期降脂治療的高膽固醇血癥患者使用 evolocumab 與依擇麥布或安慰劑的區(qū)別。與安慰劑相比，Evolocumab 的

23、降 LDL-C 效應與 LAPLACETIMI 試驗的幅度相似，最小二乘下降為 37-53%。該試驗顯示，evolocumab 在降低 LDL-C 方面明顯優(yōu)于依擇麥布，兩者相差達 25-37%。同時，與安慰劑相比，evolocumab 可明顯降低脂蛋白 a 水平達 11-29%，但對甘油三酯則無明顯作用。在 RUTHERFORD 研究中，研究者對 167 名接受降脂治療（他汀 + 依擇麥布或他?。┑?LDL-C 未達標的雜合子家族性高膽固醇血癥患者進行了 evolocumab 的效果評估。在第 12 周， 350 mg 或 420 mg 的 evolocumab（每 4 周給藥）分別使 70

24、% 和 89% 患者的 LDL-C<100 mg/dl；44% 和 65% 患者的 LDL-C<70 mg/dl。GAUSS 研究評估了 evolocumab 的有效性和耐受性，研究者對 160 名他汀不耐受患者進行了研究，患者接受的藥物分別為 evolocumab 280 mg、350 mg 或 420 mg（每 4 周給藥）；evolocumab 420 mg 聯(lián)合依擇麥布 10 mg；單獨依擇麥布 10mg?；颊咦畛Ｒ姷牟涣挤磻獮榧⊥矗麄兎謩e是 7 名（7.4%）接受單純 evolocumab、6 名（20%）接受 evolocumab 聯(lián)合依擇麥布與 1 名（3.1%）接

25、受依擇麥布和安慰劑治療的患者。Evolocumab 降 LDL-C 效果與其它 3 項試驗相似，降幅為 41-51%。LDL-C 降幅最大的為接受 evolocumab 420 mg 聯(lián)合依擇麥布 10 mg 治療組。在對 evolocumab 的 4 項研究中，該藥在單獨治療或聯(lián)合治療中可安全有效地降低 LDLC、apoB 和脂蛋白 a。此外，一項小型的 Ib 期研究（n=33）發(fā)現(xiàn)，evolocumab 還可降低小 LDL 粒子數(shù)，增加平均 LDL 的粒子體積。多項 II 期試驗均對 Bococizumab 進行了評估。部分研究已完成，但全部結(jié)果仍未發(fā)表。在其中的一項研究中，135 名已接

26、受大劑量他汀治療但 LDL-C 平均基線水平為 123 mg/dl 的患者隨機分配至 4 種靜脈給藥劑量的 bococizumab 組或安慰劑組。LDL-C 的最大降幅為 3 mg/kg 組和 6 mg/kg 組，分別為 46% 與 56%；在所有接受 3 次給藥的這兩組患者中，患者的基線 LDL-C 均增高，其降幅達 75%。小部分（5%）患者產(chǎn)生了抗藥性抗體，但藥物有效性并未受到明顯影響。其它一些實驗也發(fā)現(xiàn)，bococizumab 在第 12 周可明顯降低 LDL-C 達 53mg/dl。所有的 II 期試驗均發(fā)現(xiàn)，PCSK9 抗體在單一治療或聯(lián)合他汀治療時均可明顯降低 LDL-C。其降

27、LDL-C 的有效性存在劑量依賴反應，并且不受患者服用他汀或其它降脂治療的影響。LDL-C 實現(xiàn)最大降幅在給藥間隔期，4 周給藥的 LDL-C 降幅似乎優(yōu)于 2 周給藥。但這些試驗仍缺乏對心血管結(jié)局影響的數(shù)據(jù)。除大幅降低 LDL-C 的作用外，PCSK9 抑制劑同樣可大幅降低 apoB 水平。大部分試驗發(fā)現(xiàn)相關藥物還可明顯降低脂蛋白 a。盡管試驗設計并未涉及到評估 PCSK9 對脂蛋白 a 的作用，而 PCSK9 抗體降低脂蛋白 a 的確切機制仍然不明確?？紤]到 alirocumab 和 evolcumab 對脂蛋白 a 的相似降幅（18-33%），這或許與 PCSK9 抑制劑的類屬作用有關。

28、脂蛋白 a 的降低能否轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)局的減少，這還需要未來試驗的進一步研究。PCSK9 抑制劑對甘油三酯和 HDL-C 的作用很小且在不同研究中均不同。盡管 PCSK9 抑制劑可使家族性高膽固醇血癥或非家族性非膽固醇血癥患者的 LDL-C 水平達標，但這些藥物對心血管結(jié)局的影響仍需進一步的研究。II 期試驗中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應，在他汀不耐受患者中可良好耐受。4.3 III 期試驗Alirocumab、evolocumab 和 bococizumab 的 III 期試驗正在進行，其中 6 項試驗的結(jié)果已經(jīng)在 2014 年美國心臟病學會年度科學會議上展示。ODYSSEY MONO 試驗顯示，24 周

29、的 alirocumab 治療可使 LDL-C 下降 47%，降幅明顯大于依擇麥布。另 5 項試驗則擬進一步評估不同人群對 evolocumab 的長期耐受性和不良反應。IMENDEL2 試驗顯示，12 周的 evolocumab 治療可使未服用他汀患者的 LDL-C 分別下降 56%（140mg，每 2 周一次）和 57%（420mg，每 4 周一次）。2 周給藥與 4 周給藥的降 LDL-C 效應相同。GAUSS-2 試驗的結(jié)果與之相似，相同劑量的 evolocumab 對他汀不耐受患者可產(chǎn)生同等持續(xù)效果。MENDEL2102 和 GAUSS2103 試驗則發(fā)現(xiàn)，單一 evolocumab

30、 治療優(yōu)于依擇麥布。DESCARTES2 是迄今為止隨訪時間最長（52 周）的一項研究，它納入了 901 名接受最大劑量他汀治療后 LDLC >75 mg/dl 的非冠心病或冠心病患者。參與者隨機接受每 4 周一次的 evolocumab 420 mg 或安慰劑治療，除此之外，參與者同時還分別接受單獨飲食調(diào)整、阿托伐他汀 10mg+ 飲食調(diào)整、阿托伐他汀 80mg 或阿托伐他汀 80mg+ 依擇麥布 10mg 的基礎治療。從基線期到第 52 周，evolocumab 使低心血管風險和冠心病患者的 LDL-C 降低了 57%，超過安慰劑。這與 II 期試驗中在第 12 周所觀察到的降幅相似

31、。LAPLACE-2 試驗則評估了中 - 高強度和高強度他汀治療之外 evolocumab 的有效性和耐受性。120mg 的 evolocumab（2 周給藥）或 420mg 的 Evolocumab（4 周給藥）被證明安全有效的。Evolocumab 同時還可明顯降低脂蛋白 a 和 apoB，升高 HDL-C 的水平。RUTHERFORD2 試驗證實，evolocumab 聯(lián)合治療降低雜合子家族性高膽固醇血癥患者的 LDL-C 安全有效，12 周治療可使這部分患者的 LDL-C 降低 56-63%，所有的患者均服用他汀，60% 的患者服用依擇麥布。他汀類藥物仍是降低 LDL-C 的中流砥柱。

32、但有很大一部分患者不能耐受大劑量的他汀，部分患者甚至不能耐受任何劑量的他汀，部分遺傳性脂質(zhì)異?；蚬谛牟』颊咴诮邮茏畲竽褪軇┝康乃≈委熀?LDLC、apoB 和脂蛋白 a 仍未能達標。PCSK9 抗體的 II 期試驗已經(jīng)在這部分亞組患者中顯示穿前景廣闊的降脂作用和短期耐受性，而這些患者有也可能從 LDL-C 的額外下降中獲益。由于缺乏隨機臨床試驗的證據(jù)，新版 ACC/AHA 治療膽固醇指南未明確規(guī)定 LDL-C 的目標值，且未推薦除他汀藥物之外的降 LDL-C 治療。III 期試驗顯示 evolocumab 或許是這部分患者的有效選擇。PCSK9 的這些試驗與正在進行的 III 期試驗，將明確

33、回答接受他汀治療后，LDL-C 仍然升高的高?；颊呓邮茴~外降 LDL-C 是否有益這一問題。5.PCSK9 抑制劑的副作用5.1 臨床試驗數(shù)據(jù)在 alirocumab 或 evolocumab 的 II 期試驗中，未發(fā)現(xiàn)藥物與安慰劑的不良反應發(fā)生率有明顯區(qū)別。接受藥物治療的患者未發(fā)現(xiàn)與積極治療相關的嚴重或致命不良反應。積極治療組最常見的副作用為注射部位的相關反應，如疼痛或局部皮疹（2-9%）、上呼吸道感染（6-10%）、鼻咽炎（4-15%）及輕度的胃腸道并發(fā)癥如腹瀉（4%）或惡心（4-6%）。所有試驗治療結(jié)束后均未檢測到現(xiàn)抗 evolocumab 的抗體。Alirocumab 出現(xiàn)一例過敏反應

34、，后予抗組胺藥物后緩解，此外，Alirocumab 還出現(xiàn)一例白細胞碎裂性血管炎，evolocumab 則未發(fā)現(xiàn)血管炎。積極治療組患者副作用的發(fā)生率與安慰劑無明顯區(qū)別。但由于 II 期試驗的參與者較少且持續(xù)時間不長，還需大型的 III 期試驗進一步評估 PCSK9 抑制劑和單克隆抗體的安全性，特別是他汀或其它降脂藥中出現(xiàn)的肝臟或肌肉不良反應。關于 alirocumab 和 evolocumab III 期試驗安全性和耐受性的信息已在 ACC2014 科學會議上公布。有關 Alirocumab 的 ODYSSEY MONO 試驗顯示，注射部位反應少見（4%），各組間肌肉相關癥狀的發(fā)生率相似（al

35、irocumab 3.8% VS 3.9% 依擇麥布）。在 DESCARTES2 試驗中，evolocumab 不良反應的發(fā)生率與安慰劑無明顯區(qū)別，最常見的不良反應為鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。Evolocumab 組和安慰劑組肌酸激酶升高（超過正常低限 5 倍）的發(fā)生率分別為 1.2% 和 0.3%，兩組肌痛的發(fā)生率分別為 4.0% 和 3.0%。肌肉相關不良反應的低發(fā)生率使得這類藥物有望替代治療他汀不耐受的患者。GAUSS-2 試驗的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有的患者在納入前均有肌肉相關的疼痛，從而進一步支持上述可能性。在這項試驗中，evolocumab 與依擇麥布出現(xiàn)肌肉相關不良反應分別為 12

36、% 和 23%，但該試驗缺乏盲法他汀的對照，這在將來的研究還需進一步研究。5.2 極低水平 LDL-C 所引起的關注PCSK9 單克隆抗體所達到的降 LDL-C 幅度意味著對極低水平 LDL-C 安全性的關注。II 期試驗的數(shù)據(jù)顯示，PCSK9 抗體可使 LDL-C 的水平降低至 18mg/dl，這一水平遠低于他汀試驗中所觀察到的降幅，如 JUPITER 試驗，接受瑞舒伐他汀患者的平均 LDL-C 水平為 44mg/dl。與極低水平 LDL-C 有關的潛在風險包括出血性卒中、神經(jīng)認知功能受損、溶血性貧血、激素或維生素缺乏。另一項引起人們的關注則與 Friedewald 方程在計算極低水平 LD

37、L-C 的準確性有關。Friedewald 方程通常用于計算 LDL-C 膽固醇的水平，但許多報告顯示，這一方程在 LDL-C 水平較低時通常會造成低估。這一問題不得不仔細考慮，對 LDL-C 水平較低的患者或許需要直接檢測 LDL-C 濃度作為確認測量。他汀藥物試驗的 Meta 分析顯示，他汀治療與顱內(nèi)出血無明顯相關，但某些研究則發(fā)現(xiàn)膽固醇水平與顱內(nèi)出血呈正相關關系，強化他汀治療可增加卒中患者的顱內(nèi)出血。未發(fā)現(xiàn) PCSK9 對腦細胞有直接作用，未觀察到 PCSK9 可直接通過血液屏障。由于體積較大，單克隆抗體不能直接通過血腦屏障。因此 PCSK9 不太可能在大腦達到藥理學或臨床有效濃度。膽固

38、醇是神經(jīng)細胞的重要組成成分，此外，細胞培養(yǎng)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示 PCSK9 參與皮質(zhì)神經(jīng)元再生，因此，由于 PCSK9 和膽固醇的低水平，PCSK9 理論上抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或許會引起神經(jīng)病學上的關注。多項對他汀治療患者的獨立研究報告提出神經(jīng)病學不適，但這并未得到臨床試驗的驗證。除此之外，他汀藥物的 Cochrane 綜述顯示，LDL-C 水平平均下降 22% 與認知功能的改善或惡化無關。長期給予 PCSK9 抑制劑或許會出現(xiàn)與低膽固醇水平相關的另一個潛在并發(fā)癥激素缺乏。研究顯示，腎上腺細胞在極低水平膽固醇下分泌激素減少。在 III-IV 期試驗中，將進一步評估 PCSK9 抑制劑降低膽固醇是否會影響

39、腎上腺功能。5.3 全身作用考慮到 PCSK9 不僅在肝臟表達，同時也在腸、胰腺和神經(jīng)系統(tǒng)表達，與 PCSK9 和 LDL 代謝有關的不良反應正逐漸引起人們的關注。對 Pcsk9-/- 小鼠的研究顯示，PCSK9 或許會增加內(nèi)臟脂肪、降低糖耐量、易感肝病病毒和改變其它基因表達，但這些作用均未在人類中的得到證實。6. 結(jié)語總之，從發(fā)現(xiàn)罕見 PCSK9 基因突變改變 LDL 代謝至今不到 10 年，到正在進行的 III 期試驗，PCSK9 抑制劑已成為一種現(xiàn)有降 LDL-C 藥物之外前景廣闊的治療藥物。PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀治療或單獨使用可使 LDL-C 降低 40-72%。這種強效的降 LD

40、L-C 效果或許可用于他汀不耐受患者或服用最大劑量他汀后 LDL-C 仍處于較高水平的未達標患者。迄今為止，人類中還未發(fā)現(xiàn)主要不良反應，正在進行的 III 期試驗將進一步提供 PCSK9 抑制劑和單克隆抗體減少心血管疾病風險長期安全性和有效性的必要信息。降脂重大里程碑！全球首個PCSK9抑制劑Repatha獲批！2015年7月21日訊 /生物谷BIOON/ -生物技術巨頭安進（Amgen）近日在監(jiān)管方面收獲重大里程碑，該公司研發(fā)的PCSK9抑制劑Repatha（evolocumab）喜獲歐盟批準，標志著全球首個新一代PCSK9抑制劑類降脂藥成功誕生！不過，賽諾菲的PCSK9抑制劑Praluent極有可能在本周五獲得FDA批準，成為美國市場中首個新一代PCSK9抑制劑類降脂藥。PCSK9抑制劑是一類單抗藥物，靶標是一種名為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白，該蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認為心血管疾?。–VD）的主要風險因子。PCSK9抑制劑提供了一種全新