利尿藥與降血糖藥

1、利尿藥與降血糖藥物利尿藥與降血糖藥物Diuretics & Synthetic Hypoglycemic DrugsNHNHH2NClOSOOSO 從磺酰胺類(lèi)的化合物發(fā)展而來(lái)從磺酰胺類(lèi)的化合物發(fā)展而來(lái) - -磺胺類(lèi)利尿藥磺胺類(lèi)利尿藥 - -磺胺類(lèi)降血糖藥物磺胺類(lèi)降血糖藥物氫氯噻嗪氫氯噻嗪 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲NHNHOSOO1. 口服降血糖藥口服降血糖藥 Oral Hypoglycemic Drugs 糖尿?。ㄌ悄虿。―iabetes MellitusDiabetes Mellitus）：胰島素分泌不足或作用降低：胰島素分泌不足或作用降低導(dǎo)致的碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以導(dǎo)致的碳水化合

2、物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高慢性高血糖為主要表現(xiàn)血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合征。嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中的一組綜合征。嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中毒并發(fā)急性感染、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟和視網(wǎng)毒并發(fā)急性感染、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟和視網(wǎng)膜等微血管病變及神經(jīng)病變膜等微血管病變及神經(jīng)病變. . “三多一少三多一少”: :多尿、多飲、多食，消瘦多尿、多飲、多食，消瘦糖尿病分類(lèi) 19801980年年WHOWHO將糖尿病分為：將糖尿病分為： I I型糖尿病（原發(fā)性糖尿?。┬吞悄虿。ㄔl(fā)性糖尿?。?胰島素依賴(lài)型糖尿病胰島素依賴(lài)型糖尿病（Insulin dependent diabetes mellitusIn

3、sulin dependent diabetes mellitus） II II型糖尿?。ㄐ吞悄虿。?0%)90%) 非胰島素依賴(lài)型糖尿病非胰島素依賴(lài)型糖尿病NIDDM NIDDM 約約90%90%以上的糖尿病人屬以上的糖尿病人屬NIDDMNIDDM 主要治療手段：口服降糖藥主要治療手段：口服降糖藥胰島素分泌不足胰島素分泌不足糖利用障礙糖利用障礙組織蛋白分解組織蛋白分解脂肪動(dòng)員脂肪動(dòng)員糖氧化分解糖氧化分解血糖血糖能量不足能量不足糖尿糖尿饑餓感饑餓感高滲性利尿高滲性利尿多尿多尿多食多食體重減輕體重減輕脫水脫水多飲多飲脂肪分解脂肪分解酮體生成酮體生成酮血癥酮血癥酮尿酮尿昏迷昏迷酸中毒酸中毒口渴口渴

4、口服降糖藥的作用機(jī)制改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收增加胰島素分泌量和速度增加胰島素分泌量和速度抑制肝糖產(chǎn)生抑制肝糖產(chǎn)生增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝口服降血糖藥 磺酰脲類(lèi)（磺酰脲類(lèi)（SulfonylureasSulfonylureas）：）： 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲、格列本脲、格列本脲 雙胍類(lèi)（雙胍類(lèi)（BiguanidesBiguanides）：）： 二甲雙胍二甲雙胍、苯乙雙胍、苯乙雙胍 - -葡萄糖苷酶抑制劑：葡萄糖苷酶抑制劑： 阿卡波糖阿卡波糖NHNHOSOOH2NNHNNHNHNHNHOSOOH2NNHNNHNH1.酰

5、脲類(lèi) 發(fā)發(fā) 現(xiàn)現(xiàn) 19421942年，年，JanbonJanbon等用磺胺異丙基噻二唑等用磺胺異丙基噻二唑治療傷寒?。ㄖ委焸。↖PTDIPTD），），病人出現(xiàn)低血病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)糖反應(yīng) 19551955年氨磺丁脲（年氨磺丁脲（CarbutamideCarbutamide）首先作）首先作為降糖藥使用為降糖藥使用 因骨髓抑制及肝毒性而停用因骨髓抑制及肝毒性而停用H2NNHOSOSNNH2NNHNHOSOO同類(lèi)藥物 第一代第一代 P P349349ClNHNHOSOO氯磺丙脲氯磺丙脲 醋磺己脲醋磺己脲 妥拉磺脲妥拉磺脲NHNHOSOOONHNHOSOON特點(diǎn)：特點(diǎn)： 具具苯磺酰脲苯磺酰脲的基本

6、結(jié)構(gòu)的基本結(jié)構(gòu) 苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基 導(dǎo)致藥物的作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間存在差別導(dǎo)致藥物的作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間存在差別 代謝方式是代謝方式是苯環(huán)上磺酰基對(duì)位的氧化苯環(huán)上磺?；鶎?duì)位的氧化 氯磺丙脲氯磺丙脲的對(duì)位的對(duì)位Cl Cl 不易代謝失活，不易代謝失活，t t1/21/2較長(zhǎng)較長(zhǎng)ClNHNHOSOONHNHOSOOONHNHOSOON* AcetohexamideAcetohexamide對(duì)位羰基在肝臟被還原成仲醇對(duì)位羰基在肝臟被還原成仲醇 使降糖作用增強(qiáng)使降糖作用增強(qiáng)2.52.5倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)* TolazamideTolazamide二步氧化成

7、羧酸失活二步氧化成羧酸失活 代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用時(shí)間較長(zhǎng)降血糖活性，作用時(shí)間較長(zhǎng) 第二代：第二代： 70s 70s 降糖作用更好、副作用更少，因而用量較小降糖作用更好、副作用更少，因而用量較小 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：* 苯環(huán)上磺酰基的對(duì)位引入較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈苯環(huán)上磺?；膶?duì)位引入較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈* 脲基末端都帶有脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)脂環(huán)或含氮脂環(huán) 代謝：代謝：脂環(huán)氧化羥基化失活脂環(huán)氧化羥基化失活NHNHNOSOO格列齊特格列齊特 格列波脲格列波脲 格列本脲格列本脲NHNHOSOOHONHNHOSOONHClOO格列本脲（Gl

8、ibenclamide）代謝特點(diǎn)P351 代謝產(chǎn)物（環(huán)己環(huán)）代謝產(chǎn)物（環(huán)己環(huán)） 反式反式-4-4-羥基格列本脲和順式羥基格列本脲和順式-3-3-羥基格列本脲羥基格列本脲 代謝產(chǎn)物仍有生物活性代謝產(chǎn)物仍有生物活性 腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用其老年患者要慎用NHNHOSOONHClOO新一代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥 第三代：第三代：格列美脲格列美脲GlimepirideGlimepiride 特別適用于對(duì)其它磺酰脲類(lèi)失效的糖尿病人特別適用于對(duì)其它磺酰脲類(lèi)失效的糖尿病人 降糖效果與格列本脲相似，用量較小，降糖效果與格列本脲相似，用量較小

9、，更安全更安全NHNHOSOONHONO甲苯磺丁脲 Tolbutamide P347 化學(xué)名：化學(xué)名：4- 4-甲基甲基-N-(-N-(丁氨基丁氨基) )羰基羰基 苯磺酰胺苯磺酰胺 ，又稱(chēng)甲磺丁脲，又稱(chēng)甲磺丁脲 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：酸性（磺酰脲結(jié)構(gòu)），可溶于酸性（磺酰脲結(jié)構(gòu)），可溶于NaOHNaOH溶液溶液 鑒定：鑒定：P P328328 脲在酸性液中受熱易水解脲在酸性液中受熱易水解對(duì)甲苯磺酰胺對(duì)甲苯磺酰胺 用用NaOHNaOH溶液加溶液加熱：熱： 產(chǎn)生正丁胺（臭味）產(chǎn)生正丁胺（臭味）NHNHOSOONa 作用機(jī)制：作用機(jī)制：刺激胰島素分泌，減少肝臟對(duì)胰島素的清除刺激胰島素分泌，減少肝臟對(duì)胰島

10、素的清除 特異性地抑制胰島特異性地抑制胰島 細(xì)胞上的細(xì)胞上的K K -ATP-ATP通道，使其關(guān)通道，使其關(guān)閉，閉， 細(xì)胞去極化，鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞去極化，鉀通道關(guān)閉，K K停止內(nèi)流，鈣停止內(nèi)流，鈣通道打開(kāi)，通道打開(kāi)，CaCa2+2+內(nèi)流，從而促進(jìn)胰島素分泌內(nèi)流，從而促進(jìn)胰島素分泌 . .長(zhǎng)期使用能改善外周組織胰島素敏感性長(zhǎng)期使用能改善外周組織胰島素敏感性 增加胰島素受體數(shù)量；增加胰島素受體數(shù)量； 增加胰島素與其受體的結(jié)合增加胰島素與其受體的結(jié)合. .減少肝糖產(chǎn)生減少肝糖產(chǎn)生 增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)；增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)； 增加糖原合成酶的活性增加糖原合成酶的活性. . 代謝：代謝：與

11、血漿蛋白結(jié)合，在肝臟氧化而失活；主要與血漿蛋白結(jié)合，在肝臟氧化而失活；主要由腎臟排出由腎臟排出. . 肝、腎功能不良者忌用肝、腎功能不良者忌用 作用：作用：用于治療輕中度用于治療輕中度II II型糖尿病型糖尿病 尤其是老年糖尿尤其是老年糖尿病人病人* 降糖作用較弱，但安全有效降糖作用較弱，但安全有效 罕有急性毒性作用罕有急性毒性作用. . 符合格列本脲的描述是（符合格列本脲的描述是（ ）A. A. 含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液B. B. 結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解C. C. 屬第二

12、代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥屬第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥D. D. 為長(zhǎng)效磺酰脲類(lèi)口服降糖藥為長(zhǎng)效磺酰脲類(lèi)口服降糖藥E. E. 在體內(nèi)不經(jīng)代謝，以原形排泄在體內(nèi)不經(jīng)代謝，以原形排泄ABCD下列有關(guān)甲苯磺丁脲的敘述不正確的是下列有關(guān)甲苯磺丁脲的敘述不正確的是A. A. 結(jié)構(gòu)中含磺酰脲，具酸性，可溶于氫氧化鈉溶液，因此可采用結(jié)構(gòu)中含磺酰脲，具酸性，可溶于氫氧化鈉溶液，因此可采用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定B. B. 結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解C. C. 可抑制可抑制 - -葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶D. D. 可刺激胰島素分泌可刺激胰島素分

13、泌E. E. 可減少肝臟對(duì)胰島素的清除可減少肝臟對(duì)胰島素的清除下列有關(guān)磺酰脲類(lèi)口服降糖藥的敘述，不正確的是下列有關(guān)磺酰脲類(lèi)口服降糖藥的敘述，不正確的是 A. A. 可水解生成磺酰胺類(lèi)可水解生成磺酰胺類(lèi) B. B. 結(jié)構(gòu)中的磺酰脲具有酸性結(jié)構(gòu)中的磺酰脲具有酸性 C. C. 第二代較第一代降糖作用更好、副作用更少，因而用量較少第二代較第一代降糖作用更好、副作用更少，因而用量較少 D. D. 第一代與第二代的體內(nèi)代謝方式相同第一代與第二代的體內(nèi)代謝方式相同 E. E. 第二代苯環(huán)上磺酰基對(duì)位引入了較大結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈第二代苯環(huán)上磺?；鶎?duì)位引入了較大結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈C CD D鹽酸二甲雙胍 P352Metform

14、in Hydrochloride 化學(xué)名：化學(xué)名： 1 1，1- 1-二甲基雙胍鹽酸鹽二甲基雙胍鹽酸鹽（N,N-N,N-DimethylimidodicarbonimidicDimethylimidodicarbonimidic diamidehydrochloridediamidehydrochloride） 又名甲福明又名甲福明 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雙胍母核；連接不同側(cè)鏈雙胍母核；連接不同側(cè)鏈 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 1. 1. 酸堿性酸堿性: :強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性（pKa12.4pKa12.4） ，高于一般脂肪胺；鹽酸鹽高于一般脂肪胺；鹽酸鹽1%1%水溶液的水溶液的pHpH為為6.68 6.68

15、 ，呈近中性，呈近中性 2. 2. 鑒別：鑒別：顯顯氯化物氯化物的鑒別反應(yīng)加的鑒別反應(yīng)加10%Na10%Na3 3 (NO)Fe(CN) (NO)Fe(CN)6 6- -K K3 3Fe(CN)Fe(CN)6 6-10%NaOH-10%NaOH溶液，呈溶液，呈紅色紅色 檢查：檢查：雙氰胺雙氰胺（原料）檢查（原料）檢查 H2NNHNNHN H 降糖機(jī)制：降糖機(jī)制：*非非促進(jìn)胰島素的分泌促進(jìn)胰島素的分泌，不同于與磺酰脲類(lèi)，不同于與磺酰脲類(lèi)*增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用 代代 謝：謝：吸收快，吸收快，t t1/21/2短（短（1.52.8h1.52.8h），），幾乎全部以原形

16、由幾乎全部以原形由尿排出尿排出；很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合腎功能損害者禁用；老年人慎用腎功能損害者禁用；老年人慎用 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：MetforminMetformin的降糖作用弱于的降糖作用弱于PhenforminPhenformin 副作用小，使用安全，副作用小，使用安全，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖；部分人有輕度胃腸反應(yīng)糖；部分人有輕度胃腸反應(yīng)應(yīng)用：應(yīng)用：肥胖伴胰島素抵抗的肥胖伴胰島素抵抗的II II型糖尿病首選型糖尿病首選 下列與下列與MetforminMetformin Hydrochloride Hydro

17、chloride不符的敘述是不符的敘述是A.A. 具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性B.B. 水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)C. C. 可促進(jìn)胰島素分泌可促進(jìn)胰島素分泌D.D. 增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用E.E. 肝臟代謝少，主要以原形由尿排出肝臟代謝少，主要以原形由尿排出C C2.利尿藥Diuretics 利尿藥常作為抗高血壓用藥利尿藥常作為抗高血壓用藥 降低血容量降低血容量 排鈉利水排鈉利水 長(zhǎng)期服用利尿藥后，使長(zhǎng)期服用利尿藥后，使 2 2受體密度下降受體密度下降4040， 使交感神經(jīng)所產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低使交感神經(jīng)所

18、產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低 原發(fā)性高血壓患者的腎上腺原發(fā)性高血壓患者的腎上腺 2 2受體可達(dá)正常人的受體可達(dá)正常人的2 2倍倍 間接使細(xì)胞內(nèi)間接使細(xì)胞內(nèi)NaNa+ +降低降低 阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流調(diào)節(jié)血壓調(diào)節(jié)血壓 原尿生成示意圖原尿生成示意圖原尿原尿180L180L，NaNa+ +600g600g終尿終尿1-2L1-2L，NaNa+ +35g35g 作用機(jī)理：作用機(jī)理： 直接影響直接影響 影響影響K K+ +、NaNa+ +、Cl Cl - -等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例 間接影響間接影響 作用于某些酶和受體作用于某些酶和

19、受體 導(dǎo)致尿量增加導(dǎo)致尿量增加 腎臟加快對(duì)尿的排泄腎臟加快對(duì)尿的排泄利尿藥分類(lèi)根據(jù)作用機(jī)制分：根據(jù)作用機(jī)制分：（1 1）滲透性利尿藥：甘露醇、葡萄糖、蔗糖滲透性利尿藥：甘露醇、葡萄糖、蔗糖（2 2）碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺，碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺，氫氯噻嗪氫氯噻嗪（3 3）髓袢升支利尿藥：髓袢升支利尿藥：呋噻米呋噻米，依他尼酸，依他尼酸（4 4）保鉀利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯喋啶保鉀利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯喋啶根據(jù)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：根據(jù)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：（1) 1) 多羥基化合物：甘露醇、山梨醇多羥基化合物：甘露醇、山梨醇（2) 2) 有機(jī)汞類(lèi)化合物：汞撒利有機(jī)汞類(lèi)化合物：汞撒利（3) 3) 磺酰胺類(lèi)：磺酰胺類(lèi)：氫氯

20、噻嗪氫氯噻嗪、呋噻米、乙酰唑胺、呋噻米、乙酰唑胺（4) 4) 含氮環(huán)化合物：氨苯蝶啶含氮環(huán)化合物：氨苯蝶啶（5) 5) 苯氧乙酸類(lèi)化合物：依他尼酸苯氧乙酸類(lèi)化合物：依他尼酸（6) 6) 甾環(huán)類(lèi)化合物：螺內(nèi)酯甾環(huán)類(lèi)化合物：螺內(nèi)酯NNSNH2HNOOSONHNHH2NClOSOOSO12467NNNNH2NNH2NH2呋噻米Furosemide P358 化學(xué)名：化學(xué)名：2-(2-2-(2-呋喃甲基呋喃甲基) )氨基氨基-5-(-5-(氨磺酰胺氨磺酰胺)-4-)-4-氯苯甲酸氯苯甲酸 5- 5-(Aminosulfonyl(Aminosulfonyl）-4-chloro-2-4-chloro-2-

21、（2-furanylmethyl2-furanylmethyl）amino benzoic amino benzoic acid acid 又名：速尿，利尿磺胺又名：速尿，利尿磺胺 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Cl Cl 和和SOSO2 2NHNH 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：具有具有酸性酸性，p pK Ka a 3.9 3.9，酸性比噻嗪類(lèi)強(qiáng)（，酸性比噻嗪類(lèi)強(qiáng)（COOHCOOH和磺酰氨基）和磺酰氨基） 鑒別反應(yīng)：鑒別反應(yīng)：b鈉鹽水溶液，加鈉鹽水溶液，加CuSOCuSO4 4試液生成試液生成綠色綠色銅鹽沉淀銅鹽沉淀b 可水解后，重氮化偶合可水解后，重氮化偶合5 作用機(jī)理：作用機(jī)理：* 完全無(wú)碳酸酐酶的抑制作用

22、完全無(wú)碳酸酐酶的抑制作用，為，為5- 5-磺酰胺取代磺酰胺取代鄰氨基苯甲酸的衍生物鄰氨基苯甲酸的衍生物* 作用腎臟髓質(zhì)升支部位，強(qiáng)抑制重吸收作用腎臟髓質(zhì)升支部位，強(qiáng)抑制重吸收* 也影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管也影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管 代謝：代謝：大多以原形排泄，僅有少量的代謝物大多以原形排泄，僅有少量的代謝物 多發(fā)生在呋喃環(huán)上多發(fā)生在呋喃環(huán)上 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 促促NaClNaCl排泄作用為噻嗪類(lèi)利尿藥的排泄作用為噻嗪類(lèi)利尿藥的8 8到到1010倍。倍。作用時(shí)間較短（作用時(shí)間較短（68h68h） 不但有排不但有排NaNa+ +和和Cl Cl- -的作用而且還有排的作用而且還有排K K+ +、Ca

23、Ca2+2+、MgMg2+2+和和COCO3 32- 2-的作用的作用. . 應(yīng)用：應(yīng)用：能有效治療心因性水腫、肝硬化引起的腹能有效治療心因性水腫、肝硬化引起的腹水、腎性浮腫。有溫和的降低血壓的作用。水、腎性浮腫。有溫和的降低血壓的作用。 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：體液和電解質(zhì)的失衡；高尿酸癥；胃體液和電解質(zhì)的失衡；高尿酸癥；胃腸道反應(yīng)腸道反應(yīng)NH2OSOH2NOSONH2發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)：磺胺化合物有利尿作用磺胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團(tuán)后間位再引入磺酰胺基團(tuán)后 排排NaNa+ + 和和Cl Cl- -的作用顯著的作用顯著 在苯核上引入在苯核上引入Cl Cl 和和NHNH2 2后，可進(jìn)一步增加活

24、性后，可進(jìn)一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制劑弱的碳酸酐酶抑制劑當(dāng)當(dāng)NHNH2 2被酰化后，利尿作用增強(qiáng)，當(dāng)以甲酸酰被?；螅蜃饔迷鰪?qiáng)，當(dāng)以甲酸?；笠馔獾丨h(huán)合成苯并噻二嗪類(lèi)化后意外地環(huán)合成苯并噻二嗪類(lèi)NHOSOH2NOSONClNH2OSOH2NOSONH2ClNHOSOH2NOSONHCl氫氯噻嗪氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide P360 化學(xué)名：化學(xué)名：6- 6-氯氯-3,4-3,4-二氫二氫-2 -2H H-1,2,4-1,2,4-苯并噻二苯并噻二嗪嗪-7-7-磺酰胺磺酰胺-1,1-1,1-二氧化物，二氧化物，雙氫克尿塞雙氫克尿塞 6-Chloro-36-Chloro-

25、3,4-dihydro-24-dihydro-2H H-1 -1,2 2,4-benzothiadiazine-4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-17-sulfonamide-1,1-dioxide1-dioxide噻嗪類(lèi)利尿藥噻嗪類(lèi)利尿藥SAR P361 噻嗪類(lèi)利尿藥由噻嗪類(lèi)利尿藥由雜環(huán)苯并噻二嗪雜環(huán)苯并噻二嗪與一個(gè)與一個(gè)磺酰胺基磺酰胺基組成，組成，一系列的在一系列的在2, 3, 6 2, 3, 6 位引入不同基團(tuán)而得。位引入不同基團(tuán)而得。 噻嗪類(lèi)也可以看成磺酰胺類(lèi)利尿藥，該類(lèi)藥物是在對(duì)噻嗪類(lèi)也可以看成磺酰胺類(lèi)利尿藥，該類(lèi)藥物是在對(duì)有利尿作用的有利尿作用的4-

26、 4-氨基氨基-6-6-氯氯-1,3-1,3-苯二磺酰胺的構(gòu)效關(guān)系研苯二磺酰胺的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的。究中發(fā)現(xiàn)的。NH2OSOH2NOSONH2Cl利尿活性強(qiáng)度與藥物的脂溶性有關(guān)，脂溶性越大則活利尿活性強(qiáng)度與藥物的脂溶性有關(guān)，脂溶性越大則活性越大。性越大。 1) 1) 苯并噻嗪環(huán)上的取代基對(duì)利尿作用影響很大。苯并噻嗪環(huán)上的取代基對(duì)利尿作用影響很大。磺?；酋０坊鶠槔蜃饔帽匾鶊F(tuán)胺基為利尿作用必要基團(tuán)，且位于，且位于7 7療效最好，磺療效最好，磺酰胺上酰胺上H H被被R R取代活性降低。取代活性降低。磺?；梢员煌妗；酋；梢员煌?。2) 2) 6-H6-H被吸電子基團(tuán)被吸電子基團(tuán)CF

27、CF3 3 或或X X 取代，脂溶性取代，脂溶性 ，利尿作用，利尿作用 。6-H6-H不被取代或被不被取代或被NHNH2 2 取代，活性喪失或弱。取代，活性喪失或弱。3) 3) 6-Cl 6-Cl 須與須與7-SO7-SO2 2NHNH2 2處于鄰位，若變化作用消失處于鄰位，若變化作用消失4) 4) 3, 4 3, 4位雙鍵飽和，作用位雙鍵飽和，作用 ，3- 3-親脂性取代基（如親脂性取代基（如R R、環(huán)、環(huán)烷基、氯代烷基、芳烷基、烷基、氯代烷基、芳烷基、SHSH等）等）, ,活性活性 。5) 5) 2, 3 2, 3為分別用為分別用CHCH3 3和和XRXR雙取代時(shí)，活性更大雙取代時(shí)，活性更

28、大NHNHH2NClOSOOSO12467類(lèi)似藥物 P364 喹唑啉酮喹唑啉酮衍生物衍生物 有利尿作用，副作用也相同有利尿作用，副作用也相同美托拉宗美托拉宗喹乙宗喹乙宗3434 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：1 1，酸性，酸性：pKapKa (HA)= 7.0 (HA)= 7.0， 9.29.2，易溶于堿水溶液，易溶于堿水溶液( (NaOHNaOH和氨水、有機(jī)堿和正丁胺）和氨水、有機(jī)堿和正丁胺）* * 磺?；奈娮有?yīng)磺酰基的吸電子效應(yīng)? ? 思考：思考：pKapKa (HA)= 7.0 (HA)= 7.0， 9.29.2分別屬于哪一個(gè)結(jié)構(gòu)？分別屬于哪一個(gè)結(jié)構(gòu)？NHNHH2NClOSOOSO12467

29、2 2，固體穩(wěn)定：，固體穩(wěn)定： r.tr.t. .貯存貯存5 5年，未見(jiàn)顯著降解年，未見(jiàn)顯著降解; ; 至至2302302hr2hr，僅見(jiàn)顏色略變黃色，僅見(jiàn)顏色略變黃色, ,其它物理性質(zhì)未有顯著變化其它物理性質(zhì)未有顯著變化 對(duì)日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下曝曬對(duì)日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下曝曬3 3，水解性：，水解性：t t、pHpH4 4，鑒別反應(yīng)：，鑒別反應(yīng)：( (間接鑒定芳伯氨基間接鑒定芳伯氨基) )水解為芳香胺化合物水解為芳香胺化合物重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合 作用：作用：* 抑制抑制NaNa+ +和和Cl Cl - -的重吸收的重吸收 有輕微的抑制有輕微的

30、抑制K K+ +和和HCOHCO3 3- -的重吸收作用的重吸收作用 治療：治療：各種水腫及高血壓。各種水腫及高血壓。 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：* 長(zhǎng)期使用可發(fā)生長(zhǎng)期使用可發(fā)生缺鉀缺鉀（與（與KClKCl合用）合用）* 過(guò)敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡過(guò)敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡（如低血鉀、低氯堿中毒）（如低血鉀、低氯堿中毒）* 與噻二唑類(lèi)藥物具有交叉過(guò)敏反應(yīng)與噻二唑類(lèi)藥物具有交叉過(guò)敏反應(yīng)NHNHH2NClOSOOSO12467乙酰唑胺 Acetazolamide P362 發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：磺胺的副作用磺胺的副作用 現(xiàn)象：現(xiàn)象： 凡服用磺胺的動(dòng)物或人的尿中凡服用磺胺的動(dòng)物或人的尿中NaNa+

31、+、K K+ +及及pHpH值都比正常高值都比正常高 食用過(guò)磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋（母雞無(wú)足食用過(guò)磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋（母雞無(wú)足夠的夠的CaCaCOCO3 3） 解釋?zhuān)航忉專(zhuān)夯前坊鶊F(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，可磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶碳酸酐酶NNSNH2HNOOSO AcetazolamideAcetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的10001000倍倍1953 1953 始用于臨床為第一個(gè)非汞利尿劑始用于臨床為第一個(gè)非汞利尿劑可口服，使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)可口服，使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)812hr812hr，利尿作用有限利尿作用有限不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生代謝性酸中毒發(fā)生代謝性酸中毒 長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑，使尿液更堿化長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑，使尿液更堿化 體液酸性上升體液酸性上升作用：作用：目前主要治療青光眼。目前主要治療青光眼。NNSNHHNOOSO保鉀利尿藥 鹽皮質(zhì)激素的完全拮抗劑鹽皮質(zhì)激素的完全拮抗劑- -螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯 P P364364SpironolatoneSpironolatone （如醛固酮）（如醛固酮） 有