出血性與血栓性疾病診斷和治療

1、1會(huì)計(jì)學(xué)出血性與血栓性疾病診斷和治療出血性與血栓性疾病診斷和治療初期止血機(jī)制初期止血機(jī)制 TXA2 ADP纖維蛋白原纖維蛋白原凝血酶凝血酶 PF4 -TGPDGF纖維蛋白纖維蛋白PGI2聚集聚集白色血栓白色血栓釋放釋放粘附粘附 v WFECSEBoneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.XaIIVIIa組織因子組織因子Ca2+XIa內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑外源性途徑外源性途徑XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性可溶性纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白凝塊纖維蛋白凝塊XaVaPLCa2+VII凝血酶凝血酶IIaIXaVI

2、IIaCa2+PL活化活化 聚集聚集粘附粘附（FnFn：纖維結(jié)合蛋白，纖維結(jié)合蛋白，CollColl：膠原，膠原，EcEc：內(nèi)皮細(xì)胞）內(nèi)皮細(xì)胞）粘附粘附 SZ 1 GPIX 中國科學(xué)中國科學(xué)1986, Blood 1987 SZ 2 GPIb 中國科學(xué)中國科學(xué)1986, Blood 1987聚集聚集 SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 1987 SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中華血液雜志中華血液雜志 1987 活化活化 SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev

3、. Fr. Hematol.1990 （一）遺傳性血管壁功能異常：（一）遺傳性血管壁功能異常： 遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、艾遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、艾- -唐氏綜合癥（唐氏綜合癥（Ehlers-DanlosEhlers-Danlos綜合癥）綜合癥） ( (二）二） 血小板異常：血小板異常： 血小板減少血小板減少: : 先天性純巨核細(xì)胞生成障礙先天性純巨核細(xì)胞生成障礙 血小板功能異常血小板功能異常: : 巨大血小板綜合征巨大血小板綜合征( (BSSBSS, , GPIb-IX-VGPIb-IX-V缺乏缺乏) ) 血小板無力癥（血小板無力癥（GT, GT, GPIIb-IIIaGPIIb-IIIa缺乏缺

4、乏） 血管性血友?。ㄑ苄匝巡。╒WD, VWD, VWFVWF異常異常） ( (三三) ) 遺傳性凝血功能異常：遺傳性凝血功能異常： 血友病血友病A A、血友病、血友病B B、( (血管性血友病血管性血友病) ) 因子因子V V缺乏癥、因子缺乏癥、因子X X缺乏癥、因子缺乏癥、因子VIIVII缺乏癥、缺乏癥、 先天性低（無）纖維蛋白原血癥、因子先天性低（無）纖維蛋白原血癥、因子XIIIXIII缺缺乏癥等乏癥等 ( (四四) ) 遺傳性纖維蛋白溶解亢進(jìn)：遺傳性纖維蛋白溶解亢進(jìn)： 遺傳性遺傳性2-PI2-PI缺乏癥、先天性纖溶酶原活化抑缺乏癥、先天性纖溶酶原活化抑制物缺乏癥制物缺乏癥遺傳性出血

5、性疾遺傳性出血性疾病病 GPIIb-IIIa content（SZ-21） DFFND: daughterF: fatherN: normalNormal alleleMet Ala Phe Leu ArgATG GCC TTC CTT CGA Mutant alleleMet Ala Phe Leu StopATG GCC TTC CTT TGARuan C, et al: 25th Congress of ISH, La Rev. Invest. Clinica 1994, Suppl: 153-162血小血小 板板GPIIbGPIIIa29 種種 GPIIb 基因缺陷基因缺陷21 種種

6、GPIIIa 基因缺陷基因缺陷R584XHot spot國際血栓與止血大會(huì)資料國際血栓與止血大會(huì)資料國內(nèi)湖南、法國、日本、印度等隨后證實(shí)該突變國內(nèi)湖南、法國、日本、印度等隨后證實(shí)該突變v 血管性血友病是由于血管性血友病是由于VWFVWF質(zhì)或量異常導(dǎo)致的一類質(zhì)或量異常導(dǎo)致的一類 遺傳性出血性疾病遺傳性出血性疾病v 發(fā)病率：發(fā)病率： 23 23110/110/百萬人口百萬人口v 出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子 VIIIVIII濃度降低濃度降低v 出血癥狀具有異質(zhì)性出血癥狀具有異質(zhì)性v VWFVWF是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成，是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨

7、核細(xì)胞合成， VWFVWF 多多聚體分子量大小聚體分子量大小500 kDa500 kDa到到20,000 20,000 kDakDa，血漿濃血漿濃度為度為 7-10 7-10 g/mlg/mlv VWF VWF 介導(dǎo)血小板黏附于損傷的血管壁介導(dǎo)血小板黏附于損傷的血管壁. .v VWF VWF 是凝血因子是凝血因子VIIIVIII載體，穩(wěn)定和保護(hù)因子載體，穩(wěn)定和保護(hù)因子VIIIVIII. .病例病例2 2, , 病例病例1 1 VWFVWF多聚物，血小板黏附多聚物，血小板黏附 能力能力下降下降VWFVWF多聚物，與血小板多聚物，與血小板VWFVWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降多聚物分布正常

8、，血小板黏附能力下降VWFVWF多聚物分布正常，多聚物分布正常，(1992-1995) (1995-1999) 1型 75% 41.2% 61.5 % 2型 20-25% 38.8% 28.6% 3型 20分鐘分鐘 ，APTT 44.7， PT 11.7，TT15.2ADP（2um) 53.4, 53.2, 59.8Risto(1,25) 12.7, 10.1, 15.3 (2.5) 48.3 51.6 53.9vWF:Ag 21.7% ,血漿中存在各種分子量的多聚物。血漿中存在各種分子量的多聚物。女性月經(jīng)增多從月經(jīng)初潮時(shí)即有此現(xiàn)象并可導(dǎo)致缺鐵性貧血。有報(bào)道，女性月經(jīng)增多從月經(jīng)初潮時(shí)即有此現(xiàn)象

9、并可導(dǎo)致缺鐵性貧血。有報(bào)道，13%13%月經(jīng)過多婦女的病因?yàn)樵陆?jīng)過多婦女的病因?yàn)閂WDVWD。部分女性部分女性VWDVWD患者發(fā)生出血性卵巢囊腫或黃體破裂出血，引起急腹癥患者發(fā)生出血性卵巢囊腫或黃體破裂出血，引起急腹癥 。 VWDVWD婦女出血、流產(chǎn)的發(fā)生率增高，尤其是妊娠頭三個(gè)月。婦女出血、流產(chǎn)的發(fā)生率增高，尤其是妊娠頭三個(gè)月。 20%-25%20%-25%的的VWDVWD產(chǎn)婦可發(fā)生延遲性產(chǎn)后出血過多。產(chǎn)婦可發(fā)生延遲性產(chǎn)后出血過多。vWFvWF定量測定定量測定(SZ-29,-34)(SZ-29,-34)vWFvWF多聚體凝膠電泳多聚體凝膠電泳(SZ-29)(SZ-29)vWFvWF與因子與因

10、子的結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)合試驗(yàn)vWFvWF與膠原的結(jié)合試驗(yàn)與膠原的結(jié)合試驗(yàn)血漿血漿VWFVWF多聚物凝膠電泳圖多聚物凝膠電泳圖VWF多聚物 N 2B 2A1 1， 1-1-去氨基去氨基-8-8-右旋右旋- -精氨酸血管加壓素（精氨酸血管加壓素（DDAVPDDAVP）2 2， 選用血源性含選用血源性含VWFVWF制劑或重組制劑或重組VWFVWF制劑，制劑， 如條件限制可使用冷沉淀物或新鮮血漿如條件限制可使用冷沉淀物或新鮮血漿 。3 3， 抗纖溶藥物抗纖溶藥物 6-6-氨基己酸和氨甲環(huán)酸（氨基己酸和氨甲環(huán)酸（tranexamic acidtranexamic acid） ， 局部使用凝血酶或纖維蛋白凝膠局

11、部使用凝血酶或纖維蛋白凝膠 l經(jīng)典五聯(lián)癥經(jīng)典五聯(lián)癥: :微血管性溶血性貧血血小板減少性紫癜l(fā)如未及時(shí)搶救如未及時(shí)搶救, ,病死率病死率90%90%l血漿置換治療血漿置換治療, ,病死率可病死率可20%20%l妊娠可誘發(fā)本病妊娠可誘發(fā)本病。 近年來發(fā)現(xiàn)，近年來發(fā)現(xiàn)，TTP的發(fā)病與的發(fā)病與vWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性嚴(yán)重降低有關(guān)。）活性嚴(yán)重降低有關(guān)。l發(fā)病率發(fā)病率: : 約約4/1004/100萬萬l多見于成年人多見于成年人, ,尤以女性多見尤以女性多見l 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀腎臟損害發(fā)熱VWFVWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶(VWF-CP,ADAMTS13)(VWF-CP,ADAMT

12、S13)SPMetalloproteaseDisintegrinThrombospondin 1A Disintegrin-like And Metalloproteasewith ThromboSpondin-1 repeats在在ADAMTS家族中該酶排于第家族中該酶排于第13位位Exon/Intron Exon/Intron mutation type mutation type mutation mutation positionposition AAAA domaindomainExon 6Exon 6 missencemissence 577C577CT TR193WR193WMe

13、talloproteaseMetalloproteaseIntron12 Intron12 insertioninsertion1435+2G1435+2GT TSpliceSpliceCysteine-richCysteine-richExon 21Exon 21 missencemissence2708C2708CT TS903LS903LTSP1-5TSP1-5Exon 25 missence3283CTR1095WTSP1-8 The ADAMTS13 mutation discovered in JIHThe ADAMTS13 mutation discovered in JIH內(nèi)源

14、性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑外源性凝血途徑 共同凝血途徑共同凝血途徑接觸激活接觸激活FXIFXIaFXIIaHMWKFIXFIXa組織因子組織因子PLFVIIaTFPITFPICa2+ PL*FVIIIaAT-IIIFXCa2- PLAT-IIIFIIFIIaFg FM FXIIIFXIIIacFbCa2+Ca2+AT-IIIAT-III二期止血二期止血( (凝血過程凝血過程) )示意圖示意圖FXa*FVa* Pc, Ps1. 世界衛(wèi)生報(bào)告世界衛(wèi)生報(bào)告 2001. 日內(nèi)瓦日內(nèi)瓦: WHO; 2001.死亡率死亡率 (%)*心血管疾病、缺血性心臟病和腦血管疾病心血管疾病、缺血性心臟病

15、和腦血管疾病全世界的定義是全世界的定義是WHO成員國的各區(qū)域成員國的各區(qū)域 (非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞和西太平洋非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞和西太平洋)動(dòng)脈動(dòng)脈血栓栓子的形成血栓栓子的形成抗血小板藥物抗血小板藥物 藥物藥物 作用環(huán)節(jié)作用環(huán)節(jié) 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 環(huán)氧酶抑制劑環(huán)氧酶抑制劑 臨床應(yīng)臨床應(yīng)用用 Ticlopidine ,波立維波立維 ADP活化抑制劑活化抑制劑 臨床應(yīng)臨床應(yīng)用用第二代第二代 Reopro,PLAT GPIIb-IIIa受體抑制劑受體抑制劑 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用第三代第三代 JAQ1, SZ118 GPVI受體抑制劑受體抑制劑 動(dòng)物實(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn) AjvW

16、2, SZ-2 “vWF-GPIb”抑制劑抑制劑 動(dòng)物實(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn) 82D6A3, SZ123 “vWF-膠原膠原” 抑制劑抑制劑 動(dòng)物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)I上腺素腎上腺素膠原膠原凝血酶凝血酶ADP花生四稀酸花生四稀酸血栓烷血栓烷A2GPIIb-IIIa受體受體GPIIb-IIIa拮抗劑拮抗劑 (Reopro)第一、第二代抗血小板藥物的作用機(jī)制第一、第二代抗血小板藥物的作用機(jī)制噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林SZ 1 GPIX Science in China 1986, Blood 1987SZ 2 GPIb Science in China 1986, Blood 1987SZ 2

17、1 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 普萊普萊 (PLAT)單抗單抗 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 19871987SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 Chinese J of Hematology 1987 SZ 51 GMP140 ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1990普萊單抗普萊單抗 (mg/Kg)CFRs抑制率抑制率 “十一五十一五” 863863計(jì)劃生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域重大項(xiàng)目計(jì)劃生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域重大項(xiàng)目 疫苗與抗體工程疫苗與抗體工程 抗體抗體臨床研究項(xiàng)目臨床研究項(xiàng)目(11(11項(xiàng)

18、項(xiàng)) )1. 1. 腫瘤抗體藥物腫瘤抗體藥物2. 2. 心血管疾病抗體藥物心血管疾病抗體藥物 抗血小板糖蛋白抗血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抗體抗體 (2006AA02A247) (2006AA02A247) 3. 3. 自身免疫病抗體藥物自身免疫病抗體藥物抗自身免疫病拮抗劑抗自身免疫病拮抗劑 抗血小板藥物抗血小板藥物 藥物藥物 作用環(huán)節(jié)作用環(huán)節(jié) 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 環(huán)氧酶抑制劑環(huán)氧酶抑制劑 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 Ticlopidine ,Ticlopidine ,波立維波立維 ADPADP活化抑制劑活化抑制劑 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用第二代第二代 Reopro,PLAT GPI

19、Ib-IIIaReopro,PLAT GPIIb-IIIa受體抑制劑受體抑制劑 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用第三代第三代 JAQ1, SZ118 GPVIJAQ1, SZ118 GPVI受體抑制劑受體抑制劑 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) AjvW2, SZ-2 AjvW2, SZ-2 “vWF-GPIbvWF-GPIb”抑制劑抑制劑 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 82D6A3, SZ123 82D6A3, SZ123 “vWF-vWF-膠原膠原” 抑制劑抑制劑 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥定義：靜脈血栓栓塞癥定義： 由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的遺傳遺傳性性

20、分子缺陷或存在分子缺陷或存在獲得性獲得性血栓形成危險(xiǎn)因素引發(fā)靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素引發(fā)靜脈系統(tǒng)血栓栓塞性疾病。系統(tǒng)血栓栓塞性疾病。 靜脈血栓栓塞癥（靜脈血栓栓塞癥（VTEVTE）形式表現(xiàn)，包括深靜脈形式表現(xiàn)，包括深靜脈血栓形成（血栓形成（DVTDVT）和肺血栓栓塞癥（和肺血栓栓塞癥（PTEPTE）。）。同一疾病同一疾病, ,不同發(fā)病部位不同發(fā)病部位, ,不同階段的不同表不同階段的不同表現(xiàn)現(xiàn) VTEVTE的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素 1 1） 抗凝血酶抗凝血酶III III 缺乏缺乏 7 7）凝血酶原凝血酶原2021020210A A基因突變基因突變2 2）先天性異常纖維蛋白原血癥）先天性異常纖維蛋白原血

21、癥 8 8）XIIXII因子缺乏因子缺乏3 3）蛋白蛋白C C缺乏缺乏 9 9）纖溶酶原缺乏）纖溶酶原缺乏4 4）蛋白蛋白S S缺乏缺乏 1010）纖溶酶原不良血癥）纖溶酶原不良血癥5 5）V V因子因子LeidenLeiden突變突變 1111）纖溶酶原激活物抑制）纖溶酶原激活物抑制 （活性蛋白（活性蛋白C C抵抗）抵抗） 12 12）抗心脂抗體綜合征）抗心脂抗體綜合征6 6）高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥50%10%40%10%50%40%AnticoagulantdeficiencyOther/UnknownOther/UnknownAnticoagulantdeficiencyA

22、PC-R(Genetic defect?)FV LeidenProthrombin G20210AIn Chinese VTEIn Caucasian VTEVTEVTE的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素 繼發(fā)性繼發(fā)性創(chuàng)傷創(chuàng)傷/ /骨折骨折外科手術(shù)后外科手術(shù)后腦卒中腦卒中腎病綜合征腎病綜合征中心靜脈插管中心靜脈插管吸煙吸煙妊娠妊娠/ /產(chǎn)褥期產(chǎn)褥期急性心肌梗死急性心肌梗死惡性腫瘤惡性腫瘤肥胖肥胖長途航空或乘車旅行長途航空或乘車旅行口服避孕藥口服避孕藥真性紅細(xì)胞增多癥真性紅細(xì)胞增多癥高齡高齡獲得性易栓癥往往是獲得性易栓癥往往是遺傳性易栓癥患者血遺傳性易栓癥患者血栓事件的誘發(fā)因素栓事件的誘發(fā)因素幾種幾種獲得性獲

23、得性易栓癥并存易栓癥并存易發(fā)生血栓易發(fā)生血栓藥物類型藥物類型給藥途徑給藥途徑 Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12. 注射時(shí)疼痛且注射時(shí)疼痛且不方便不方便治療窗窄治療窗窄療效不可預(yù)測療效不可預(yù)測能引起肝素誘能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減導(dǎo)的血小板減少癥少癥出血發(fā)生率高出血發(fā)生率高長期應(yīng)用有導(dǎo)長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)治療窗窄治療窗窄療效不可預(yù)測療效不可預(yù)測需要監(jiān)測需要監(jiān)測出血發(fā)生率高出血發(fā)生率高與許多藥物、食與許多藥物、食物之間存在相互物之間存在相互作用作用注射時(shí)疼痛且注射時(shí)疼痛且不方便不方便能引起肝素誘能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減

24、導(dǎo)的血小板減少癥少癥長期應(yīng)用有導(dǎo)長期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)長期抗凝治療長期抗凝治療者需加用華法者需加用華法林林注射時(shí)疼痛且不方注射時(shí)疼痛且不方便便長期抗凝治療者需長期抗凝治療者需加用華法林加用華法林可能增加大出血風(fēng)可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)傳統(tǒng)抗凝藥物傳統(tǒng)抗凝藥物存在臨床使用局限性存在臨床使用局限性 諸多臨床局限性！諸多臨床局限性！普通肝素普通肝素維生素維生素K K拮抗劑拮抗劑低分子肝素低分子肝素間接間接XaXa因子抑制劑因子抑制劑腸道外給藥腸道外給藥口服口服腸道外給藥腸道外給藥腸道外給藥腸道外給藥1930s1980s1940s2000s全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班利伐沙班

25、 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依諾肝素依諾肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依諾肝素依諾肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天，隨后給予安慰劑天，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依諾肝素依諾肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天天全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依諾肝素依諾肝素 30 mg 30 mg 每日兩次每日兩次1014 1014 天天42008年6月2008年6月n = 4541n = 4541n = 2509n = 2509n = 2531n = 2531n = 3149n = 3149延長療程方案延長療程方案北美方案北美方案主要療效終點(diǎn)主要療效終點(diǎn) 復(fù)合終點(diǎn)復(fù)合終點(diǎn)所有DVT (近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡安全性終點(diǎn)安全性終點(diǎn) : :大出血臨床相關(guān)的非大出血2008年