保胎藥的臨床應(yīng)用參考模板

1、保胎藥的臨床應(yīng)用 張建平, 董濤威 流產(chǎn)和早產(chǎn)的界定在國際上還沒有統(tǒng)一,國內(nèi)以28孕周為分界點,也有些國家以20孕周為界。早期妊娠的保胎治療,主要有支持黃體功能的激素、維生素類、止血藥、抗凝劑、腎上腺皮質(zhì)激素、靜脈注射用免疫球蛋白及解痙藥等;中晚期妊娠的保胎藥主要是宮縮抑制劑。 1、 支持黃體功能的激素 1.1 絨毛膜促性腺激素(HCG) HCG的生理作用是促進及支持黃體功能。另外,HCG分子含負(fù)電荷,覆蓋在滋養(yǎng)細(xì)胞表面,防止母體免疫細(xì)胞的攻擊。HCG制劑適用于黃體功能不全、先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。孕期用藥屬于美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration o

2、f America,FDA) C類。通常HCG的用量為10002000 IU,肌肉注射,1次/d,至孕710周。母體的副反應(yīng)主要有乳房腫大、頭痛、易激動、精神抑郁、易疲勞等,偶有注射局部疼痛、過敏反應(yīng)。該藥禁用于垂體增生或腫瘤、血栓性靜脈炎、妊娠合并卵巢過度刺激綜合征患者。目前沒有證據(jù)表明其有致畸作用。 1.2 黃體酮 孕激素制劑常用于黃體功能不全所致的先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。孕期用藥屬于FDA D類,常用有天然黃體酮針劑、地屈孕酮口服片等。 用法:(1)天然黃體酮針劑1020mg/d,肌肉注射1次/d或每周23次,至孕10-12周。 (2)地屈孕酮每天1020mg,口服給藥,用至孕1012周。

3、人工合成孕激素有弱致畸作用,不能用于保胎治療;天然孕激素尚未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。大劑量孕激素可致胎兒畸形或女胎男性化,尚沒有證據(jù)表明小劑量孕激素有類似作用。該類藥禁用于嚴(yán)重肝功能障礙患者。 2、維生素類 2.1 維生素E 為抗氧化劑,有利于孕卵發(fā)育,孕期可適量補充。孕期用藥屬于FDA A類。常用劑量為每天100mg口服,可維持至整個孕期。對維生素K缺乏而引起的低凝血酶原血癥及缺鐵性貧血患者,因大劑量維生素E可降低凝血酶原的水平,缺鐵性貧血患者補充鐵劑時維生素E的需求量增加,應(yīng)謹(jǐn)慎用藥,以免病情加重。長期使用維生素E可能與血栓栓塞、肺栓塞、高血壓、疲倦、乳腺腫瘤等的發(fā)生有關(guān)。尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用

4、。 2.2 葉酸 屬于維生素B族,為核酸合成過程中所需。孕期葉酸缺乏易發(fā)生早產(chǎn)、低體重新生兒、胎兒生長受限、神經(jīng)管畸形兒。葉酸主要用于各種原因引起的葉酸缺乏及葉酸缺乏所致的巨幼紅細(xì)胞貧血。孕期用藥屬于FDA A類。已證明該藥可預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形發(fā)生,常于孕前個月開始口服,預(yù)防劑量為0.4mg/d,直到妊娠3個月。對母體副反應(yīng)主要有厭食、惡心、腹脹等胃腸道發(fā)應(yīng),尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用。 3、止血藥 先兆流產(chǎn)患者常有少量陰道流血,有些患者雖然沒有陰道流血,但可出現(xiàn)絨毛下或蛻膜后血腫。止血藥物對這些患者有一定的作用,多數(shù)止血藥物對胎兒是安全的。 氨甲環(huán)酸:為人工合成的抗纖溶藥,能競爭性抑制纖溶酶原

5、的激活。孕期用藥屬于FDA B類。母體的副反應(yīng)主要是腹瀉、惡心、嘔吐,由于此藥可進入腦脊液,可致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等癥,偶有藥物過量所致顱內(nèi)血栓形成和出血,有血栓形成者禁用,腎功能不全者慎用。本藥能通過胎盤,動物試驗未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。在人類,是否有致畸作用尚無充分的研究報道4、抗凝劑 抗凝劑在孕期主要用于血栓前狀態(tài)、抗磷脂抗體綜合征等所引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。目前臨床上應(yīng)用最多的有普通肝素、低分子肝素、阿司匹林。 4.1 普通肝素 孕期用藥屬于FDA C類。對母親的副反應(yīng):出血、血小板減少癥、骨質(zhì)疏松癥、過敏反應(yīng)。因其分子質(zhì)量較大,不能通過胎盤,故對胎兒安全。近年由于低分子肝素的廣泛應(yīng)用

6、,已少用于保胎。 4.2 低分子肝素(low-molecular-weightheparin,LMWH) 與普通肝素同屬于抗凝血酶(AT)依賴性凝血酶抑制劑,但其半衰期長,對血小板功能、脂質(zhì)代謝影響少,抗凝血因子Xa/APTT活性比肝素大,極少增加出血傾向。孕期用藥屬于FDA B類。用法:500010000U/d皮下注射。用藥時間從早孕期開始,一般是在血-HCG診斷妊娠即開始用藥,治療過程監(jiān)測,如果胎兒生長發(fā)育良好,與孕周相符凝血纖溶指標(biāo)檢測項目恢復(fù)正常,即可停藥,停藥后必須每月復(fù)查凝血纖溶指標(biāo),有異常時重新用藥。必要時治療可維持整個孕期,一般在終止妊娠前24h停止使用。LMWH禁用于對本藥過

7、敏、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、血小板減少癥、事故性腦血管出血患者。孕期使用對母體是相對安全的藥物不良反應(yīng)發(fā)生機會很小,但在發(fā)生藥物過敏、嚴(yán)重的出血事件及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時仍需注意及時停藥。LMWH 不通過胎盤,亦不分泌于乳汁中,對胎兒安全,無致畸作用。 4.3 阿司匹林 低濃度阿司匹林通過共價鍵乙?；钚晕稽c的絲氨酸殘基來抑制環(huán)氧合酶的活性,環(huán)氧合酶是血栓烷A2的環(huán)內(nèi)過氧化物前位,血栓烷A2是一種有效的血管收縮劑和不穩(wěn)定的血小板聚合引發(fā)劑。阿司匹林能有效地抑制血栓烷A2的生成,從而緩解血管收縮,降低血栓形成。孕期用藥屬于FDA C類。孕前即可以開始用藥,常用劑量為每天5075mg口服,用藥過程監(jiān)

8、測凝血功能的變化。禁忌證包括:有出血癥狀的潰瘍病或其它原因的活動性出血;血友病或血小板減少癥。對母體的副反應(yīng)主要是胃腸道出血或潰瘍、支氣管痙攣性過敏反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)、肝或腎功能損害。阿司匹林易通過胎盤,動物試驗表明在妊娠前3個月應(yīng)用可致畸胎,如脊椎裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形,以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼的發(fā)育不全。在人類也有報道應(yīng)用后發(fā)生胎兒缺陷者。但一項來自匈牙利的病例對照研究表明妊娠期服用阿司匹林不會增加上述新生兒先天性疾病的風(fēng)險。妊娠晚期長期使用可致胎兒動脈導(dǎo)管收縮或過早關(guān)閉,導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動脈高壓及心力衰竭。因該藥通過胎盤,有報道可致新生兒顱內(nèi)出血。故有人主張分娩前1個月盡可能

9、不用。 5、腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物主要用于免疫機制異常所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,尤其是自身免疫性抗體(如抗核抗體、抗抗體、抗精子抗體)陽性所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。從確定妊娠即可用藥,常用藥物為強的松。孕期用藥屬于FDA B類。 強的松:用藥方案有(1)強的松5mg,2次/d,從受精周期第1天開始,妊娠試驗陽性時,改為10mg,2次/d,維持至周,或至化驗結(jié)果正常后(即自身抗體檢測陰性)可逐漸停藥。(2)持續(xù)小劑量應(yīng)用,強的松5mg,1次/d,至化驗結(jié)果正常后即可停藥。強的松禁用于有嚴(yán)重的精神病史、活動性胃十二指腸潰瘍、明顯的糖尿病、嚴(yán)重的高血壓等患者。小劑量應(yīng)用對母體無明顯副反應(yīng),因可通過

10、胎盤,動物試驗研究證實孕期給藥可增加胚胎顎裂、胎盤功能不全、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒生長受限的發(fā)生率。尚未證明對人類有致畸作用,但需注意新生兒是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)。 6、靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG） IVIG是來自數(shù)以萬計血液供體的一種IgG制劑,從1980年開始用于各種免疫紊亂疾病,近年已用于同種免疫異常型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,還可聯(lián)合低分子肝素或阿司匹林治療抗磷脂抗體陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。孕期用藥屬于FDA C類。常用劑量為400500mg/(kg-d),連續(xù)1-3d,每周1次,持續(xù)至孕1214周。由于IVIG中含有少量IgA,IgA缺乏癥患者輸入IVIG后可產(chǎn)生過敏反應(yīng),少數(shù)可發(fā)生溶血

11、。因此,IVIG禁用于IgA缺乏癥患者。IVIG 應(yīng)用安全性較高,很少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。主要的不良有頭痛、肌痛、發(fā)熱、發(fā)冷、頭暈、惡心、嘔吐等。尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用。7、解痙藥 宮縮抑制劑和解痙劑在先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的保胎中有一定的作用。但幾乎所有的的宮縮抑制劑和大多數(shù)的解痙藥不適用于早期妊娠,只有間苯三酚是惟一可選用的藥物。該藥為親肌性非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥,作為子宮肌解痙藥,療效顯著。適用于孕20周前各種原因引起的不規(guī)則宮縮、下腹脹痛或(和)陰道流血的先兆流產(chǎn)患者。孕期用藥屬于FDA B類。對母體的副反應(yīng)少,實驗表明該藥對動物生長、重要器官的宏觀和微觀組織學(xué)、血液和生化

12、指標(biāo)沒有明顯的影響,沒有致畸、致突變及致癌性。 8、宮縮抑制劑 妊娠20周以后的先兆流產(chǎn)和早產(chǎn)必須使用宮縮抑制劑。目前宮縮抑制劑的分類主要有6類:(1)硫酸鎂腎上腺素能受體激動劑;(3)縮宮素受體拮抗劑;(4)鈣離子通道阻滯劑;(5)前列腺素合成酶抑制劑;(6)一氧化氮供體。其中硫酸鎂、-2腎上腺素能受體激動劑是最常用的藥物。 8.1 硫酸鎂 鈣離子拮抗劑,阻止鈣離子內(nèi)流,使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降,從而抑制神經(jīng)肌肉興奮,松弛平滑肌,可用于早產(chǎn)的治療。孕期用藥屬于FDAB類。用法:硫酸鎂的首次劑量為5g,30min內(nèi)靜脈滴入,此后用25%硫酸鎂注射液60mL加入質(zhì)量濃度為0.05g/mL葡萄糖注射

13、液中以靜脈點滴2g/h的速度滴入,宮縮抑制后繼續(xù)維持46h后可改為1g/h,宮縮消失后繼續(xù)點滴12h。由于血鎂的治療濃度和中毒濃度接近,因此使用時應(yīng)注意觀察中毒癥狀,或監(jiān)測血鎂濃度。該藥禁用于心臟傳導(dǎo)阻滯、心肌損害、嚴(yán)重腎功能不全患者。母體的不良反應(yīng)主要是發(fā)熱、潮紅、頭痛、惡心、嘔吐、肌無力、低血壓、運動反射減弱,嚴(yán)重者呼吸抑制、肺水腫、心跳停止。對胎兒可致無負(fù)荷試驗(NST)無反應(yīng)型增加、呼吸運動減少、肌張力下降、骨代謝異常及先天性肌肉痛等;也可致新生兒呼吸抑制、低Apgar評分、腸蠕動降低、腹脹。 8.2 -2腎上腺能受體激動劑 臨床上用于產(chǎn)科的-2腎上腺能受體激動劑有利托君和特布他林,其

14、中只有利托君即羥卞羥麻黃堿)被FDA認(rèn)可用于早產(chǎn)。 利托君:刺激子宮平滑肌中的腎上腺能受體,降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,從而抑制子宮平滑肌的收縮。孕期用藥屬于FDA B類。該藥在興奮-2受體的同時,也有弱的興奮-1受體的作用。因此,用藥后心血管的副反應(yīng)比較明顯,也影響糖代謝。母體常有心動過速、胸悶、焦慮、氣短、頭痛、惡心等不良反應(yīng),嚴(yán)重時可出現(xiàn)低血鉀、高血糖、肺水腫。該藥禁用于患有心臟病、心動過速、肝功能異常、子疒間前期、產(chǎn)前出血、未控制的糖尿病、低血鉀、肺動脈高壓、甲狀腺功能亢進癥及絨毛膜羊膜炎等孕婦。對胎兒可引起急性呼吸窘迫、肺水腫、心動過速、心律失常、心肌缺血、高胰島素血癥及胎兒生長受限。也可

15、致新生兒心動過速、低血糖、低鈣、高膽紅素血癥、低血壓及顱內(nèi)出血。 英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院建議在利托君使用期間:(1)每監(jiān)測脈搏和血壓。(2)每4h監(jiān)測血糖。(3)每24h檢測電解質(zhì)和腎功能。(4)嚴(yán)格記錄出入量:輸液量2500mL/d。 注意肺部聽診。 8.3 縮宮素受體拮抗劑(阿托西班) 為縮宮素衍生物與縮宮素競爭受體而起到抑制宮縮的作用,具有高度的子宮特異性,能有效地抑制子宮收縮。在歐洲已廣泛應(yīng)用于臨床。該藥的特點是抑制宮縮的療效確切,副反應(yīng)很少。 只有輕度的心動過速、胸悶、惡心、呼吸困難,一般不需特殊處理,也很少因副反應(yīng)而停藥。該藥禁用于產(chǎn)前大量陰道流血、重度子疒間前期、高血壓、發(fā)熱、尿路感

16、染及已知對藥物成分過敏者。 8.4 鈣離子通道阻滯劑 主要有硝苯地平和尼莫地平,其作用是阻止鈣離子進入子宮肌細(xì)胞,降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而抑制宮縮。孕期用藥屬于FDA C類。用法:首次負(fù)荷量30mg口服或10mg舌下含服,1次20min連續(xù)4次后改為1020mg/46h口服,或10mg/46h舌下含服,應(yīng)用不超過3d。母體的副反應(yīng)主要是一過性血壓降低、心悸、高碳酸血癥、低氧血癥、酸中毒、降低子宮胎盤血流,故禁用于心臟病、低血壓和腎臟病患者。該藥不能與硫酸鎂合用,因可增強鎂離子對神經(jīng)肌肉的阻滯作用,從而損傷心肺功能。對胎兒的影響,早期應(yīng)用可致肢體短缺、流產(chǎn)、胎心率減慢。 8.5 前列腺素合成酶抑制

17、劑 吲哚美辛為非甾體類抗炎藥,前列腺素(PG)合成酶抑制劑,可使PG水平下降、減少宮縮。孕期用藥屬于FDA B/D類,孕34周后為D類。用法不超過200mg,用藥不超過24h或48h,直腸給藥,吸收快;或50100mg口服,以后2550mg/46h,限于妊娠32周短期內(nèi)應(yīng)用。母體的副反應(yīng)主要有頭痛、消化道反應(yīng)、胃出血、陰道出血時間延長、分娩時出血增加。禁用于消化道潰瘍、吲哚美辛過敏者、凝血功能障礙及肝腎疾病患者。對胎兒的影響有腦室內(nèi)出血、支氣管肺發(fā)育不全、壞死性小腸結(jié)腸炎、低出生體重兒、胎兒心力衰竭和肢體水腫、腎臟血流減少、羊水過少等;在新生兒可致動脈導(dǎo)管收縮、肺動脈高壓。 8.6 一氧化氮(NO)供體 如硝酸甘油,可松弛平滑肌,抑制宮縮,孕期用藥屬于FDA C類。用于早產(chǎn)可口服,或經(jīng)皮膚、靜脈給藥,但療效并不肯定,效果不及其他宮縮抑制劑此外,母體低血壓為較常見不良反應(yīng)。E-I-Sayed等比較靜脈滴注硝酸甘油和硫酸鎂治療31例