APASL 2012 HBV指南解讀（BAR-SL-010-0412-0413）

1、1APASL 2021 HBV 指南解讀慢乙肝臨床實踐指南的開展1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841;2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:12251241; 3. Liaw YF, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2003;18(3):239-45;4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25; 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol

2、 2004;2:87106;6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861; 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539; 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;6:13151341; 11. Liaw Y

3、F, et al. Hepatol Int. 2021;2:263283; 12. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2021. Available at :/ /practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2021 8_24_2021.pdf (Feb 2021); 13. EASL Jury. J Hepatol 2021;50:227242; 14. 中國慢性乙肝防治指南 CHI

4、NESE JOURNAL OF HEPATOLOGY 2021；19113-24; 15. Hepatol Int 2021, In press20012005200720042006200820032000200920102012APASL1AASLD2中國指南14美國乙肝治療規(guī)范10APASL11AASLD9美國乙肝治療規(guī)范8APASL7美國乙肝治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3APASL 2012 指南更新15NEWEASL13AASLD12專家組成員主席/聯(lián)合主席Liaw YF/Kao JHAmarapurkar D, Chan HLY, Chien RN, Chuang W

5、L,Cooksley G, Gane E, Han KH, Hou JL, Jafri W,Lesmana LA, Lim SG, Liu CJ, Locarnini S, Mohamed R,Omata M, Piratvisuth T, Sollano J, Suh DJ,澳大利亞、中國、印度、印度尼西亞、日本、韓國、馬來西亞、新西蘭、巴基斯坦、菲律賓、新加坡、臺灣、泰國3Hepatol Int 2021, in press草稿修訂本相關(guān)文獻(xiàn)195篇138 篇為 2021-2021年對于主要問題的回憶背景HBV、發(fā)病機(jī)制、自然過程免疫調(diào)節(jié)劑核苷酸類似物特殊患者群孕婦、HCV/HDV/HIV

6、合并感染、失代償、兒童患者、免疫/化療、耐藥、移植、治愈后發(fā)生HCC4Hepatol Int 2021, in press* I級 II級 III級 IV級至少有一個設(shè)計良好的隨機(jī)對照研究設(shè)計良好的隊列研究或病例對照研究病例系列、病例報告或存在缺陷的臨床研究權(quán)威機(jī)構(gòu)意見、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告* 推薦程度A: 強(qiáng)；B: 弱證據(jù)/推薦級別5Hepatol Int 2021, in press考慮用藥前必須全面評估并給予患者咨詢和指導(dǎo) (IIA)治療推薦 1一般管理咨詢包括：傳染性/傳播、預(yù)防、生活方式、監(jiān)測的重要性、治療帶來的益處/危險和優(yōu)點/缺點6Hepatol Int 2021, In

7、pressHCC發(fā)生風(fēng)險評估模型REACH-BREACH-B：根據(jù)CHB患者基線變量制訂的HCC風(fēng)險評分模型，易于使用;最高17分，根據(jù)性別、年齡、ALT水平、HBeAg狀態(tài)和HBV DNA病毒載量計算評分P值性別女00.0004男2年齡30-3400.000135-39140-44245-49350-54455-59560-656評分P值A(chǔ)LT(U/L)15015-4410.05594520.0003HBeAg陰性00.0026陽性2HBV DNA水平(拷貝/mL)300(不可測)00.8063300-999900.001710000-9999930.0001100000-99999950.

8、00011064*0.0001*HBV DNA106拷貝/ml的評分低于HBV DNA在100000-999999拷貝/ml的評分，是由于絕大多數(shù)HBV DNA106拷貝/ml的患者同時HBeAg陽性,因此該類患者分值應(yīng)綜合HBeAg與HBV DNA分配。1. H-I Yang, et al. Lancet Oncol 2021; 12: 56874.7REACH-B分值越低，HCC發(fā)生風(fēng)險越低評分3年5年10年00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.1%20.0%0.0%0.1%30.0%0.1%0.2%40.0%0.1%0.3%50.1%0.2%0.5%60.1%0.3%0.7%7

9、0.2%0.5%1.2%80.3%0.8%2.0%1. Hwai-I Yang, et al. Lancet Oncol 2021; 12: 56874.評分3年5年10年90.5%1.2%3.2%100.9%2.0%5.2%111.4%3.3%8.4%122.3%5.3%13.4%133.7%8.5%21.0%146.0%13.6%32.0%159.6%21.3%46.8%1615.2%32.4%64.4%1723.6%47.4%81.6%8HCC發(fā)生風(fēng)險評估模型REACH-B治療推薦 4何時開始治療慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且 HBV DNA 2x104IU/ml HBeAg (

10、+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()時應(yīng)考慮抗病毒治療 進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化患者，不管ALT水平如何，均應(yīng)考慮治療 (IA)* 患者ALT 升高或 ALT5x ULN時可能會出現(xiàn)惡化并伴有： 重型肝炎或肝臟失代償：盡可能早治療 (IA) 自發(fā)性 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換/消除：觀察3-6個月 (IIA)9Hepatol Int 2021, in press中國和歐美指南對慢乙肝患者的推薦標(biāo)準(zhǔn)EASL1AASLD2中國慢乙肝防治指南3HBV DNA治療界限 - HBeAg(+) (IU/mL)2,00020,00020,000 - HBeAg(-) (IU/mL)2,

11、0002,0002,000ALT治療界限ULN (實驗室檢查） 2 X ULN 2 X ULN治療決策要素HBV DNA，ALT和肝活檢HBV DNA, ALT和肝活檢HBV DNA，ALT和肝活檢1.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2021;50. In press.2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539.3. 慢性乙型肝炎防治指南(2021年版). 臨床肝膽病雜志 2021 , 27 (1)：1-1610治療推薦 5選擇哪種藥物或治療方案核苷初

12、治患者可以用IFNa (IB)、Peg IFN (IA), ETV (IA), TDF (IA) 、 ADV (IB)、 LdT(IB) 或 LAM (IB)；胸腺肽- (IB) 也可以使用。ETV和TDF為首選用藥* 應(yīng)考慮療程、本錢、降低病毒水平的速度以及不良反響11Hepatol Int 2021, in press獲準(zhǔn)上市的核苷酸類藥物對HBV DNA的降幅非頭對頭比較 1. Jules L. Dienstag, HEPATOLOGY 2021;49: S112-S121.-10-8-6-4HBV DNA Log 10降幅Copies/ml-2ADVLAMTDFLdTETV48-52周

13、HBeAg陽性HBeAg陰性-3.9-4.7-4.6-5.2-5.0-3.5-5.5-6.2-6.4-6.912ETV治療5年DNA 不可測患者的比例 HBV DNA 300 copies/mL的患者比例55%第1年83%第2年89%第3年67%n =236/354第4年91%80/146 116/140 116/131 98/108 第5年88/94* 94%第1年ETV-022HBeAg(+) ETV 長期隊列(ETV-022ETV-901)* 第5年訪視時仍接受治療的5名患者的PCR值缺失 (NC=M)Han S-HB, et al. Hepatology 2021;48 (4):705

14、A, Abstract 893 and Poster Presentation AASLD 2021. San-Francisco, CA, USAETV 0.5 mg治療5年累計*應(yīng)答情況患者比例 (%)99%95%67%*累計應(yīng)答率采用Kaplan-Meier方法評估ALT正常值上限：男性58 U/L，女性36 U/L隨訪的患者數(shù)(n):22222218917617074ETV 0.5mg治療5年累計應(yīng)答率-臨床實踐數(shù)據(jù)(HK)141.Seto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2021.Knodell 壞死性炎癥評分ETV持久的病毒抑

15、制 使96%的患者獲得組織學(xué)改善n=570346791014缺失患者 (n)0102030405060基線48周長期*1.Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2021; 52: 886-8932. Baraclude (entecavir) SmPC February 2021. *最長7年 (范圍：37年) 中位數(shù)時間為280周隨機(jī)對照研究中，患者接受0.5mg ETV治療。轉(zhuǎn)入901研究后治療方案不同，一組采用ETV1.0mg單藥治療的患者以前使用ETV+LVD聯(lián)合治療。有關(guān)治療方案的更多信息請參考SmPC。215 Ishak 纖維化評分ET

16、V持久的病毒抑制 使88%的患者獲得Ishak纖維化改善123456缺失0n=570102030405060基線48周長期*患者 (n)1.Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2021;. 52: 886-893. 2. Baraclude (entecavir) SmPC February 2021. 16*最長7年 (范圍：37年) 中位數(shù)時間為280周隨機(jī)對照研究中，患者接受0.5mg ETV治療。轉(zhuǎn)入901研究后治療方案不同，一組采用ETV1.0mg單藥治療的患者以前使用ETV+LVD聯(lián)合治療。有關(guān)治療方案的更多信息請參考SmPC。2耐藥

17、是影響慢乙肝長期治療目標(biāo)的障礙耐藥發(fā)生的危害：耐藥可導(dǎo)致疾病進(jìn)展和死亡，極大抵消抗病毒治療的長期獲益1耐藥患者的再治療較初治時更為困難，限制再治療的選擇2耐藥增加額外醫(yī)療費用2耐藥導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險增加，即使有效挽救治療也難以降低風(fēng)險3預(yù)防疾病進(jìn)展延長生存時間HBV DNA低至不可測定HBsAg血清轉(zhuǎn)化HBeAg(+)患者HBeAg血清轉(zhuǎn)化ALT正常化1. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531.2. Cheng J, et al. Hepatol Int 2021; 2:S73(Abstract OL-095), and oral pre

18、sentation at the HK-Shanghai ILC 2021.3. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2021; 53: 348356.長期管理耐藥17 耐藥導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險增加即使有效挽救治療也難以降低風(fēng)險3.8%7.1%發(fā)生HCC的患者比例 (%)0246810NA初治患者LAM耐藥者42/594126/3287p 0.018.8%5.6%0246810挽救治療無應(yīng)答挽救治療有應(yīng)答p = 0.46619/3208/911. George V. Papatheodoridis, et al. Jou

19、rnal of Hepatology 2021; 53: 348356.LAM耐藥患者較NA初治患者HCC發(fā)生率增加；即使應(yīng)用挽救治療且到達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答，HCC發(fā)生率與挽救治療失敗者無顯著差異，且HCC發(fā)生率仍然顯著高于其他藥物初治持續(xù)有效者。發(fā)生HCC的患者比例 (%)Papatheodoridis等, 2021 (meta分析)18耐藥增加額外醫(yī)療費用$319$572$580$709$0$100$200$300$400$500$600$700$800泰國臺灣地區(qū)中國大陸韓國每位患者的年本錢 (USD)耐藥發(fā)現(xiàn)后首年內(nèi)的直接醫(yī)療本錢，主要包括門診與住院效勞，如實驗室化驗及消耗品的使用等 (不計

20、算藥物本錢)Siwaporn Chainuvati, et al. Hepatol Int. 2021; 3(3): 453460. 即使不計算藥物費用，管理耐藥仍很昂貴；發(fā)生耐藥后第1年的直接醫(yī)療本錢如以下圖所示19ETV治療6年保持低耐藥發(fā)生率非頭對頭比較 72周時 HBV DNA 400 copies/mL 的患者可加 用FTC， 與TDF合并用藥; * 耐藥累計率; Nave HBeAg (+); Nave HBeAg(-); N/A not available.LAM1ETV6*LdT3,4ADV1,2TDF53 年1.2%55%12.1%24 年1.2%71%18%12 年1%0%

21、46%12.1%25%1 年1%0%23%0%5%5 年80%29%1.2%6 年1.2%72 周1.Locarnini S. Hepatol Int 2021;2:147151. 2. Chen et al, Liver Int. 2021. 31(2): 206-14;3. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:25762578; 4. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2021;136:486495; 5. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 30Nov 3, 2021, Boston, U

22、SA. Poster Presentation 480. Hepatology 2021; 50: 532A；6. Daniel J.Tenney et al. Gastroenterology 2021; 136(5, suppl 1): 865A.20?20臨床實踐研究數(shù)據(jù)證實了博路定在臨床試驗中對核苷初治患者低耐藥性的結(jié)論治療4年病毒對博路定的耐藥率僅0.6%*香港4治療1年未發(fā)現(xiàn)病毒耐藥ORIENTE study11. Buti M et al. 61st AASLD 2021. Poster 409. Available at: :/trs.scivee.tv/node/1273 A

23、ccessed Mar. 2021; 2. Zoutendijk et al. Hepatology 2021. May 11. doi: 10.1002/hep.24406.3. Lampertico P, et al. 60th AASLD 2021. Oral presentation 220. Available at :/ /2021/AASLD/AASLD_46.htm Accessed Mar. 2021. 4. Seto W, et al. 46th EASL 2021 poster 748.意大利隊列研究3治療144周未發(fā)現(xiàn)病毒出現(xiàn)耐藥突變VIRGIL (核

24、苷初治患者)2治療2年未發(fā)現(xiàn)病毒耐藥* 222名患者中一例在治療3年后出現(xiàn)博路定耐藥21國內(nèi)外指南對核苷類藥物的治療推薦222010中國指南1如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。2012EASL2ETV和TDF抗病毒作用強(qiáng)且具有高耐藥基因屏障，可信賴地用作一線單藥治療。2009AASLD3抗病毒作用最強(qiáng)、耐藥率最低的藥物，如ETV和TDF。LAM、ADV和LdT不推薦為最佳初始用藥。2012APASL4首選ETV或TDF1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南2021年版.中華肝臟病雜志2021;5:13-242. EASL Clinical Prac

25、tice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2021 Mar 20. in press3. AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2021. Hepatology 2021;50:1-364. Hepatol Int 2021,in press治療推薦 6治療過程中如何監(jiān)測* 治療過程中，ALT， HBeAg和/或HBV DNA應(yīng)至少每三個月監(jiān)測一次(IA).* 如果應(yīng)用TDF或ADV應(yīng)該監(jiān)測腎功能 (IA)* LdT應(yīng)用過程中應(yīng)監(jiān)測肌無力的發(fā)生 (I

26、IIA)*在以干擾素為根底的治療過程中，必須監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)和其他不良反響 (IA)23Hepatol Int 2021, in press TDF和ADV對腎功能的影響Error bars: 95% CI1. Van Bommel F, et al. 60th AASLD Meeting, October 30November 3, 2021, Boston, USA. Oral 2212. Ha NB, et al. Hepatology 2021;50:727-734TDF：通過MDRD 公式評估的GFR1TDF治療時間 (月)觀察患者例數(shù)平均GFR (ml/min)-10.3 mL/mi

27、n/1.73m2 = -11%p=0.01181124975434131020406080100120130012243648602000604080255075100ETV n=145ADV n=145p=0.0104治療時間（月）GFR降低量維持在基線水平20%以內(nèi)的患者比例 (%)ADV：GFR降低量維持在基線水平20%以內(nèi)的患者比例2*簡化MDRD公式：GFR(ml/min1.73m2)=186(Sc)-1.154(年齡)-0.203(0.742女性)*在線計算 :/mdrd / 24LAM/LdT治療可造成肌酸激酶升高LAM、LdT都曾報道肌酸激酶CK的升高。國家藥監(jiān)局曾于2021年

28、發(fā)布?第30期藥品不良反響信息通報?，要求醫(yī)務(wù)工作者警惕LAM和LdT引起橫紋肌溶解的風(fēng)險。1. Novatris. tyzeka(telbivudine) tablet, film coated. 2006發(fā)生1-4級CK增高的患者比例發(fā)生3-4級CK增高的患者比例72%42%患者比例 (%)020406080100LdT治療LAM治療41/5655/579%3%024681018/5650/57患者比例 (%)LdT治療LAM治療25 對初始應(yīng)用LAM，LdT或ADV的患者，如發(fā)生原發(fā)性治療失敗3個月時或應(yīng)答不佳6個月時，應(yīng)停藥并換用一種更強(qiáng)效藥物或聯(lián)合另一種無交叉耐藥的藥物 (IIIA)

29、治療推薦 9何時停止抗病毒藥物 HBeAg (+) 患者：HBeAg血清學(xué)換轉(zhuǎn)且HBV DNA不可測維持12個月以上 (IIA) HBeAg (-) 患者：間隔6個月檢查一次，連續(xù)3次測得HBV DNA不可測 (IIA)26Hepatol Int 2021, In press指南有關(guān)何時停止NA治療的關(guān)鍵性推薦APASL 1(2012)HBeAg(+):當(dāng)HBeAg血清轉(zhuǎn)換且HBV DNA至少12個月不可測可以終止治療HBeAg(-): 至少有間隔6個月的3次獨立檢查顯示HBV DNA不可測EASL 2(2012)HBeAg(+): HBV DNA轉(zhuǎn)陰并且HBeAg血清轉(zhuǎn)換之后6-12個月HB

30、eAg(-): 不確定AASLD 3(2009)HBeAg(+): HBV DNA轉(zhuǎn)陰并HBeAg血清轉(zhuǎn)換6個月HBeAg(-): 不確定（治療到HBsAg血清轉(zhuǎn)換為止）2010年中國慢乙肝防治指南4在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少2次復(fù)查每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)HBeAg(-): HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥。此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長。最好選用IFN類或耐藥發(fā)生

31、率低的核苷（酸）類藥物治療。1. Hepatol Int 2021,in press2.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2021 Mar 20. in press3.AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2021. Hepatology 2021; 50:1-36.4. 慢性乙型肝炎防治指南(2021年版). 臨床肝膽病雜志 2021 , 27 (1)：1-16中國和歐美指南對停藥時間的推薦27ADV經(jīng)治

32、患者用ETV治療的長期療效與ETV初治相當(dāng)ADV經(jīng)治患者用ETV治療的長期療效與ETV初治相當(dāng)。VIRGIL研究144周數(shù)據(jù)281. 2021 EASL data updated早期換用ETV可明顯增加療效LAM治療早期換用至ETV，HBV DNA到達(dá)不可測水平比例以及下降幅度，與ETV初治治療組相同。020406080HBV DNA400copies/ml的患者比例%1000%21%82%84%0W24W48W72W90%96W90%120WLAM 100mgETV 0.5mg1. Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2021;4:594-600Tatsuya

33、Ide等, 2021 (N = 34), ETV-047方案至ETV-060方案29日本指南建議：初始低基因屏障藥物治療患者應(yīng)盡早更換高基因屏障藥物日本2021年肝炎指南建議，鑒于LAM的高耐藥發(fā)生率，LAM治療3年內(nèi)無論治療期間HBV DNA的應(yīng)答如何，都建議換用ETV或加用ADV。HBV DNA水平LAM治療未滿3年LAM治療3年以上持續(xù) 1.8 log copies/mL可換用ETV 0.5mg/d繼續(xù)LAM 100 mg/d1.8 log copies/mL無病毒學(xué)突破可換用ETV 0.5mg/d有病毒學(xué)突破加用ADV 10 mg/d加用ADV 10 mg/d301.Kumada H.

34、 et al. Hepatology Research 2021;40:1-7.HBeAg(+) 患者治療流程HBeAg-陽性HBV DNA5 ULNALT 2-5 ULN不治療每3-6個月監(jiān)測一次HBV DNA、HBeAg、ALT不治療每3個月監(jiān)測一次HBV DNA、HBeAg、ALT不治療每1-3個月監(jiān)測一次HBV DNA、HBeAg、ALT如果患者40歲應(yīng)進(jìn)行肝活檢或非侵入性纖維化評估肝活檢顯示中/重度炎癥或纖維化應(yīng)開始治療高風(fēng)險患者:HCC監(jiān)測每6個月進(jìn)行超聲及甲胎蛋白的檢測假設(shè)持續(xù)3-6個月或顧慮肝臟失代償應(yīng)考慮治療干擾素根底治療或核苷類藥物首選ETV或TDF治療如果HBV DNA

35、2 105 IU/mL,可密切觀察干擾素根底治療或核苷類藥物首選ETV或TDF應(yīng)答無應(yīng)答治療結(jié)束后每1-3個月監(jiān)測HBV DNA, HBeAg, ALT考慮其他方案(包括OLT)ETV 和 TDF為首選藥物!31Hepatol Int 2021, in press32HBeAg(-)患者治療流程HBeAg-陰性HBV DNA 2,000 IU/mLHBV DNA2 ULN不治療每3個月監(jiān)測一次HBV DNA和ALT不治療每1-3個月監(jiān)測一次HBV DNA和ALT假設(shè)持續(xù)3-6個月或顧慮肝臟失代償應(yīng)考慮治療干擾素根底治療或核苷類藥物首選ETV或TDF通常需要長期抗病毒治療如果患者40歲應(yīng)進(jìn)行肝活檢或非侵入性纖維化評估肝活檢顯示中/重度炎癥或纖維化應(yīng)開始治療高風(fēng)險患者:HCC監(jiān)測每6個月進(jìn)行