新不對(duì)稱合成

1、 了解不對(duì)稱合成的意義了解不對(duì)稱合成的意義 掌握不對(duì)稱合成中幾個(gè)常用術(shù)語(yǔ)的涵義掌握不對(duì)稱合成中幾個(gè)常用術(shù)語(yǔ)的涵義 了解不對(duì)稱合成的原理和基本方法了解不對(duì)稱合成的原理和基本方法 掌握幾個(gè)重要的不對(duì)稱合成反應(yīng)掌握幾個(gè)重要的不對(duì)稱合成反應(yīng)【基本要求】【基本要求】 不對(duì)稱合成的涵義、原理和基本方法不對(duì)稱合成的涵義、原理和基本方法【重點(diǎn)難點(diǎn)】【重點(diǎn)難點(diǎn)】第第9章章 不對(duì)稱合成不對(duì)稱合成Chapter 9 Asymmetric SynthesisK. Barry Sharpless Ryoji Noyori William S. Knowles The Nobel Prize in Chemistry 2

2、001for their work on chirally catalysed hydrogenation reactionsfor his work on chirally catalysed oxidation reactions1 不對(duì)稱合成的意義不對(duì)稱合成的意義 D-葡萄糖葡萄糖CHOOHHHHOOHHOHHCH2OHOHOHHOHHOHHOOHOHHHOHHOHHOHOHOHHOHOHHHOHOHOHHOHOHHHHONNNNNH2OHOHHHHPOOO-ONNH2ONOHOHHHHPOO-COOHHH2NRL-氨基酸氨基酸COOHHH2NRNHHNNHRORORO 自然界的手性分子

3、絕大多數(shù)是以單一對(duì)映自然界的手性分子絕大多數(shù)是以單一對(duì)映異構(gòu)體的形式存在的，如糖是異構(gòu)體的形式存在的，如糖是D-構(gòu)型的，氨基構(gòu)型的，氨基酸則是酸則是L-構(gòu)型的。由這些單一構(gòu)型的有機(jī)小分構(gòu)型的。由這些單一構(gòu)型的有機(jī)小分子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是具有手性的。生物大分子的這種不對(duì)稱性一方具有手性的。生物大分子的這種不對(duì)稱性一方面決定了它們?cè)谶M(jìn)行各種生化反應(yīng)時(shí)具有極高面決定了它們?cè)谶M(jìn)行各種生化反應(yīng)時(shí)具有極高的立體專一性，另一方面對(duì)外來(lái)的、互為對(duì)映的立體專一性，另一方面對(duì)外來(lái)的、互為對(duì)映異構(gòu)的化合物則表現(xiàn)出識(shí)別能力的差異，因而異構(gòu)的化合物則表現(xiàn)出識(shí)別

4、能力的差異，因而體現(xiàn)出不同的生理活性。當(dāng)對(duì)映異構(gòu)化合物以體現(xiàn)出不同的生理活性。當(dāng)對(duì)映異構(gòu)化合物以某種特定的用途，如作為治療藥物使用時(shí)，對(duì)某種特定的用途，如作為治療藥物使用時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體所表現(xiàn)出的生理活性可能很不相同，映異構(gòu)體所表現(xiàn)出的生理活性可能很不相同，甚至截然相反。甚至截然相反。(S, S)-異構(gòu)體的甜度是蔗糖的異構(gòu)體的甜度是蔗糖的200倍，而其他異構(gòu)體倍，而其他異構(gòu)體卻呈苦味卻呈苦味 治療帕金森氏綜合癥治療帕金森氏綜合癥的有效藥物的有效藥物不能透過(guò)血腦屏障而產(chǎn)不能透過(guò)血腦屏障而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用生嚴(yán)重的副作用H2NHNCOOMeHOOCOPhHOHONH2COOHL- -多多巴巴HOHON

5、H2COOHD- -多多巴巴阿阿斯斯巴巴甜甜會(huì)導(dǎo)致失明會(huì)導(dǎo)致失明治療孕婦的早期妊娠反應(yīng)治療孕婦的早期妊娠反應(yīng)具有強(qiáng)烈的致畸活性具有強(qiáng)烈的致畸活性(S, S)-乙乙胺胺丁丁醇醇HONHHNOHNHHNOHHO(R, R)-乙乙胺胺丁丁醇醇NOONHHOONOONHHOO(S)-反反應(yīng)應(yīng)停停, , thalidomide(R)-反反應(yīng)應(yīng)停停2 Basic Information 對(duì)映體和手性對(duì)映體和手性18481848年年P(guān)asteurPasteur得到的得到的酒石酸鹽晶體酒石酸鹽晶體生活中的鏡像生活中的鏡像生活中的生活中的對(duì)映體對(duì)映體 鏡象鏡象井岡山風(fēng)景桂林風(fēng)情左右手互為鏡象左右手互為鏡象在立體

6、化學(xué)中在立體化學(xué)中, ,不能與鏡象疊合的分子叫不能與鏡象疊合的分子叫手性分子手性分子, ,而能疊合的叫而能疊合的叫非手性分子非手性分子. .鏡象與手性的概念鏡象與手性的概念 一個(gè)物體若與自身鏡象不能疊合一個(gè)物體若與自身鏡象不能疊合, ,叫具有叫具有手性手性.左手和右手不能疊合左手和右手不能疊合 左右手互為鏡象左右手互為鏡象在有機(jī)化學(xué)中在有機(jī)化學(xué)中,凡是手性分子都具有旋光性凡是手性分子都具有旋光性( (有些手有些手性分子旋光度很小性分子旋光度很小); );而非手性分子則沒(méi)有旋光性而非手性分子則沒(méi)有旋光性. .R-乳酸乳酸S-乳酸乳酸HOHCH3COOH大中小如如構(gòu)型及表達(dá)式構(gòu)型及表達(dá)式: R、S

7、構(gòu)型的確定構(gòu)型的確定 在最小基團(tuán)背面看；在最小基團(tuán)背面看；大中小視線視線HH3CCOOHOH 其余三個(gè)基團(tuán)：其余三個(gè)基團(tuán)：大大中中小小連接；連接； 順時(shí)針：順時(shí)針：R；反時(shí)針：；反時(shí)針：S。CHOCH2OHOHOHHHRRCHOCH2OHHHHOHOSSCHOCH2OHHHOOHHSRCHOCH2OHOHHHHOSR(i)(ii)(iii)(iv)(2R,3R)-(-)-赤蘚糖赤蘚糖(2S,3S)-(+)-赤蘚糖赤蘚糖 (2S,3R)-(+)-蘇阿糖蘇阿糖(2R,3S)-(-)-蘇阿糖蘇阿糖2,3,4-三羥基丁醛三羥基丁醛(i)(ii)(i)(ii)對(duì)映體，對(duì)映體，(iii)(iv)(iii)

8、(iv)對(duì)映體。對(duì)映體。(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)為非對(duì)映體。為非對(duì)映體。呈鏡影關(guān)系的呈鏡影關(guān)系的旋光異構(gòu)體旋光異構(gòu)體為為對(duì)映異構(gòu)體對(duì)映異構(gòu)體。不呈鏡影關(guān)系的不呈鏡影關(guān)系的旋光異構(gòu)體旋光異構(gòu)體為為非對(duì)映異構(gòu)體非對(duì)映異構(gòu)體。獲得單一對(duì)映體的途徑獲得單一對(duì)映體的途徑手性源手性源(chiral pool)合成合成前手性前手性底物底物不對(duì)稱不對(duì)稱合成合成外消外消旋體旋體拆分拆分防止防止“外消旋外消旋化化”“立體選擇性立體選擇性”反應(yīng)，如手反應(yīng)，如手性催化、手性誘導(dǎo)、生物催性催化、手性誘導(dǎo)、生物催化化結(jié)晶法結(jié)晶法衍生法衍生法酶法酶法色譜法色譜法3 不對(duì)稱合成的

9、基本概念不對(duì)稱合成的基本概念23.1 不對(duì)稱合成的定義不對(duì)稱合成的定義 Morrison 和和 Mosher，1977 年年 不對(duì)稱合成定義為不對(duì)稱合成定義為“底物分子中潛手底物分子中潛手性單元與反應(yīng)物作用形成不等量立體異構(gòu)性單元與反應(yīng)物作用形成不等量立體異構(gòu)體的過(guò)程體的過(guò)程”+OOHHOHHH衡量對(duì)映選擇性的優(yōu)劣：衡量對(duì)映選擇性的優(yōu)劣： 對(duì)映體過(guò)剩（對(duì)映體過(guò)剩（ee, enantiomeric excess）百分?jǐn)?shù)）百分?jǐn)?shù)3.2 立體選擇性立體選擇性l 在一個(gè)不對(duì)稱反應(yīng)中，若底物經(jīng)轉(zhuǎn)化后形成不等量在一個(gè)不對(duì)稱反應(yīng)中，若底物經(jīng)轉(zhuǎn)化后形成不等量 的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，則該反應(yīng)就具有對(duì)映選擇性的一對(duì)對(duì)

10、映異構(gòu)體，則該反應(yīng)就具有對(duì)映選擇性 一、對(duì)映選擇性一、對(duì)映選擇性+99 : 1OOHHOHH1 (10 % mol)BH3, THF(S)(R)NBOHPhPhMe1對(duì)對(duì)映映體體過(guò)過(guò)剩剩（e ee e）=R SR S 100 %二、非對(duì)映選擇性二、非對(duì)映選擇性 l 若底物分子中已有手性中心存在，且反應(yīng)的產(chǎn)物為不等若底物分子中已有手性中心存在，且反應(yīng)的產(chǎn)物為不等 量的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，則該反應(yīng)就具有非對(duì)映選擇性量的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，則該反應(yīng)就具有非對(duì)映選擇性 衡量非對(duì)映選擇性的優(yōu)劣：衡量非對(duì)映選擇性的優(yōu)劣： 非對(duì)映體過(guò)剩（非對(duì)映體過(guò)剩（de, diastereomeric excess）百分?jǐn)?shù)）

11、百分?jǐn)?shù)OHOHHOHHMe2CuLi+(S, S)(S, R)(S)98 : 2非非對(duì)對(duì)映映體體過(guò)過(guò)剩剩（d de e）=RS SSRS SS 100 %三、三、syn（或（或 threo 蘇式）和蘇式）和 anti（或（或 erythro 赤式）赤式）l 在可以同時(shí)形成兩個(gè)手性中心的不對(duì)稱反應(yīng)中，還在可以同時(shí)形成兩個(gè)手性中心的不對(duì)稱反應(yīng)中，還 存在順（存在順（syn）-反（反（anti）異構(gòu)）異構(gòu) syn (同側(cè)同側(cè) 或或 threo 蘇式蘇式)anti (反側(cè)反側(cè) 或或 erythro 赤式赤式)ORROHRB ORROHRORROHRORROHRORROHR+ *一個(gè)成功的不對(duì)稱合成的標(biāo)

12、準(zhǔn)一個(gè)成功的不對(duì)稱合成的標(biāo)準(zhǔn):(1)高的（非）對(duì)映體過(guò)量（高的（非）對(duì)映體過(guò)量（ee,de）; （非）對(duì)映體過(guò)量：在二個(gè)（非）對(duì)映體的混合物中，（非）對(duì)映體過(guò)量：在二個(gè)（非）對(duì)映體的混合物中，一個(gè)（非）對(duì)映體過(guò)量的百分?jǐn)?shù)。一個(gè)（非）對(duì)映體過(guò)量的百分?jǐn)?shù)。(2)溫和的反應(yīng)條件、高的收率溫和的反應(yīng)條件、高的收率；兩種立體異構(gòu)體合成的；兩種立體異構(gòu)體合成的通用性、通用性、原子經(jīng)濟(jì)性原子經(jīng)濟(jì)性等亦是衡量其優(yōu)劣的指標(biāo)。等亦是衡量其優(yōu)劣的指標(biāo)。l 迄今，能完成最好的不對(duì)稱合成的，無(wú)疑應(yīng)首推自然界中的酶。迄今，能完成最好的不對(duì)稱合成的，無(wú)疑應(yīng)首推自然界中的酶。發(fā)展像酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是對(duì)人類智慧的挑

13、戰(zhàn)。發(fā)展像酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是對(duì)人類智慧的挑戰(zhàn)。反應(yīng)面的描述反應(yīng)面的描述按廣義的按廣義的CIP規(guī)則（規(guī)則（Xahn-Ingold-Prelog)規(guī)則，常見(jiàn)的含雙鍵規(guī)則，常見(jiàn)的含雙鍵的平面型潛手性基團(tuán)的反應(yīng)面按如下方式定義：潛手性分子某的平面型潛手性基團(tuán)的反應(yīng)面按如下方式定義：潛手性分子某一反應(yīng)面上的基團(tuán)按優(yōu)先順序（一反應(yīng)面上的基團(tuán)按優(yōu)先順序（LMS）排列的順序?yàn)轫槙r(shí)）排列的順序?yàn)轫槙r(shí)針，則反應(yīng)面為針，則反應(yīng)面為Re面；反之為面；反之為Si面。面。如下圖：如下圖：上圖：苯乙酮的反應(yīng)面與還原產(chǎn)物上圖：苯乙酮的反應(yīng)面與還原產(chǎn)物4 實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成的原理與基本方法實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成的原理與基本方法

14、 一個(gè)不對(duì)稱合成反應(yīng)中必須至少有一種不對(duì)稱因素存在，一個(gè)不對(duì)稱合成反應(yīng)中必須至少有一種不對(duì)稱因素存在，這種不對(duì)稱因素可來(lái)自于底物、試劑、催化劑（化學(xué)的或這種不對(duì)稱因素可來(lái)自于底物、試劑、催化劑（化學(xué)的或生物的）、熔劑或物理力（光、電磁場(chǎng)）等生物的）、熔劑或物理力（光、電磁場(chǎng)）等根據(jù)不對(duì)稱因素的來(lái)源，可將不對(duì)稱反應(yīng)分為：根據(jù)不對(duì)稱因素的來(lái)源，可將不對(duì)稱反應(yīng)分為： l 手性底物控制手性底物控制l 手性輔助基團(tuán)控制手性輔助基團(tuán)控制l 手性試劑控制手性試劑控制l 手性催化劑控制手性催化劑控制（1） 手性底物控制手性底物控制 S：為底物分子中的潛手性：為底物分子中的潛手性單元單元 G*：為底物分子中的手

15、性基團(tuán)：為底物分子中的手性基團(tuán)R：為手性或非手性的反應(yīng)試劑：為手性或非手性的反應(yīng)試劑P*：為反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的新不對(duì)稱中心：為反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的新不對(duì)稱中心RSG*P*G*反應(yīng)的立體選擇性是由底物分子中已有的手性中心控制或誘導(dǎo)的。反應(yīng)的立體選擇性是由底物分子中已有的手性中心控制或誘導(dǎo)的。新不對(duì)稱中心是由試劑與底物分子中的潛手性基團(tuán)反應(yīng)而形成的。新不對(duì)稱中心是由試劑與底物分子中的潛手性基團(tuán)反應(yīng)而形成的?？捎上率奖硎荆嚎捎上率奖硎荆豪豪?98%（de）（2 2）手性輔助基團(tuán)控制的不對(duì)稱反）手性輔助基團(tuán)控制的不對(duì)稱反應(yīng)應(yīng)RSA*P*A*A*SP*A*+S：為含潛手性基團(tuán)的底物：為含潛手性基團(tuán)的底物A

16、*：為光學(xué)純的手性輔助試劑：為光學(xué)純的手性輔助試劑SA*：為連上輔助基團(tuán)的底物：為連上輔助基團(tuán)的底物P*A*：為連著輔助基團(tuán)的產(chǎn)物：為連著輔助基團(tuán)的產(chǎn)物P*：為去除輔助基團(tuán)后的最終產(chǎn)物：為去除輔助基團(tuán)后的最終產(chǎn)物手性輔助試劑手性輔助試劑A*一般可回收再使用一般可回收再使用 60%, 99.5%(ee)（3）手性試劑控制手性試劑控制 S：為潛手性的底物：為潛手性的底物R*：為手性試劑：為手性試劑 P*：對(duì)映過(guò)剩的產(chǎn)物：對(duì)映過(guò)剩的產(chǎn)物手性醇鋁試劑對(duì)潛手性酮的還原（手性醇鋁試劑對(duì)潛手性酮的還原（Meerwein-Ponndorf 還原）還原） 主要主要次要次要S P*R*OCH3OHCH3HOHHC

17、H3( (S S) )- -3 3- -甲甲基基- -2 2- -丁丁醇醇鋁鋁( (S S) )- -3 3- -甲甲基基- -2 2- -丁丁醇醇+ +61 % 39 %OCH3HOCH3(CH3)2CHAl*ROOR*(L)(L)(S)(S)(S)(L)OHCH3OCH3(CH3)2CHAl*ROOR*(L)(S)（4）手性催化劑控制手性催化劑控制 L*：手性催化劑：手性催化劑S：潛手性底物：潛手性底物R：非手性試劑：非手性試劑Nobel 化學(xué)獎(jiǎng)獲得者化學(xué)獎(jiǎng)獲得者 W. Knowles 手性催化劑控制的不對(duì)稱反應(yīng)，簡(jiǎn)稱催化不對(duì)稱合成手性催化劑控制的不對(duì)稱反應(yīng)，簡(jiǎn)稱催化不對(duì)稱合成AcOMeO

18、NHAcCOOHAcOMeONHAcCOOH 95 % (ee)HOHONH2COOH(R, R)-DIPAMP-Rh(I)H2L- -多多巴巴S P*RL*(cat.)MeOPPhPPhOMe(R, R)-DIPAMP-Rh(I)5 不對(duì)稱合成的幾個(gè)方面不對(duì)稱合成的幾個(gè)方面l 不對(duì)稱碳碳鍵的生成不對(duì)稱碳碳鍵的生成u對(duì)羰基的不對(duì)稱加成反應(yīng)對(duì)羰基的不對(duì)稱加成反應(yīng)u 不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)不對(duì)稱醛醇縮合反應(yīng)u 不對(duì)稱不對(duì)稱-烷基化反應(yīng)烷基化反應(yīng)、u Diels-Alder反應(yīng)反應(yīng)l 不對(duì)稱氫化反應(yīng)不對(duì)稱氫化反應(yīng)l 不對(duì)稱環(huán)氧化不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)反應(yīng)l 生物催化的手性合成（自學(xué)）生物催化的手性合成（自學(xué)）

19、不對(duì)稱親核加成不對(duì)稱親核加成不對(duì)稱不對(duì)稱-烷基化烷基化 不對(duì)稱羥醛縮合不對(duì)稱羥醛縮合不對(duì)稱不對(duì)稱D-A反應(yīng)反應(yīng)u對(duì)羰基的不對(duì)稱加成反應(yīng)對(duì)羰基的不對(duì)稱加成反應(yīng)（1）不對(duì)稱碳碳鍵的生成）不對(duì)稱碳碳鍵的生成不對(duì)稱親核加成不對(duì)稱親核加成包括包括非螯合控制非螯合控制, 螯合控制螯合控制,手性輔助基團(tuán)誘導(dǎo)、手性手性輔助基團(tuán)誘導(dǎo)、手性試劑控制和催化的不對(duì)稱加成反應(yīng)等）試劑控制和催化的不對(duì)稱加成反應(yīng)等）Nu- =C- (親核）Nu- =H- （加成）非螯合控制的加成反應(yīng)非螯合控制的加成反應(yīng)+H3O+OHPhC2H5HCH3MgIOHHPhC2H5HOHHPhC2H5HCH3CH371 %29 %Cram 規(guī)則

20、規(guī)則 +LMSORLMSOHNuRLMSOHRNuNu H+Nu 位位阻阻小小位位阻阻大大主主要要產(chǎn)產(chǎn)物物次次要要產(chǎn)產(chǎn)物物 -取代羰基化合物的親核加成反應(yīng)是經(jīng)過(guò)親核試劑對(duì)底物取代羰基化合物的親核加成反應(yīng)是經(jīng)過(guò)親核試劑對(duì)底物的重疊構(gòu)象按垂直于羰基方向進(jìn)行，其中親核試劑從的重疊構(gòu)象按垂直于羰基方向進(jìn)行，其中親核試劑從-C的的大（大（L）和?。ǎ┖托。⊿）取代基的進(jìn)攻方向?yàn)橛欣姆磻?yīng)途徑。）取代基的進(jìn)攻方向?yàn)橛欣姆磻?yīng)途徑。Felkin-Anh模型模型 反應(yīng)過(guò)渡態(tài)采取圖中所示交叉構(gòu)象，其中反應(yīng)過(guò)渡態(tài)采取圖中所示交叉構(gòu)象，其中-C上最大基上最大基L與與CO平面垂直。反應(yīng)時(shí)平面垂直。反應(yīng)時(shí)Nu-從（從（

21、M）和（）和（S）基之間按）基之間按109O方向進(jìn)攻羰基，形成優(yōu)勢(shì)產(chǎn)物。方向進(jìn)攻羰基，形成優(yōu)勢(shì)產(chǎn)物。位位阻阻較較小小HOOCH2OHHHCNHOHOHCH2OHH CN主主要要產(chǎn)產(chǎn)物物CHOCH2OHOHHHCNCH2OHOHHCNHHOOPhHOHROPhOHRH2AlHAlH3 LiAlH4OHPhHOHRH氫鍵或螯合控制的加成反應(yīng)氫鍵或螯合控制的加成反應(yīng)應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例： 抗艾滋病藥物抗艾滋病藥物efavirenz的合成的合成ClCF3NHOMeOLiPhMeLiONSRClCF3NHMeOOHClONHOCF3抗艾滋病藥物efavirenz9896% e.e.u不對(duì)稱不對(duì)稱-烷基化反

22、應(yīng)烷基化反應(yīng)為使羰基化合物產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)，須使用為使羰基化合物產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)，須使用Lewis堿作促進(jìn)劑。堿作促進(jìn)劑。（1）足夠堿性。）足夠堿性。（2）一定的空間位阻。）一定的空間位阻?？拱d癇新藥抗癲癇新藥Pregabalin的合成的合成:w Pregabalin為美國(guó)為美國(guó)Warner-Lambert Co.研制的一種新型抗研制的一種新型抗癲癇藥物癲癇藥物,目前正處于目前正處于II期臨床期臨床試驗(yàn)中。試驗(yàn)中。w 該藥物的一種重要的手性合該藥物的一種重要的手性合成路線中，即采用了不對(duì)稱成路線中，即采用了不對(duì)稱-烷基化，來(lái)構(gòu)建藥物手性中心。烷基化，來(lái)構(gòu)建藥物手性中心。H2NCH3CH3OHOPreg

23、abalin應(yīng)用舉例：應(yīng)用舉例：HOCH3CH3OClCH3CH3ONHOOPhCH3NCH3CH3OOOPhCH3BrOCH2PhOSOCl2LDA,THFCHCl3,ref.BuLi,THFNCH3CH3OOOPhCH3OCH2PhOLiOH,H2OHOCH3CH3OOCH2PhOH2NCH3CH3OHOPregabalin（2）不對(duì)稱氫化反應(yīng)）不對(duì)稱氫化反應(yīng) 在手性藥物分子及有關(guān)化合物的合成中，氫對(duì)在手性藥物分子及有關(guān)化合物的合成中，氫對(duì)spsp2 2碳的不對(duì)稱加碳的不對(duì)稱加成反應(yīng)即不對(duì)稱氫化反應(yīng)成反應(yīng)即不對(duì)稱氫化反應(yīng)( (包括：化學(xué)還原反應(yīng)包括：化學(xué)還原反應(yīng)) )是最實(shí)用的。是最實(shí)用的

24、。 不對(duì)稱氫化反應(yīng)及有關(guān)還原反應(yīng)是將碳原子的不對(duì)稱氫化反應(yīng)及有關(guān)還原反應(yīng)是將碳原子的spsp2 2軌道變?yōu)檐壍雷優(yōu)閟psp3 3軌軌道道( (四面體四面體) )，共有下列三種形式，并且伴隨有一個(gè)至兩個(gè)新的不，共有下列三種形式，并且伴隨有一個(gè)至兩個(gè)新的不對(duì)稱手性中心的生成。對(duì)稱手性中心的生成。 近年來(lái)，不對(duì)稱氫化反應(yīng)的研究與發(fā)展在諸多的反應(yīng)中一直處近年來(lái)，不對(duì)稱氫化反應(yīng)的研究與發(fā)展在諸多的反應(yīng)中一直處于領(lǐng)先地位。于領(lǐng)先地位。 由孟山都公司開(kāi)發(fā)成功的由孟山都公司開(kāi)發(fā)成功的L-多巴合成，應(yīng)用不對(duì)稱氫化反應(yīng)得多巴合成，應(yīng)用不對(duì)稱氫化反應(yīng)得到到94%的對(duì)映體過(guò)量，底物的對(duì)映體過(guò)量，底物/金屬催化劑比可達(dá)

25、到金屬催化劑比可達(dá)到20000：l 。 據(jù)統(tǒng)計(jì)在己工業(yè)化的不對(duì)稱反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例中，不對(duì)稱氫化反應(yīng)據(jù)統(tǒng)計(jì)在己工業(yè)化的不對(duì)稱反應(yīng)應(yīng)用實(shí)例中，不對(duì)稱氫化反應(yīng)約占到約占到70%。u 碳碳雙鍵的不對(duì)稱催化碳碳雙鍵的不對(duì)稱催化途徑：多采用手性催化劑，手性催化劑配體大都為雙齒膦配體。途徑：多采用手性催化劑，手性催化劑配體大都為雙齒膦配體。研究較多的底物為烯酰胺，取代丙烯酰胺和烯丙醇等。研究較多的底物為烯酰胺，取代丙烯酰胺和烯丙醇等。COOR1RNHAcCOOHRNHAcH2手性銠催化劑 (酰氨基)丙烯酸衍生物的不對(duì)稱氫化（S）-萘普生的不對(duì)稱氫化：普生的不對(duì)稱氫化：產(chǎn)率92%；97% ee 萘普生u 酮的不對(duì)

26、稱還原酮的不對(duì)稱還原途徑：途徑：1）使用手性氫負(fù)離子還原劑；）使用手性氫負(fù)離子還原劑； 2）底物誘導(dǎo)的不對(duì)稱還原；）底物誘導(dǎo)的不對(duì)稱還原； 3）使用手性氫化催化劑；）使用手性氫化催化劑； 4）酶或微生物還原）酶或微生物還原使用手性氫負(fù)離子還原劑使用手性氫負(fù)離子還原劑R-BINAL-H對(duì)不飽和酮還原反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)對(duì)不飽和酮還原反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)左上圖：良好的手性氫負(fù)離子還原劑左上圖：良好的手性氫負(fù)離子還原劑R-/S-BINAL-H。對(duì)不飽和。對(duì)不飽和酮和芳酮的還原反應(yīng)具有很高的對(duì)映選擇性，且產(chǎn)物構(gòu)型容易酮和芳酮的還原反應(yīng)具有很高的對(duì)映選擇性，且產(chǎn)物構(gòu)型容易預(yù)測(cè)。預(yù)測(cè)。R是體積較大的不飽和基團(tuán)。是體積較大

27、的不飽和基團(tuán)。以以R型為手性還原劑時(shí)，氫型為手性還原劑時(shí)，氫負(fù)離子從羰基的負(fù)離子從羰基的Si進(jìn)攻。進(jìn)攻。u 酮的不對(duì)稱還原酮的不對(duì)稱還原 使用手性氫負(fù)離子還原劑應(yīng)用使用手性氫負(fù)離子還原劑應(yīng)用缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： R-/S-BINAL-H對(duì)飽和酮的還原選擇性卻很不理想。對(duì)飽和酮的還原選擇性卻很不理想。一些手性有機(jī)硼化物可彌補(bǔ)這一不足。一些手性有機(jī)硼化物可彌補(bǔ)這一不足。u 酮的不對(duì)稱還原酮的不對(duì)稱還原底物誘導(dǎo)的不對(duì)稱還原底物誘導(dǎo)的不對(duì)稱還原u 酮的不對(duì)稱還原酮的不對(duì)稱還原催化不對(duì)稱還原催化不對(duì)稱還原u 酮的不對(duì)稱還原酮的不對(duì)稱還原（硼雜硼雜wu唑烷的結(jié)構(gòu)唑烷的結(jié)構(gòu)）（3）不對(duì)稱氧化反應(yīng)）不對(duì)稱氧化反應(yīng)uS

28、harpless環(huán)氧化反應(yīng)（環(huán)氧化反應(yīng)（AE反應(yīng)）；反應(yīng)）；u 非官能團(tuán)化烯烴的不對(duì)稱氧化；非官能團(tuán)化烯烴的不對(duì)稱氧化；u 不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)（不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)（AD反應(yīng)）；反應(yīng)）；u 不對(duì)稱羥氨化反應(yīng)（不對(duì)稱羥氨化反應(yīng)（AA反應(yīng)）。反應(yīng)）。（1）基本概念：）基本概念： 烯丙醇及其衍生物在鈦酸酯參與下的不對(duì)烯丙醇及其衍生物在鈦酸酯參與下的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)稱為稱環(huán)氧化反應(yīng)稱為Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)，環(huán)氧化反應(yīng)，簡(jiǎn)稱為簡(jiǎn)稱為AE反應(yīng)反應(yīng)(asymmetric epoxidation) 。 1980年，由年，由Sharpless K.B. 等研究發(fā)現(xiàn)。等研究發(fā)現(xiàn)。uSharpless環(huán)氧化反

29、應(yīng)（環(huán)氧化反應(yīng)（AE反應(yīng)）；反應(yīng)）；（2 2）基本化學(xué)反應(yīng)：）基本化學(xué)反應(yīng)：ORR1R2OHRRR1R1R2R2OHOHt-BuOOH, Ti(OPri)4L-(+)-酒石酸二烷基酯D-(-)-酒石酸二烷基酯R2OHRR1t-BuOOH, Ti(OPri)4O（1）合成手性環(huán)氧醇化合物；）合成手性環(huán)氧醇化合物；（2）得到的環(huán)氧醇可以進(jìn)行隨后的區(qū)域和立體控制的親核開(kāi)環(huán)反）得到的環(huán)氧醇可以進(jìn)行隨后的區(qū)域和立體控制的親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)進(jìn)一步官能團(tuán)的變換，而獲得多種多樣對(duì)映體純的應(yīng)，再經(jīng)過(guò)進(jìn)一步官能團(tuán)的變換，而獲得多種多樣對(duì)映體純的目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物。 應(yīng)用過(guò)氧叔丁醇（應(yīng)用過(guò)氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）為氧供體，四乙氧基鈦）為氧供體，四乙氧基鈦Ti(OPri)4和酒石酸二烷基酯（和酒石酸二烷基酯（DET，常用的是酒石酸二乙酯），常用的是酒石酸二乙酯）為催化劑，使各種烯丙伯醇衍生物發(fā)生不對(duì)稱過(guò)氧化。為催化劑，使各種烯丙伯醇衍生物發(fā)生不對(duì)稱過(guò)氧化。 化學(xué)產(chǎn)率為化學(xué)產(chǎn)率為70-90%，光學(xué)產(chǎn)率大于，光學(xué)產(chǎn)率大于90%。 Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng)在不對(duì)稱合成中的意義：在不對(duì)稱合成中的意義：一、如下是一、如下是Noyori合成前列腺素中的一個(gè)不對(duì)稱合成反應(yīng)：合成前列腺素中的一個(gè)不對(duì)稱合成反應(yīng)： OOBINAL HOO+HOHO973OOAlOEtHLi+BIN