PPI的藥理學基礎(chǔ)

1、PPIPPI的藥理學基礎(chǔ)的藥理學基礎(chǔ)主要內(nèi)容5min10 hrParietal cellsPPI在體內(nèi)的分布酸積聚靜止期與分泌期壁細胞的超微結(jié)構(gòu)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期靜止期分泌期分泌期PPI的作用模式圖PPI為何對胞漿內(nèi)的靜止泵無作用PPI的作用過程的作用過程酸積聚和酸活化酸積聚和酸活化Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.不同PPI間的pKaSach

2、s G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.不同PPI對質(zhì)子泵作用位點的比較與與Cys 813，Cys822結(jié)合在時間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相一致，結(jié)合在時間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相一致，但但cys822 是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點可逆可逆不可逆不可逆PPI作用消退的三種機制作用消退的三種機制半壽期54hCys 822難以解離 3天達最大效應(yīng)質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程PPI作用的靶位P

3、PIPPI與與H H2 2RARA的區(qū)別的區(qū)別H2RA的濃度效應(yīng)時間三維圖02040608001002003004000.51.0time (h)inhibitionconcentration (ng/ml)口服Losec后的濃度效應(yīng)時間三維圖 PPI H2RA作用方式作用方式?jīng)Q定因素決定因素效應(yīng)依賴于效應(yīng)依賴于AUC (Area Under Curve) = 濃度 時間與藥物PP的接觸機率呈正比PPIPPI用藥無耐受現(xiàn)象用藥無耐受現(xiàn)象Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64.Median Time (%)pH4P4持續(xù)時間持續(xù)時間246

4、8101214161820220204060801008周后患者的治愈率周后患者的治愈率%Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃內(nèi)反流性食管炎愈合和胃內(nèi)pH 4持續(xù)時間的關(guān)系持續(xù)時間的關(guān)系影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間影響PPI作用的因素代謝藥效的產(chǎn)生藥劑學過程(崩解/釋放)藥動學過程藥效學過程(結(jié)合/抑酸)治療學過程(修復/愈合)藥劑學過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥動學過程(ADME）治療學過程(修復/愈合)藥效學過

5、程(結(jié)合/抑酸)同一PPI間差異不同PPI間差異PPI與H2RA間差異抑酸藥與其他藥物類型間差異藥劑學因素 PPIs于40oC和相對濕度75的環(huán)境中6個月后微粒外觀Davidson, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22:1173-85.Anders K, et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3.口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH-pH曲線曲線pH值值0.010.010.10.1

6、1 11010100100100010001 12 23 34 44.54.55 55.55.56 66.56.57 7中國藥學雜志 2003；38：360-363.pH值值P0.01losecPPI不同pKa的影響Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.雷貝拉唑雷貝拉唑奧美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑蘭索拉唑泮托拉唑泮托拉唑pH 1.2pH 5.11.32.824.67.22829084050100150200250300起效時間起效時間 ( (分鐘分鐘) )質(zhì)子泵抑制劑:不同pH值活化時間CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的代謝C

7、YP3ACYP2C19PPI無活性代謝物CYP2C19CYP2C19酶活性的基因量效關(guān)系酶活性的基因量效關(guān)系CYP2C19酶活性受一對等位基因調(diào)控突變純合子(mut /mut)雜合子(wt /mut)野生型純合子(wt /wt)4時時間間% OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. 給藥頻度的影響給藥頻度的影響藥效學角度藥效學角度分次用藥增加了分次用藥增加了PPI “捕獲捕獲”活性質(zhì)子泵的機率活性質(zhì)子泵的機率藥動學角度藥動學角度:分次用度延長維持時間分次用度延長維持時間012310 5 2.5 1.25 0.62545620 10 5 2.5 1.25 0.62510 mg20 mgMEC = 1.0劑量越大，消除越多過篩原理提示慢性疾病治療中給藥次數(shù)與病人依從性呈反比PPI可與H2RA合用嗎？泌酸過程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié)PPIsH2RAPPI與H2RA不宜合用!妊娠期可以服用PPI嗎？Losec 可以使用，其他PPI尚無充分資料