無菌液體制劑概述注射劑的制備

1、 主講人主講人:；蘭小群；蘭小群廣東嶺南職業(yè)技術(shù)學(xué)院廣東嶺南職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥健康學(xué)院應(yīng)用藥學(xué)教研室醫(yī)藥健康學(xué)院應(yīng)用藥學(xué)教研室 1重視課前預(yù)習(xí)重視課前預(yù)習(xí) 2遵守實(shí)訓(xùn)紀(jì)律遵守實(shí)訓(xùn)紀(jì)律 3嚴(yán)格操作規(guī)程嚴(yán)格操作規(guī)程 4注意安全衛(wèi)生注意安全衛(wèi)生 5愛護(hù)公共財(cái)物愛護(hù)公共財(cái)物 6按時(shí)完成實(shí)訓(xùn)報(bào)告按時(shí)完成實(shí)訓(xùn)報(bào)告 制劑實(shí)訓(xùn)室規(guī)則制劑實(shí)訓(xùn)室規(guī)則 模塊二模塊二 液體制劑制備技術(shù)液體制劑制備技術(shù)u（1）基本目標(biāo)：基本目標(biāo)：能初步設(shè)計(jì)各類中藥浸出制劑的工藝流程；能用浸漬法、滲漉法和煎煮法小試制備典型浸出制劑；能進(jìn)行液體制劑的溶液劑、高分子溶液劑、溶膠劑、混懸劑、乳劑等液體制劑典型實(shí)例的小試制備,能進(jìn)行典型小容量注射

2、劑等滅菌制劑的小試制備。 u （2）促成目標(biāo)促成目標(biāo)：在此基礎(chǔ)上，學(xué)生通過綜合實(shí)訓(xùn)和頂崗實(shí)習(xí)鍛煉，能進(jìn)行浸出制劑、中藥成方制劑、中藥新劑型、溶液劑、高分子溶液劑、溶膠劑、混懸劑、乳劑、小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑、眼用制劑的生產(chǎn)制備或醫(yī)院制劑室制備操作，并能根據(jù)各類液體制劑特點(diǎn)合理指導(dǎo)用藥。 適用注射液（大輸液）、眼用液體制劑等液體制劑的制備、質(zhì)量檢查等崗位適用崗位維生素維生素C注射劑的制備注射劑的制備制備小容量注射劑一、器材與試劑一、器材與試劑熔封器、安瓿瓶、微孔濾膜；熔封器、安瓿瓶、微孔濾膜；Vc、碳酸氫鈉、碳酸氫鈉、EDTA-2Na、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、 注射用水注射用水60m

3、in完成完成 【處方處方】Vc 5.2g 碳酸氫鈉碳酸氫鈉 2.42g EDTA-2Na 0.05g焦亞硫酸鈉焦亞硫酸鈉 0.2g 注射用水注射用水 加至加至100ml 【制法【制法】 取取Vc加注射用水約加注射用水約80ml，溶解后分次緩緩加入碳酸氫，溶解后分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，另將焦亞硫酸鈉和依地酸二鈉溶于鈉，攪拌使完全溶解，另將焦亞硫酸鈉和依地酸二鈉溶于適量注射用水中；將兩液合并，攪勻，調(diào)適量注射用水中；將兩液合并，攪勻，調(diào)pH值值6.06.2，加注射用水到加注射用水到l00ml。用膜濾器過濾澄明，灌注于。用膜濾器過濾澄明，灌注于10ml安安瓿中，熔封，瓿中，熔封，100

4、，30分鐘滅菌，檢漏，燈檢。分鐘滅菌，檢漏，燈檢。維生素維生素C注射液的制備注射液的制備 制劑評注及注意事項(xiàng)制劑評注及注意事項(xiàng) 1 1維生素維生素C C分子中有烯二醇結(jié)構(gòu)，易氧化。其水溶液與空分子中有烯二醇結(jié)構(gòu)，易氧化。其水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸，后者再經(jīng)水解生成氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸，后者再經(jīng)水解生成2 2，3-3-二酮二酮L-L-古羅糖失去療效，此化合物再被氧化成草酸及古羅糖失去療效，此化合物再被氧化成草酸及L-L-丁糖酸。成品分解后呈黃色。影響本品穩(wěn)定性的因素主要丁糖酸。成品分解后呈黃色。影響本品穩(wěn)定性的因素主要是空氣中的氧，溶液的是空氣中的氧，溶液的pHpH值和

5、金屬離子，因此生產(chǎn)上采取值和金屬離子，因此生產(chǎn)上采取通惰性氣體、調(diào)節(jié)藥液通惰性氣體、調(diào)節(jié)藥液pHpH值、加抗氧劑和金屬離子螯合劑值、加抗氧劑和金屬離子螯合劑等措施。等措施。 2 2維生素維生素C C注射劑穩(wěn)定性與溫度有關(guān)。注射劑穩(wěn)定性與溫度有關(guān)。100100滅菌滅菌30min30min，含量減少含量減少3%3%，而，而100100滅菌滅菌15min15min只減少只減少2%2%，故以，故以100100滅滅菌菌1515分鐘為好。分鐘為好。 3 3維生素維生素C C酸性強(qiáng)，注射時(shí)刺激性大，故加入碳酸氫鈉使酸性強(qiáng)，注射時(shí)刺激性大，故加入碳酸氫鈉使之中和成鹽，以減少注射疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)之中和成

6、鹽，以減少注射疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pHpH值值的作用。的作用。必需知識必需知識二、注射劑的制備二、注射劑的制備注射劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求區(qū)域 工序 潔凈度要求一般生產(chǎn)區(qū)一般生產(chǎn)區(qū) 割瓶、圓口、容器粗洗、滅菌、燈檢、印字、包裝等割瓶、圓口、容器粗洗、滅菌、燈檢、印字、包裝等 無無控制區(qū)控制區(qū) 容器精洗、配液、粗濾等容器精洗、配液、粗濾等 100000級或級或300000級級潔凈區(qū)潔凈區(qū) 藥液的精濾、灌裝、熔封等藥液的精濾、灌裝、熔封等 100級或級或10000級級 無菌區(qū) 100級 （一）小容量注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)工藝流程注射劑的生產(chǎn)工藝流程u注射劑容器注射劑容器 安瓿 西林

7、小瓶 輸液瓶 軟包裝2、常用注射劑容器和處理方法、常用注射劑容器和處理方法安瓿安瓿 種類 有頸安瓿 SFDA強(qiáng)制推行使用 粉末安瓿 顏色 無色透明 琥珀色 玻璃種類 1. 中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸鹽 穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。 2. 含鋇玻璃含鋇玻璃 耐耐堿性能好 3. 含鋯玻璃含鋯玻璃 較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕n 安瓿的處理安瓿的處理 1.洗滌 洗滌的步驟 洗滌的方式 丟水洗滌法：三次，丟水洗滌法：三次， 5ml 加壓噴射氣水洗滌法加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）（質(zhì)量高）氣氣-水水-氣氣-水水 （4-8次），大安瓿次），大安瓿 超聲波洗滌法超聲波洗滌

8、法 最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水 n 安瓿的處理安瓿的處理 2.干燥或滅菌 干燥干燥 120-140 C 滅菌滅菌 180 C，90分鐘分鐘 無菌操作、低溫滅菌的安瓿無菌操作、低溫滅菌的安瓿 24小時(shí)內(nèi)使用小時(shí)內(nèi)使用 大量生產(chǎn)進(jìn)行干燥多采用大量生產(chǎn)進(jìn)行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱隧道式紅外線干燥烘箱加壓噴射氣水洗滌機(jī)隧道式紅外線干燥箱u原輔料的準(zhǔn)備原輔料的準(zhǔn)備 1原輔料的選用 原料藥 必須達(dá)到注射用規(guī)格 輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。 2投料計(jì)算投料計(jì)算投料計(jì)算 量原料（附加劑）實(shí)際含成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)量原料（附加劑）理論用量原料

9、（附加劑）實(shí)際用 成品含量量實(shí)際配液數(shù)原料（附加劑）理論用數(shù)實(shí)際灌注時(shí)損耗量實(shí)際配液數(shù)實(shí)際灌注u2.注射液的配制注射液的配制 方法方法 稀配法稀配法 全部原料藥物加入全量溶劑中全部原料藥物加入全量溶劑中 濃配法濃配法 全部原料藥加入部分溶劑中先配成全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度 用具和容器用具和容器 采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等u注射液的配制注射液的配制 方法方法 稀配法稀配法 全部原料藥物加入全量溶劑中全部原料藥物加入全量溶劑中 濃配

10、法濃配法 全部原料藥加入部分溶劑中先配成全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度 用具和容器用具和容器 采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等u3注射液的濾過注射液的濾過 1濾過的概念 2濾器的種類 3濾過的方法：采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。 a. 高位靜壓 b. 加壓濾過 c. 減壓濾過借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機(jī)e.鈦濾器 垂熔玻璃濾器砂濾棒微孔濾膜濾器內(nèi)裝微

11、孔濾膜 進(jìn)液口出液口板框壓濾機(jī)鈦濾器加壓濾過裝置減壓濾過裝置u4.注射劑的灌封注射劑的灌封 灌裝和熔封 100級 在同一臺機(jī)器上完成 灌裝 要求：暴露在環(huán)境空氣中進(jìn)行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時(shí)間 熔封 要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑 方式：拉絲封口 頂封對于易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封u5.注射劑的滅菌和檢漏注射劑的滅菌和檢漏 滅菌 灌封后12小時(shí)內(nèi)必須滅菌 常用方法 流通蒸汽滅菌法 注：以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法 檢漏 滅菌后待溫度稍降 用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿 u注射劑的印字與包裝 廣泛使用印字包裝機(jī) 注射劑的質(zhì)量檢查u澄明度檢查澄明度檢查

12、 存在問題存在問題 纖維、白點(diǎn)、玻屑或金屬屑纖維、白點(diǎn)、玻屑或金屬屑檢查裝置檢查裝置 傘棚式安瓿檢查燈傘棚式安瓿檢查燈檢查方法檢查方法 手持安瓿頸部手持安瓿頸部 輕輕旋轉(zhuǎn)藥液輕輕旋轉(zhuǎn)藥液 傘棚邊緣處傘棚邊緣處 藥品與人眼相距藥品與人眼相距 20 25cm25cm 目視目視 輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視傘棚式安瓿檢查燈 1白色底板 2 黑色背景 3 日光燈 傘棚式安瓿檢查燈 u裝量檢查 標(biāo)示量標(biāo)示量2ml 2ml 取樣取樣5 5支支 標(biāo)示量標(biāo)示量 25050ml 取樣取樣3支支 標(biāo)示量標(biāo)示量50ml 50ml 最低裝量檢查法檢查最低裝量檢查法檢查u

13、 熱原檢查熱原檢查u 無菌檢查無菌檢查u 降壓物質(zhì)檢查降壓物質(zhì)檢查u 其他檢查其他檢查 二、大容量注射劑（輸液）的制備二、大容量注射劑（輸液）的制備u 輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求和處理輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求和處理 1. 輸液瓶的質(zhì)量要求與處理 玻璃輸液瓶 質(zhì)量要求 常用規(guī)格 100、250、500ml 處理 新瓶水洗和堿洗 舊瓶酸洗硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明； 光滑無條紋；無氣泡、無毛口 ；瓶口圓整光滑 塑料瓶塑料瓶 質(zhì)量要求質(zhì)量要求 處理處理 常水沖洗，再用注射用水洗常水沖洗，再用注射用水洗 無毒無毒 質(zhì)輕質(zhì)輕 機(jī)械強(qiáng)度高機(jī)械強(qiáng)度高 耐熱、耐水、耐腐蝕耐熱、

14、耐水、耐腐蝕 化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng) 可熱壓滅菌可熱壓滅菌 塑料袋塑料袋 質(zhì)量要求質(zhì)量要求 處理處理 洗滌方法同輸液瓶。洗滌方法同輸液瓶。無毒質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性2橡膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和處理橡膠塞 質(zhì)量要求 種類 硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等 處理 稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。富于彈性及柔軟性 耐溶不污染藥液化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)可熱壓滅菌無毒、無溶血性 隔離膜常用滌綸膜 處理 95乙醇中浸泡，在純水中煮沸30min，再用注射用水反復(fù)漂洗 注：使用質(zhì)量高的丁腈橡膠、聚氯乙烯橡膠等

15、不必加隔離膜u 輸液的配制輸液的配制 要求要求 配制方法配制方法 多用濃配法多用濃配法采用新鮮無熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時(shí)滅菌u 輸液的濾過輸液的濾過 加壓三級濾過裝置 板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65m或0.8m）預(yù)濾或初濾精濾精濾u 輸液的灌封輸液的灌封 潔凈度潔凈度100級或局部級或局部100級級藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機(jī)、自動(dòng)翻塞機(jī)、自動(dòng)落蓋軋口機(jī)u 輸液的滅菌輸液的滅菌 從配制到滅菌不超過4h 輸液瓶裝輸液： 滅菌條件為115、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑

16、料袋裝輸液： 滅菌條件為109、45minu 輸液的質(zhì)量檢查輸液的質(zhì)量檢查 1澄明度及不溶性微粒檢查 松蓋、歪蓋、崩蓋、漏氣、隔離膜脫落，作為廢品挑出 100ml以上靜脈滴注用注射液： 澄明度符合規(guī)定后，再進(jìn)行不溶性微粒檢查 2熱原及無菌檢查 3pH值、含量測定及特定的檢查項(xiàng)目 觀看輸液生產(chǎn)流程觀看輸液生產(chǎn)流程 （錄像）（錄像） 二、輸液存在的問題及解決辦法二、輸液存在的問題及解決辦法 u 輸液存在的問題輸液存在的問題染菌染菌 熱原反應(yīng)熱原反應(yīng) 澄明度與不溶性微粒的問題澄明度與不溶性微粒的問題 原因原因原輔料質(zhì)量問題原輔料質(zhì)量問題 橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題 工藝操作中的

17、問題工藝操作中的問題 醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問題u 解決辦法解決辦法 嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量； 提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝猓捎梦⒖诪V膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化等措施；使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器（0.8 m孔徑的薄膜）； 盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時(shí)嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝（三）注射用無菌粉末的制備 1.注射用無菌分裝產(chǎn)品的制備注射用無菌分裝產(chǎn)品的制備u2.注射用凍干制品的制備工藝注射用凍干制品的制備工藝1.注射用無菌分裝產(chǎn)品的制備注射用無菌分裝產(chǎn)品的制備 制備方法：制備方法： 易發(fā)生的問題：易發(fā)生的問題：裝量差異，澄明度與無菌問題。無菌的粉末原料分裝于滅菌容器無菌分裝制品密封無菌操作條件藥粉重結(jié)晶法或噴霧干燥法分裝再干燥升華干燥藥液安瓿或小瓶預(yù)凍封口質(zhì)檢成品u2.注射用凍干制品的制備工藝注射用凍干制品的制備工藝?yán)鋬龈稍锍Ｓ美鋬鰴C(jī)冷凍干燥機(jī) 凍干箱擱板控制面板 箱體 (內(nèi)有冷凝器、冷凍機(jī)、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等) u 冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法冷凍干燥中存在的問題、原因及處理辦法 存在問題 原 因 解決辦法含水量偏高