T∕CQAP 3001-2020 濕熱滅菌無菌產(chǎn)品參數(shù)放行要求

1、T/CQAP 30012020I學(xué)兔兔標(biāo)準(zhǔn)下載T/CQAP 30012020學(xué)兔兔標(biāo)準(zhǔn)下載學(xué)兔兔標(biāo)準(zhǔn)下載ICS 11.080.99C 04標(biāo)準(zhǔn)T/CQAP 30012020濕熱滅菌無菌產(chǎn)品參數(shù)放行要求Requirements of parametric release for sterile products using terminalmoist heat sterilization2020-07-01 發(fā)布2020-10-01 實(shí)施中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)發(fā)布目 次 TOC o 1-5 h z tuW I弓iw ni翻i2規(guī)范性引用文件1術(shù)語(yǔ)和定義1基本條件2人員3微生物監(jiān)控3滅菌工藝3齡正4

2、放行要求5餅5參考t獻(xiàn)7本標(biāo)準(zhǔn)按照GB/T 1.12009給出的規(guī)則起草。本標(biāo)準(zhǔn)由中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)提出并歸口。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)、百特（中國(guó)）投資有限公司、費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限 公司、通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司。本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：張鶴鏞、鐘光德、劉燕魯、孫新生、趙貴英、王飚、宋作斌、李凌梅、崔強(qiáng)、朱躍俊、 王亮、房亞清、劉暢。對(duì)最終滅菌的無菌產(chǎn)品采用參數(shù)放行替代無菌檢查放行的做法在國(guó)外已有三十五年的歷史。自第 一個(gè)參數(shù)放行產(chǎn)品被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于1985年批準(zhǔn)以來，全球眾多監(jiān)管機(jī)構(gòu)、藥典組織和 行業(yè)協(xié)會(huì)都承認(rèn)參數(shù)放行的應(yīng)用，并且

3、發(fā)布了各種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)指南來促進(jìn)其實(shí)施。中國(guó)目前在參 數(shù)放行的實(shí)施方面缺乏指導(dǎo)性的標(biāo)準(zhǔn)和要求。本標(biāo)準(zhǔn)旨在指導(dǎo)無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)對(duì)最終濕熱滅菌產(chǎn)品實(shí)施參數(shù)放行，確保其生產(chǎn)出來的產(chǎn)品符 合無菌要求。參與本標(biāo)準(zhǔn)制定的單位包括來自中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)、國(guó)家藥典委員會(huì)等藥品監(jiān)管部門的專家， 參數(shù)放行試點(diǎn)的企業(yè)，已獲得FDA批準(zhǔn)參數(shù)放行的企業(yè)，以及國(guó)內(nèi)大型輸液生產(chǎn)企業(yè)的代表。T/CQAP 30012020學(xué)兔兔標(biāo)準(zhǔn)下載T/CQAP 30012020學(xué)兔兔標(biāo)準(zhǔn)下載濕熱滅菌無菌產(chǎn)品參數(shù)放行要求1范圍本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了采用最終濕熱滅菌工藝生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品實(shí)施參數(shù)放行所需具備的基本條件及通用 要求。本標(biāo)準(zhǔn)適用于采用最終濕

4、熱滅菌工藝的無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)。2規(guī)范性引用文件本文件沒有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1濕熱滅菌 moist heat sterilization將物品置于滅菌設(shè)備內(nèi)利用飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物、蒸汽-空氣-水混合物、過熱水等手段使微 生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的滅菌方式。中國(guó)藥典2020版四部1421滅菌法3.2無菌保證水平 sterility assurance level ；SAL非無菌概率 probability of a nonsterile unit ； PNSU通過物品中活微生物的概率來表述的一批物品的無菌特性。中國(guó)藥典2020版

5、四部1421滅菌法3.3參數(shù)方女行 parametric release在嚴(yán)格實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的基礎(chǔ)上，根據(jù)監(jiān)控、檢查生產(chǎn)全過程所獲得的信息，基 于關(guān)鍵參數(shù)符合既定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)產(chǎn)品的無菌保證進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確認(rèn)達(dá)到中國(guó)藥典規(guī)定的非無菌概率(即無 菌保證水平.SAL)不高于1(F6,從而替代最終產(chǎn)品無菌檢查的放行系統(tǒng)。3.4關(guān)鍵參數(shù) critical parameters保證產(chǎn)品滅菌后非無菌概率在i(r6以下的那些受到控制和測(cè)量的參數(shù)。USP 3.5主要參數(shù) key parameters確保滅菌運(yùn)行保持在受控狀態(tài)的那些受到控制和測(cè)量的參數(shù)。PDA Technical Report No

6、.30 (Revised 2012)3.6無菌保證系統(tǒng) sterility assurance system保證產(chǎn)品無菌的一系列措施和活動(dòng)的總和。3.7生物負(fù)載 bioburden滅菌前微生物污染水平，即物品滅菌前的微生物數(shù)量及其對(duì)滅菌工藝的耐受性。中國(guó)藥典2020版四部1421滅菌法3.8控制策略 control strategy根據(jù)當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解而產(chǎn)生的一系列保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計(jì)劃的控制。這些控 制可包括與原料藥和制劑的物料與組分、廠房和設(shè)備運(yùn)行條件、過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的參數(shù)和 特性，以及相應(yīng)的監(jiān)控方法和頻次。ICH Q104基本條件4.1企業(yè)應(yīng)具有實(shí)施GMP的良好

7、歷史，對(duì)本企業(yè)的產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有深人的理解并進(jìn)行持續(xù)一致的 控制。4.2企業(yè)應(yīng)建立以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的無菌保證系統(tǒng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)涵蓋對(duì)產(chǎn)品無菌保證有具 體影響的所有方面。企業(yè)應(yīng)建立完善的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)和規(guī)程，并應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法建立無菌保證 系統(tǒng)，設(shè)計(jì)和驗(yàn)證滅菌工藝，充分評(píng)估并消除生產(chǎn)放行不符合參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。使用風(fēng)險(xiǎn)分析 工具如失敗模式和影響分析（FMEA）、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）等來識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，并且采取糾正 與預(yù)防措施以減輕和控制這些風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平。如果新產(chǎn)品或工藝考慮參數(shù)放行，應(yīng)在工藝開發(fā)過 程中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括評(píng)估現(xiàn)有產(chǎn)品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)（如適用）。如果現(xiàn)有產(chǎn)品或工

8、藝考慮參數(shù)放行，風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品的無菌保證歷史，包括產(chǎn)品生物負(fù)載控制與歷史、滅菌工藝驗(yàn)證歷史以及無菌檢查歷 史數(shù)據(jù)等。風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)形成文件，并定期對(duì)其回顧和更新。4.3無菌保證系統(tǒng)應(yīng)至少包括以下方面：a）產(chǎn)品設(shè)計(jì)。產(chǎn)品及其包裝（藥液及組件）應(yīng)設(shè)計(jì)成可滅菌，并在產(chǎn)品的有效期內(nèi)保持無菌。b）物料的微生物控制。對(duì)原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料及輔助系統(tǒng)（如氣體和潤(rùn)滑劑）微 生物狀況的評(píng)估及必要的控制，以及對(duì)滅菌前產(chǎn)品生物負(fù)載的控制，包括數(shù)量和耐熱性。O 工藝控制。對(duì)工藝過程污染的控制，以避免微生物侵人產(chǎn)品并在產(chǎn)品中繁殖。常見手段是對(duì) 接觸產(chǎn)品表面的清潔消毒，在潔凈室或隔離器內(nèi)操作以防止微生物污

9、染，對(duì)工藝過程進(jìn)行時(shí)限 控制，采用過濾工序等。包括環(huán)境監(jiān)控程序。d）對(duì)已滅菌和未滅菌產(chǎn)品進(jìn)行隔離，防止其混淆。e）保持產(chǎn)品在有效期內(nèi)包裝容器的密封性并經(jīng)過驗(yàn)證。f）滅菌器的校準(zhǔn)和維護(hù)。g）滅菌工藝開發(fā)及其驗(yàn)證。h）涵蓋無菌保證系統(tǒng)的質(zhì)量管理系統(tǒng)，如偏差管理、變更控制、培訓(xùn)、各種書面程序、放行的審核 和批準(zhǔn)、有計(jì)劃的預(yù)防性維護(hù)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、人為差錯(cuò)的預(yù)防、設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計(jì)、校準(zhǔn)和確 認(rèn)等。4.4企業(yè)應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品和滅菌工藝的特性制定合適的關(guān)鍵參數(shù)（如滅菌溫度、滅菌時(shí)間或F。值、 產(chǎn)品滅菌前的生物負(fù)載數(shù)量或耐熱性等）及參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)。上述括號(hào)中列出的關(guān)鍵參數(shù)只是舉例，并不 代表所有產(chǎn)品需要將所有

10、這些參數(shù)作為關(guān)鍵參數(shù)。只有符合參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，產(chǎn)品方可放行。不符合 參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，產(chǎn)品不能放行，不得以最終產(chǎn)品無菌檢查合格為依據(jù)將產(chǎn)品放行。25 人員5.1企業(yè)應(yīng)配備足夠數(shù)量熟悉滅菌設(shè)備、工藝和微生物知識(shí)的專業(yè)技術(shù)人員（專職無菌保證工程師和 微生物師）承擔(dān)相應(yīng)的工作職責(zé)。專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)具有至少3年最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)工作的實(shí) 踐經(jīng)驗(yàn)。無菌保證工程師和微生物師應(yīng)有專門的培訓(xùn)和考核計(jì)劃，并按照要求記錄。5.2無菌保證工程師主要職責(zé)包括：a）參與評(píng)估和批準(zhǔn)無菌保證相關(guān)設(shè)備的選型、安裝、調(diào)試和驗(yàn)證，例如：水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、藥 液配制灌裝設(shè)備、滅菌柜等；b）參與評(píng)估和批準(zhǔn)無菌保證相關(guān)設(shè)備的維護(hù)

11、保養(yǎng)計(jì)劃、日常維護(hù)保養(yǎng)和維修報(bào)告，確保所有的滅 菌設(shè)備正常工作；c）參與并批準(zhǔn)無菌保證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；d）參與生產(chǎn)過程中滅菌異常和其他無菌保證相關(guān)偏差的產(chǎn)品的影響評(píng)估和處置；e）負(fù)責(zé)評(píng)估無菌保證相關(guān)設(shè)備的變更控制。5.3微生物師主要職責(zé)包括：a）參與評(píng)估和批準(zhǔn)滅菌柜和產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證，確保滅菌過程的有效性和對(duì)產(chǎn)品的安全性；b）參與評(píng)估和批準(zhǔn)工廠關(guān)鍵系統(tǒng)（環(huán)境、水和空調(diào)系統(tǒng)）的驗(yàn)證和監(jiān)控，確保關(guān)鍵系統(tǒng)的質(zhì)量、有 效性和對(duì)產(chǎn)品的安全性；c）參與和批準(zhǔn)無菌保證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，關(guān)鍵參數(shù)和主要參數(shù)的識(shí)別，參數(shù)放行程序的制定和維護(hù)；d）參與生產(chǎn)過程中滅菌異常和其他無菌保證相關(guān)偏差的產(chǎn)品的影響評(píng)估和處置；e）負(fù)責(zé)變更控制

12、、驗(yàn)證、日常維護(hù)等工作中的無菌保證影響評(píng)估；f）負(fù)責(zé)污染菌管理及耐熱菌的鑒別及影響評(píng)估；g）負(fù)責(zé)微生物相關(guān)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證以及包裝系統(tǒng)密封完整性驗(yàn)證。6微生物監(jiān)控6.1應(yīng)對(duì)每批產(chǎn)品滅菌前生物負(fù)載進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，并制定相應(yīng)限度。采用非過度殺滅滅菌工藝，還 應(yīng)對(duì)耐熱菌進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并將生物負(fù)載耐熱性作為關(guān)鍵參數(shù)制定在參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)中。如果發(fā)現(xiàn)耐熱菌，應(yīng) 對(duì)其在產(chǎn)品中的耐熱性進(jìn)行評(píng)估，并與滅菌驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性進(jìn)行比較，以確保產(chǎn)品的 無菌保證水平（SAL）不高于如果污染菌總數(shù)超過糾偏限度，應(yīng)將污染菌鑒定至種屬水平，同時(shí) 應(yīng)鑒別近期監(jiān)控發(fā)現(xiàn)的污染菌，為調(diào)查其來源提供線索。6.2產(chǎn)品滅菌前生物負(fù)載樣品

13、的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)涵蓋微生物污染風(fēng)險(xiǎn) 最大的情況，生物負(fù)載樣品應(yīng)能夠代表批次在滅菌前的實(shí)際生物負(fù)載狀態(tài)，應(yīng)考慮測(cè)試前的儲(chǔ)存條件能 夠代表產(chǎn)品在滅菌前的實(shí)際儲(chǔ)存條件，在最后灌裝的產(chǎn)品開始滅菌時(shí)，再開始生物負(fù)載樣品的測(cè)試，如 不能立即測(cè)試，應(yīng)將樣品放置于冰箱冷藏，并規(guī)定樣品取樣到測(cè)試的時(shí)限。6.3應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)論，對(duì)原輔料建立相應(yīng)的微生物限度檢查計(jì)劃，確保其符合限度標(biāo)準(zhǔn)。6.4除非使用前需滅菌，應(yīng)定期檢查直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的生物負(fù)載，確保其符合限度標(biāo)準(zhǔn)。6.5應(yīng)控制灌封系統(tǒng)中使用到的與藥液接觸氣體、粘合劑、潤(rùn)滑劑等的微生物污染狀況。6.6企業(yè)微生物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具備進(jìn)行

14、微生物鑒定到種屬水平、評(píng)估耐熱菌耐熱性的能力。7 滅菌工藝7.1滅菌工藝和滅菌設(shè)備應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證和定期再驗(yàn)證。37.2滅菌工藝的開發(fā)和驗(yàn)證應(yīng)考慮充分的安全范圍，確保產(chǎn)品的微生物存活概率（即無菌保證水平， SAL）始終能夠達(dá)到不高于10 6的要求。同時(shí)保證產(chǎn)品包裝容器密封性不受到不良影響。7.3滅菌工藝的監(jiān)測(cè)和記錄應(yīng)符合以下要求：a）應(yīng)使用適當(dāng)?shù)臏缇O(jiān)測(cè)裝置（例如溫度和壓力傳感器及計(jì)時(shí)器）監(jiān)測(cè)每個(gè)循環(huán)的滅菌過程。應(yīng) 制定監(jiān)測(cè)裝置校準(zhǔn)的操作規(guī)程及計(jì)量器具的可接受標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)量器具的校準(zhǔn)應(yīng)可以追溯到國(guó)家 或國(guó)家認(rèn)可的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。b）應(yīng)制定滅菌工藝關(guān)鍵參數(shù)和主要參數(shù)。關(guān)鍵參數(shù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)基于滅菌工藝要求

15、、 過程控制能力、計(jì)量器具的校準(zhǔn)公差范圍等。c）應(yīng)對(duì)滅菌工藝進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)，特別是滅菌的關(guān)鍵參數(shù)，以確保每個(gè)滅菌循環(huán)都符合工藝要求和 無菌保證水平要求。滅菌記錄應(yīng)包括所有滅菌關(guān)鍵參數(shù)。記錄應(yīng)經(jīng)過檢查和復(fù)核確認(rèn)。應(yīng)至 少用兩個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)來檢查滅菌記錄與標(biāo)準(zhǔn)的符合性。該系統(tǒng)可由兩人或經(jīng)過驗(yàn)證的計(jì)算機(jī) 化系統(tǒng)再加一個(gè)人組成。7.4應(yīng)明確定義產(chǎn)品在滅菌車中的裝載方式以及滅菌車在滅菌柜中的裝載方式。應(yīng)對(duì)日常生產(chǎn)的實(shí) 際裝載情況進(jìn)行檢查，并確保與驗(yàn)證過的文件記錄的裝載方式相符。7.5應(yīng)防止已滅菌產(chǎn)品在滅菌冷卻階段被二次污染。應(yīng)對(duì)直接接觸產(chǎn)品的冷卻介質(zhì)進(jìn)行定期的微生 物監(jiān)測(cè)。7.6應(yīng)制定有計(jì)劃的滅菌柜維護(hù)和保

16、養(yǎng)程序，對(duì)關(guān)鍵部件進(jìn)行定期檢查、保養(yǎng)和更換。7.7應(yīng)使用物理屏障以確保待滅菌產(chǎn)品只進(jìn)人滅菌設(shè)備。未經(jīng)滅菌的產(chǎn)品應(yīng)與已滅菌產(chǎn)品嚴(yán)格加以 隔離。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)詳細(xì)分析可能導(dǎo)致滅菌前后產(chǎn)品混淆的各種失誤并制定相應(yīng)預(yù)防措施。 7.8應(yīng)對(duì)滅菌柜等關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的故障類型及后果進(jìn)行分析，制定降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)措施。8 驗(yàn)證8.1滅菌設(shè)備和滅菌工藝的初始驗(yàn)證。新的或變更的滅菌設(shè)備和滅菌工藝，其首次驗(yàn)證應(yīng)系統(tǒng)、完整， 應(yīng)涵蓋不同產(chǎn)品、規(guī)格及滅菌裝載方式。新的或變更的滅菌設(shè)備和工藝的驗(yàn)證應(yīng)包括熱分布試驗(yàn)、熱穿 透試驗(yàn)和生物指示劑試驗(yàn)。驗(yàn)證應(yīng)證明不同裝載下腔室熱分布均勻性良好，符合預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，確保 獲得要求的殺

17、滅力，并且不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。8.2滅菌設(shè)備和滅菌工藝的再驗(yàn)證應(yīng)符合以下要求：a）應(yīng)制定并執(zhí)行滅菌設(shè)備和滅菌工藝的再驗(yàn)證計(jì)劃和方案。滅菌設(shè)備的再驗(yàn)證應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行 一次，以證明其狀態(tài)穩(wěn)定，性能可靠。相關(guān)滅菌工藝至少每一年進(jìn)行一次再驗(yàn)證。滅菌設(shè)備的 再驗(yàn)證應(yīng)至少選擇一個(gè)有代表性的產(chǎn)品、裝載方式和滅菌工藝進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)和生物指示劑 挑戰(zhàn)試驗(yàn)。滅菌工藝的再驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)初始驗(yàn)證的結(jié)果，結(jié)合產(chǎn)品特性（如黏度、比熱容等）或者 通過比對(duì)試驗(yàn)選取有代表性的產(chǎn)品、規(guī)格、裝載方式等，在再驗(yàn)證計(jì)劃中科學(xué)地組合并說明，進(jìn) 行熱穿透試驗(yàn)和生物指示劑試驗(yàn)。滅菌設(shè)備及滅菌工藝的再驗(yàn)證不得采用回顧性驗(yàn)證的 方式。b）型號(hào)、規(guī)格和

18、安裝相同的多個(gè)滅菌器采用相同的滅菌工藝滅菌時(shí)，如有資料證明其等同性，則 可將滅菌設(shè)備及滅菌工藝的再驗(yàn)證方案在再驗(yàn)證計(jì)劃中科學(xué)地組合，并在再驗(yàn)證計(jì)劃中做出 合理的說明，且每臺(tái)設(shè)備每年必須驗(yàn)證一次。再驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)能證明其穩(wěn)定性。c）驗(yàn)證用的溫度探頭等測(cè)量?jī)x器在驗(yàn)證前應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)，在驗(yàn)證后應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)確認(rèn)，校準(zhǔn)的允許誤 差應(yīng)小于滅菌柜控制和記錄儀表的允許誤差。校準(zhǔn)所用標(biāo)準(zhǔn)量具的準(zhǔn)確度應(yīng)可追溯到國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)或國(guó)家認(rèn)可的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。8.3驗(yàn)證用的生物指示劑應(yīng)符合以下要求：a）企業(yè)應(yīng)對(duì)每批購(gòu)人或自制的生物指示劑建立質(zhì)量控制規(guī)程，通常包括純度、菌種鑒別、孢子數(shù) 4量和D值的確認(rèn)。如生物指示劑（耐熱孢子）需接人被驗(yàn)證產(chǎn)

19、品或參照溶液中，則需測(cè)定相應(yīng) 體系內(nèi)的D值，如果使用參照溶液接種生物指示劑進(jìn)行滅菌驗(yàn)證，需確保生物指示劑在參照 溶液中的D值高于或相當(dāng)于被驗(yàn)證產(chǎn)品中的D值。生物指示劑應(yīng)在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下保存， 在規(guī)定的有效期內(nèi)使用；b）驗(yàn)證時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄生物指示劑主要信息，如名稱、來源、類型（如菌液或菌片）、孢子數(shù)目、儲(chǔ)存 條件、有效期、在被驗(yàn)證產(chǎn)品中的D值、生物指示劑在裝載中放置的數(shù)目、位置和滅菌后生物 指示劑培養(yǎng)的溫度和時(shí)間等。8.4應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行密封完整性驗(yàn)證。應(yīng)采用有效方法證明產(chǎn)品經(jīng)受最差條件滅菌（如滅菌 溫度/時(shí)間上限、最高F。值或二次滅菌）后在整個(gè)產(chǎn)品有效期內(nèi)密封的完整性。8.5微生物相關(guān)檢

20、驗(yàn)方法的驗(yàn)證至少包括：原輔料微生物限度檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前生物負(fù)載檢驗(yàn)方 法、耐熱菌篩查測(cè)試法的驗(yàn)證。9放行要求質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)產(chǎn)品最終放行，批產(chǎn)品放行前，在確認(rèn)批生產(chǎn)和檢驗(yàn)符合GMP常規(guī)要求外，還應(yīng) 至少檢查并確保：a）滅菌設(shè)備在規(guī)定的校準(zhǔn)和驗(yàn)證的有效期內(nèi)。b）滅菌設(shè)備經(jīng)過計(jì)劃性維護(hù)，工作狀態(tài)正常。c）產(chǎn)品滅菌工藝在驗(yàn)證有效期內(nèi)。d）過濾器完整性試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合要求。e）已灌封送往滅菌的數(shù)量、進(jìn)滅菌設(shè)備以及出滅菌設(shè)備的數(shù)量、送往包裝工序的數(shù)量以及擬放行 的數(shù)量應(yīng)符合物料平衡的要求。f）每一滅菌裝載均應(yīng)符合驗(yàn)證的裝載數(shù)量和擺放方式的要求。g）產(chǎn)品滅菌前生物負(fù)載符合規(guī)定限度。當(dāng)檢出耐熱菌時(shí)，應(yīng)將該污染

21、菌的耐熱性與驗(yàn)證中所用 生物指示劑的耐熱性作對(duì)比，證明滅菌后產(chǎn)品仍能達(dá)到非無菌品概率不超過的要求。h）每一滅菌裝載車應(yīng)有滅菌指示帶或其他滅菌裝載監(jiān)控裝置。每一滅菌車應(yīng)標(biāo)明：產(chǎn)品名稱、批 號(hào)、裝載數(shù)量、滅菌日期、操作人員簽名等。滅菌結(jié)束后應(yīng)及時(shí)記錄卸載數(shù)量并由操作人員簽 字確認(rèn)?？梢允褂媒?jīng)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)化的電子監(jiān)控裝置替代滅菌指示帶。i）應(yīng)建立產(chǎn)品配制到滅菌開始的最大工藝時(shí)限，并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)。j）滅菌工藝各項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)符合參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)，如果關(guān)鍵參數(shù)不符合參數(shù)放行標(biāo)準(zhǔn)，該批次產(chǎn)品 將不被放行，除非有驗(yàn)證過再次滅菌的補(bǔ)救辦法；主要參數(shù)未能符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)調(diào) 查，評(píng)估影響，用書面方式記錄調(diào)查

22、結(jié)果，并注明對(duì)受影響的滅菌裝載進(jìn)行放行或拒絕放行處 置的合理理由。k）滅菌過程出現(xiàn)的異常，已由無菌保證工程師和微生物師參與調(diào)查和評(píng)估，并得出了相應(yīng)的 結(jié)論。l）無菌保證工程師和微生物師對(duì)滅菌異常的滅菌裝載的放行和拒絕負(fù)有處置權(quán)。10 文件文件系統(tǒng)應(yīng)符合GMP要求，實(shí)施參數(shù)放行還應(yīng)特別編制以下文件，并符合相應(yīng)要求：a）參數(shù)放行實(shí)施前的技術(shù)評(píng)估和質(zhì)量體系評(píng)估文件通過差距分析，以識(shí)別差距，并制定相應(yīng)的整改行動(dòng)和整改計(jì)劃。b）無菌保證體系風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件T/CQAP 30012020學(xué)兔兔標(biāo)準(zhǔn)下載T/CQAP 30012020學(xué)兔兔標(biāo)準(zhǔn)下載T/CQAP 300120206學(xué)兔兔標(biāo)準(zhǔn)下載1）確保指南中提到的

23、無菌保證要求都包括在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估范圍內(nèi)；2）通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件記錄所識(shí)別的無菌保證風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)和控制策略，風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)和控制策 略應(yīng)在質(zhì)量體系文件、操作規(guī)程和記錄中體現(xiàn)；3）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件中應(yīng)包括實(shí)施參數(shù)放行前，該產(chǎn)品的微生物控制的歷史數(shù)據(jù)回顧，所獲得的 知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)；4）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件應(yīng)定期回顧和更新。c）滅菌工藝及其控制策略文件D包括滅菌工藝設(shè)計(jì)、開發(fā)、驗(yàn)證、裝載方式、監(jiān)測(cè)和控制策略；2）文件應(yīng)說明參數(shù)放行的關(guān)鍵參數(shù)和主要參數(shù)，以及各參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)說明參數(shù)及其 接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的依據(jù)。d）產(chǎn)品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)D需修訂產(chǎn)品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將關(guān)鍵參數(shù)及其接受標(biāo)準(zhǔn)包括在產(chǎn)品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中；2）明確說明關(guān)鍵參數(shù)不符合

24、標(biāo)準(zhǔn)范圍，產(chǎn)品應(yīng)該不予放行，不能依據(jù)合格的無菌檢驗(yàn)結(jié)果放 行產(chǎn)品；3）應(yīng)在產(chǎn)品質(zhì)量文件中承諾通過參數(shù)放行的產(chǎn)品，在有效期內(nèi)都應(yīng)符合無菌要求；4）在年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)包含對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的回顧，評(píng)估工藝過程的穩(wěn)定性。12藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)） 中國(guó)藥典2020版四部1421滅菌法USP1222Terminally Sterilized Pharmaceutical ProductsParametric ReleaseAnnex 17 : Real Time Release Testing and Parametric Release ? Volume 4 EU Gu

25、idelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union.26 December 2018Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric Release) ? EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Revl.l October 2012Parametric ReleaseParenteral Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat. CPG Sec.490.200, FDA 9July 2012Guidance for Industry ： Submission of Documentation in Applications for Parametric Release of Human and Veterinary Drug Products Ter