ACEI組織親和力與臨床預(yù)后的相關(guān)性TNTcampaign

1、ACEI組織親和力與臨床預(yù)后的相關(guān)性 -從基礎(chǔ)理論到臨床實(shí)踐范維琥教授1組織ACE是治療的重要靶點(diǎn)Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.組織ACE2循環(huán)ACE與組織ACE循環(huán)ACE10%組織ACE90% 循環(huán)ACE（內(nèi)分泌） 血漿 組織ACE（自分泌/旁分泌） 循環(huán)系統(tǒng)（內(nèi)皮） 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 腎上腺 心臟 腎臟 生殖器官 肺Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;135:937-9423循環(huán)ACE和組織ACE對心血管系統(tǒng)的影響Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942腎臟腎臟循環(huán)RAS短

2、期作用組織RAS長期作用醛固酮分泌水/鹽重吸收腎小球內(nèi)高壓血管肥厚血管收縮心臟心臟正性變時(shí)作用/致心律失常作用心肌肥厚4血管緊張素II 氧化應(yīng)激細(xì)胞因子粘附分子生長因子粒細(xì)胞 組織蛋白酶 G肥大細(xì)胞 胃促胰酶單核細(xì)胞 - ACE炎癥Ang II 造成的惡性循環(huán)Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1053.5血管緊張素II導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的機(jī)制氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮素兒茶酚胺 NO 局部介質(zhì)生長因子細(xì)胞因子基質(zhì)蛋白質(zhì)水解 炎癥VCAM/ICAM細(xì)胞因子PAI-1, 血小板聚集, 組織因子血管收縮血栓形成炎癥反應(yīng)斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件Dzau VJ.

3、Hypertension. 2001;37:1047-1052. 組織ACE, Ang II6肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素 Ang IAng IIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI(洛汀新 ) 抑制抑制ACEI同時(shí)干預(yù)RAS和KKS系統(tǒng)，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用7對RAS

4、和KKS的全新認(rèn)識Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128緩激肽無活性肽ACENEPACE2ACEACEAT!-RAT2-RACE2血管緊張素原血管緊張素I 血管緊張素 AT(!-7)RMas-R血管收縮 醛固酮分泌 纖維化 增殖 氧化應(yīng)激 炎癥反應(yīng)抗增殖效應(yīng)血管緊張素- (1-7) 血管緊張素- (1-5) 血管舒張 尿鈉排泄 抗增殖效應(yīng) 抗血栓形成 抗纖維化血管緊張素- (1-9) 腎素8對ACE2的新認(rèn)識Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press

5、血管緊張素 ACE 血管緊張素 ACE2 血管緊張素 (1-9) ACE 血管緊張素 (1-7) AT2RAT1R生物活性生物活性MASACEI ARB ACE2 +血管緊張素 (1-7)受體生物活性9Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128Angiotensin Converting Enzyme 210緩激肽Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激Ang II血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 和緩激肽：

6、協(xié)同拮抗Ang II 的不良作用11高組織親和力ACEI更好地改善內(nèi)皮功能12高血壓患者：內(nèi)皮功能決定預(yù)后患者數(shù)隨訪時(shí)間 (月)無事件生存從未治療過的高血壓患者乙酰膽堿誘導(dǎo)的前臂血流（內(nèi)皮功能）與預(yù)后的關(guān)系0.00.20.40.61.0內(nèi)皮功能好 (n = 75) 內(nèi)皮功能中(n = 75) 內(nèi)皮功能差(n = 75) 2251641327352412710-0.812244836607284P = 0.0012 (log-rank test)Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.13ACEIAng II 減少緩激肽增加Ang-(1-

7、7)增加NO 增加ACEI改善內(nèi)皮功能及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 VSMC 收縮 VSMC 生長 VSMC 移動(dòng) 血小板聚集 PAI-1 基質(zhì) 合成 t-PA炎癥 單核細(xì)胞粘附VSMC = 血管平滑肌細(xì)胞 Adapted from, Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13140102030405046.540.532.934.032.131.9Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.ACEI與其他降壓藥對高血壓患者血管內(nèi)皮功能作用的比較高血壓患者 (N=296) 未治療組 (N=

8、47)最大前臂血流(mL/min/100mL組織） 血壓正常 ACEI CCB 阻滯劑 利尿劑 未治療組 ACEI組 vs 鈣拮抗劑組 P0.01 阻滯劑組 P0.01 利尿劑組 P0.05 未治療組 P0.011516歐美專家ACEI共識 The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nev

9、ertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE.Victor J. Dzau et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L現(xiàn)在臨床上使用的ACEI有一打之多.每個(gè)ACEI均具有獨(dú)特的藥

10、代動(dòng)力學(xué)特性,這會(huì)產(chǎn)生不同的臨床療效,而對臨床療效起決定作用的最重要的特性是ACEI對組織ACE親和力的高低。17ACEI在血漿和組織中的親和力排序 血漿 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利 組織洛汀新 、喹那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L18192.8 平均血流介導(dǎo)舒張 （%）Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66 BANFF 實(shí)驗(yàn): 血流介導(dǎo)血管擴(kuò)張的絕對變化高組織親和

11、力ACEI更好改善血管內(nèi)皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利 (20mg)依那普利 (10mg)氨氯地平(5mg)*p0.02*氯沙坦 (50mg)Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study) 20BANFF試驗(yàn)：結(jié)論冠心病患者的血管內(nèi)皮功能嚴(yán)重受損高組織親和

12、力ACEI顯著改善血管內(nèi)皮功能，優(yōu)于低親和力ACEI和氨氯地平高親和力ACEI能更有效的改善內(nèi)皮功能Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A. 1147-54. Abstract21不同的ACEI對改善內(nèi)皮功能的作用血管直徑變化百分比對照組喹那普利依那普利安慰劑Hornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848p0.0122增加依那普利劑量并不能增加血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張血管直徑變化百分比P=not significant for each dose vs controlHorn

13、ig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848對照組依那普利 5g /min依那普利 10g /min依那普利 15g /min依那普利 20g /min依那普利 30g /min15105023內(nèi)皮生長因子及ACEI對乙酰膽堿誘發(fā)的內(nèi)皮擴(kuò)張的影響32.62.21.81.41Day 10Day 40*p0.01 vs Day 10對照組內(nèi)皮生長因子卡托普利喹那普利*Fabre J.E.et al.Circulation.1999;99:3043-3049% Basal flow24 Rabbits內(nèi)皮生長因子及ACEI對新生血管數(shù)量及毛細(xì)血管密度的影響Cros

14、sed/total circles0.60.50.40.40.30.20.10250200150100500對照VEGF卡托普利喹那普利對照組VEGF卡托普利喹那普利*p0.01 vs Day 10 p 0.01 vs controlFabre J.E.et al.Circulation.1999;99:3043-3049Day 10Day 40*毛細(xì)血管計(jì)數(shù)/ mm225高組織親和力ACEI,更好地改善患者預(yù)后26不同ACEI冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的影響 中華醫(yī)學(xué)雜志2004年4月山東省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目1999CA1 DBA2. 張興華 馬曉靜 羅集 邵建華 耿慶信 朱興雷 唐元升 許法運(yùn)2

15、7*洛汀新比卡托普利更強(qiáng)抑制ACE02468101214對照組卡托普利組洛汀新組* P0.01心肌ACE活性張興華等，中華醫(yī)學(xué)雜志 2004;84(7)(U/L)28*洛汀新比卡托普利更好改善心肌血流00.511.522.533.5對照組卡托普利組* P0.05側(cè)枝循環(huán)血流量張興華等，中華醫(yī)學(xué)雜志 2004;84(7)(ml/min)洛汀新組29 高親和力ACEI降低左室質(zhì)量改善左室功能5.312.91.9302468.217.863.5340510左室收縮末期容積左室質(zhì)量Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6.基線時(shí)，三組LVEF均為

16、58%(mL)(g)P = 0.001P = 0.03N = 446， 隨訪4年安慰劑ACEI 2.5 mgACEI 10 mg30高親和力ACEI降低多種事件發(fā)生率 事件發(fā)生率 (%)ACEI 安慰劑 14.0 17.8 8.0 9.9 6.1 8.1 3.5 4.1 9.9 12.3 4.8 6.2 3.4 4.9 1.6 1.7 0.8 1.3 0.1 0.2復(fù)合終點(diǎn)CV 死亡率心肌梗塞中風(fēng)心搏驟停 ACEI 更好 安慰劑更好HOPE(ACEI 10 mg)EUROPA(ACEI 8 mg) 危險(xiǎn)比 0.51.01.531PROGRESS ：高親和力ACEI預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)高親和力ACEI安

17、慰劑31%Cumulative incidence of stroke among patients receiving active treatment (perindopril with or without addition of indapamide) and those receiving placebo in the Peridopril ProtectionAgainst Recurrent Stroke Study (PROGRESS) Drugs Aging 2003; 20 (4)32ACE Inhibition in Progressive Renal Insuffici

18、ency (AIPRI Study)Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945首次證實(shí)洛汀新能夠延緩腎功能不全進(jìn)展的里程碑研究 ACEI延緩輕、中度慢性腎功能不全患者病程進(jìn)展高親和力ACEI腎臟保護(hù)證據(jù)33100%80%60%40%20%0%AIPRI結(jié)果:洛汀新使主要終點(diǎn)(肌酐倍增和透析)下降53%洛汀新 31/300安慰劑 57/283年0 1 2 3未達(dá)到終點(diǎn)的患者百分?jǐn)?shù)P0.001減少53%Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-94534AIPRI延展試驗(yàn)的結(jié)果未達(dá)

19、綜合終點(diǎn)的病人百分?jǐn)?shù) 0 1 2 3 4 5 6 7危險(xiǎn)性降低31%洛汀新組 79/300安慰劑組 102/283年100806040200P0.013對洛汀新治療組病人與安慰劑組病人主要療效指標(biāo)（透析治療、移值和腎臟疾病相關(guān)的死亡）比較的Kaplan-Meier曲線。兩組的腎臟事件發(fā)生率自隨機(jī)分組后的第15個(gè)月開始出現(xiàn)差異，洛汀新組療效明顯（P0.013） 35 洛汀新治療晚期慢性腎功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)高親和力ACEI腎臟保護(hù)證據(jù)36Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.洛汀新使主要終點(diǎn)顯著減少43%減少43%P = 0.005洛汀新組洛汀新亞組安慰劑亞組(血清肌肝1.53.0mg/dl)(血清肌肝3.15.0mg/d)(血清肌肝3.15.0mg/d)37二級終點(diǎn)：洛汀新使蛋白尿下降52%減少52% P 0.001洛汀新組洛汀新亞組(血清肌肝1.53.0mg/dl)(血清肌肝3.15.0mg/d)(血清肌肝3.15.0mg/d)Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.38Hou FF, Zhang X, Zha