第十九章鎮(zhèn)痛藥

1、Department of pharmacology LMHChapter 19鎮(zhèn)鎮(zhèn) 痛痛 藥藥 P P279279 analgesic drugs概概 述述嗎嗎 啡啡可可 待待 因因度度 冷冷 丁丁美美 沙沙 酮酮鎮(zhèn)鎮(zhèn) 痛痛 新新OutlineDepartment of pharmacology LMH Definition Classification軀體痛軀體痛快痛（劇痛）快痛（劇痛）慢痛（鈍痛）慢痛（鈍痛）內(nèi)臟痛內(nèi)臟痛神經(jīng)痛神經(jīng)痛IntroductionExamples of Pain ScalesDepartment of pharmacology LMH緩解疼痛的藥物分類：（一）（

2、一）鎮(zhèn)痛藥：鎮(zhèn)痛藥：作于作于CNS，不影響意識(shí)，不影響意識(shí)及其他感覺(jué)及其他感覺(jué)，緩解，緩解疼痛及不愉快情緒疼痛及不愉快情緒的藥物。的藥物。 非麻醉性鎮(zhèn)痛藥非麻醉性鎮(zhèn)痛藥1 1、阿片、阿片生物堿生物堿類鎮(zhèn)痛藥類鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱葐岱?、可待可待因? 2、人工合成鎮(zhèn)痛藥、人工合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶哌替啶、芬太尼芬太尼美美 美美沙酮沙酮、噴他佐噴他佐辛辛3 3、其他其他鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵曲馬朵 布桂嗪布桂嗪麻醉性鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥（二）（二）解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥（三）（三）其它：其它：局麻藥、卡馬西平局麻藥、卡馬西平 （三叉神經(jīng)痛）（三叉神經(jīng)痛） 成癮成癮性鎮(zhèn)痛藥性鎮(zhèn)痛藥阿片類阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥Depart

3、ment of pharmacology LMH一、一、阿片生物堿類阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥 Department of pharmacology LMHCut capsule showing latex exuding from cutDepartment of pharmacology LMH罌粟（罌粟（Papaver somniferum）未成未成熟果漿汁的干燥物，含熟果漿汁的干燥物，含20多種生物堿。多種生物堿。異喹林類化合物異喹林類化合物松弛平滑肌、舒張血管松弛平滑肌、舒張血管Department of pharmacology LMHOpium Once used as medic

4、al in pain killing.The oldest in drug familyDepartment of pharmacology LMHMorphine Epurated from opium Pain killing in medical treatment Breathe difficultyDepartment of pharmacology LMHHeroin Family Snorting the powder.Type 2 Light grey and brownType 3Brown or greyType 4Purely whiteBrown sweetsDepar

5、tment of pharmacology LMHMarijuanaOrigin from IndiaA Forest of Cannabis plant(印度大麻）Department of pharmacology LMH A glance at ecstacy tabletsDepartment of pharmacology LMH阿片受體和阿片肽阿片受體和阿片肽各亞型間具有各亞型間具有60%的同源性的同源性vG-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 阿片受體阿片受體 Opioid receptorsExtracellularCytoplasmicNH2HOOCm, d, km, d, k-RDe

6、partment of pharmacology LMH阿片受體的分布及作用：阿片受體的分布及作用：邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核情緒和精神活動(dòng)情緒和精神活動(dòng) 密度最高。密度最高。 痛覺(jué)的整合痛覺(jué)的整合和感受和感受 密度高。密度高。中腦蓋前核中腦蓋前核縮瞳縮瞳延髓孤束核延髓孤束核鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、降壓鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、降壓腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核胃腸活動(dòng)胃腸活動(dòng) Department of pharmacology LMH 阿片受體的天然底物阿片受體的天然底物 內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)（opioid peptides） -內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽腦啡肽腦啡肽強(qiáng)啡肽強(qiáng)啡肽阿片肽

7、阿片肽起著神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激起著神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素樣作用，對(duì)素樣作用，對(duì)痛覺(jué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管痛覺(jué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管活動(dòng)和免疫反應(yīng)活動(dòng)和免疫反應(yīng)起重要調(diào)節(jié)作用。起重要調(diào)節(jié)作用。阿片肽阿片肽Department of pharmacology LMH痛覺(jué)信號(hào)的傳遞痛覺(jué)信號(hào)的傳遞減少減少P P物物質(zhì)釋放質(zhì)釋放超極化超極化痛覺(jué)信號(hào)的傳遞及腦啡肽神經(jīng)元痛覺(jué)信號(hào)的傳遞及腦啡肽神經(jīng)元Department of pharmacology LMH鎮(zhèn)痛作用機(jī)制（鄒岡） 部位：主要在主要在第三腦第三腦室尾端和第四腦室頭端室尾端和第四腦室頭端，也有外周和脊髓作用也有外周和脊髓作用 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛機(jī)制

8、機(jī)制：激動(dòng)激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的的阿片受體，阿片受體，模擬內(nèi)源性阿片肽對(duì)痛覺(jué)的抑制而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。模擬內(nèi)源性阿片肽對(duì)痛覺(jué)的抑制而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。Department of pharmacology LMH化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)保留四個(gè)雙鍵的氫化菲核（環(huán)保留四個(gè)雙鍵的氫化菲核（環(huán)A、B、C、D）；）；與菲核環(huán)與菲核環(huán)B相稠合的相稠合的N-甲基哌啶環(huán)；甲基哌啶環(huán)；連接環(huán)連接環(huán)A與環(huán)與環(huán)C的氧橋；的氧橋；環(huán)環(huán)A上的一個(gè)酚羥基與環(huán)上的一個(gè)酚羥基與環(huán)C上的醇羥基上的醇羥基 化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系1、酚羥基氫原子被甲基取代，鎮(zhèn)酚羥基

9、氫原子被甲基取代，鎮(zhèn)痛作用則減弱（如可待因）痛作用則減弱（如可待因）2、叔胺氮被烯丙基取代，則不僅叔胺氮被烯丙基取代，則不僅鎮(zhèn)痛作用減弱而且成為嗎啡的拮抗鎮(zhèn)痛作用減弱而且成為嗎啡的拮抗藥，如烯丙嗎啡和納絡(luò)酮藥，如烯丙嗎啡和納絡(luò)酮嗎啡嗎啡 morphinemorphineDepartment of pharmacology LMH【Pharmacokinetics】1、口服易吸收，首關(guān)效應(yīng)滅活多，臨床上常、口服易吸收，首關(guān)效應(yīng)滅活多，臨床上常 用用皮下注射皮下注射或椎管內(nèi)注射給藥；或椎管內(nèi)注射給藥；2、約有、約有1/3的嗎啡與血漿蛋白結(jié)合的嗎啡與血漿蛋白結(jié)合,僅有少量藥僅有少量藥 物通過(guò)血腦屏障

10、。物通過(guò)血腦屏障。3、肝臟代謝，代謝產(chǎn)物、肝臟代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡嗎啡-6-葡萄糖醛酸活葡萄糖醛酸活 性強(qiáng)于嗎啡；性強(qiáng)于嗎啡；4、腎排泄，腎功能減弱者或、腎排泄，腎功能減弱者或老年人老年人嗎啡嗎啡-6-葡葡 萄糖醛酸萄糖醛酸排泄慢，排泄慢，易中毒易中毒。Department of pharmacology LMH1 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1 1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及欣快感）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及欣快感 作用作用強(qiáng)強(qiáng)、快快（10min10min就出現(xiàn)）就出現(xiàn)）、長(zhǎng)長(zhǎng)（6 6小時(shí)）。小時(shí)）。各種疼痛各種疼痛有效，有效，對(duì)對(duì)慢性鈍痛慢性鈍痛 急性銳痛。急性銳痛。選擇性高選擇性高，不影響不影響意識(shí)意識(shí)和其他感覺(jué)

11、和其他感覺(jué)。伴伴有鎮(zhèn)靜和欣快有鎮(zhèn)靜和欣快感感（滿足感，（滿足感，飄飄欲仙飄飄欲仙） 激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體 是是產(chǎn)生良好鎮(zhèn)痛效果的原因之一產(chǎn)生良好鎮(zhèn)痛效果的原因之一 造成造成強(qiáng)迫強(qiáng)迫性覓性覓藥藥的重要原因的重要原因 pharmacological actionDepartment of pharmacology LMH（2 2）抑制呼吸）抑制呼吸 1) 1)降低呼吸中樞對(duì)降低呼吸中樞對(duì)COCO2 2的敏感性，使呼吸變慢的敏感性，使呼吸變慢 2) 2)抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。 治療量：治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低，呼吸頻率減慢，潮氣量

12、降低，通氣量通氣量減少減少 急性中毒：呼吸頻率可降至急性中毒：呼吸頻率可降至3 34 4次次/ /分。可用分。可用中樞興奮劑拮抗。中樞興奮劑拮抗。 呼吸抑制呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。是嗎啡急性中毒致死的主要原因。Department of pharmacology LMH（3）鎮(zhèn)咳作用鎮(zhèn)咳作用 特點(diǎn)特點(diǎn) 機(jī)制機(jī)制特點(diǎn)：不產(chǎn)生耐受性。特點(diǎn)：不產(chǎn)生耐受性。機(jī)制：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)機(jī)制：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)中毒：針尖樣瞳孔中毒：針尖樣瞳孔強(qiáng)大強(qiáng)大，但易形成耐受性；，但易形成耐受性；可致呼吸道分泌物潴留，阻塞呼吸道?？芍潞粑婪置谖镤罅?，阻塞呼吸道。可能與激動(dòng)延腦孤束核的可能與激

13、動(dòng)延腦孤束核的阿片受體阿片受體有關(guān)有關(guān)（4）縮瞳）縮瞳Department of pharmacology LMH作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，改變體溫調(diào)定點(diǎn)作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，改變體溫調(diào)定點(diǎn)體溫體溫，但大劑量引起體溫升高。，但大劑量引起體溫升高。興奮腦干的化學(xué)感受觸發(fā)區(qū)興奮腦干的化學(xué)感受觸發(fā)區(qū)GnRH LH 和和FSH CRF ACTH主要的主要的中樞作用中樞作用:“:“三鎮(zhèn)一抑制一致吐一縮瞳三鎮(zhèn)一抑制一致吐一縮瞳. （6）其它作用）其它作用 體溫調(diào)節(jié)體溫調(diào)節(jié) 致吐致吐 抑制下丘腦抑制下丘腦Department of pharmacology LMH 子宮平滑肌子宮平滑肌產(chǎn)程延長(zhǎng)。產(chǎn)程延長(zhǎng)。 輸尿管平

14、滑肌輸尿管平滑肌腎絞痛。腎絞痛。 膀胱括約肌膀胱括約肌尿潴留。尿潴留。 支氣管平滑?。ù髣┝浚┲夤芷交。ù髣┝浚┱T發(fā)哮喘。誘發(fā)哮喘。 2、平滑肌、平滑肌(興奮興奮)胃腸平滑肌胃腸平滑肌 張力明顯張力明顯痙孿消化液分泌痙孿消化液分泌中樞抑中樞抑 制所致的便意遲鈍制所致的便意遲鈍便泌便泌膽道平滑肌膽道平滑肌 奧狄括約肌張力奧狄括約肌張力膽囊內(nèi)壓力膽囊內(nèi)壓力膽絞痛膽絞痛其它平滑肌其它平滑肌Department of pharmacology LMH問(wèn)題：治療膽絞痛時(shí)嗎啡（哌替啶）為什么問(wèn)題：治療膽絞痛時(shí)嗎啡（哌替啶）為什么需與阿托品合用？需與阿托品合用？ 嗎啡或哌替啶發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時(shí)會(huì)引起膽嗎啡或

15、哌替啶發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時(shí)會(huì)引起膽道平滑肌收縮，奧狄括約肌痙攣而加劇病道平滑肌收縮，奧狄括約肌痙攣而加劇病情情 阿托品舒張膽道平滑肌，使膽汁順利排阿托品舒張膽道平滑肌，使膽汁順利排出，對(duì)抗嗎啡（哌替啶）興奮平滑肌作用出，對(duì)抗嗎啡（哌替啶）興奮平滑肌作用Department of pharmacology LMH3心血管系統(tǒng) 擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張外周血管 降壓降壓 降低中樞交感張力，可能出現(xiàn)體位性低血壓降低中樞交感張力，可能出現(xiàn)體位性低血壓 IPC模擬模擬保護(hù)缺血心肌保護(hù)缺血心肌 作用于作用于受體而激活受體而激活KATP有關(guān)有關(guān) 擴(kuò)張腦血管擴(kuò)張腦血管 增高顱內(nèi)壓增高顱內(nèi)壓 抑制呼吸，致抑制呼吸，致CO2蓄

16、積。蓄積。 皮膚血管擴(kuò)張皮膚血管擴(kuò)張頭、頸、面潮紅頭、頸、面潮紅 嗎啡促進(jìn)組胺釋放所致嗎啡促進(jìn)組胺釋放所致Department of pharmacology LMH4.免疫系統(tǒng) 對(duì)免疫有抑制作用，對(duì)免疫有抑制作用，停藥戒斷癥狀期最為明顯。停藥戒斷癥狀期最為明顯。 表現(xiàn)：表現(xiàn)： 抑制淋巴細(xì)胞增殖抑制淋巴細(xì)胞增殖 減少細(xì)胞因子的分泌減少細(xì)胞因子的分泌 減弱自然殺傷細(xì)胞（減弱自然殺傷細(xì)胞（NKC）的細(xì)胞毒作用）的細(xì)胞毒作用 抑制抑制HIV蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)（吸食嗎啡者易感染蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)（吸食嗎啡者易感染HIV的的原因）原因） 其機(jī)理與其機(jī)理與激動(dòng)激動(dòng)受體受體有關(guān)有關(guān)Department of

17、 pharmacology LMH鎮(zhèn)痛：鎮(zhèn)痛：各種劇痛、癌癥痛各種劇痛、癌癥痛使用其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效者。使用其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效者。內(nèi)臟痛（膽絞痛或腎絞痛）：內(nèi)臟痛（膽絞痛或腎絞痛）：與阿托品合用與阿托品合用心肌梗死引起的劇痛心肌梗死引起的劇痛：血壓正常者（鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜；血壓正常者（鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜；保護(hù)缺血心肌細(xì)胞；擴(kuò)血管）保護(hù)缺血心肌細(xì)胞；擴(kuò)血管）注意：久用成癮，短期使用，診斷未明慎用注意：久用成癮，短期使用，診斷未明慎用心源性哮喘心源性哮喘 機(jī)制：機(jī)制：擴(kuò)張血管；鎮(zhèn)靜；抑制呼吸。擴(kuò)張血管；鎮(zhèn)靜；抑制呼吸。急、慢性消耗性腹瀉急、慢性消耗性腹瀉 Clinic usesDepartment of pharmacol

18、ogy LMH【Adverse reactions】1、副作用：、副作用：治療量下出現(xiàn)惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、治療量下出現(xiàn)惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免疫抑制等疫抑制等2、連續(xù)多次給藥機(jī)體易產(chǎn)生連續(xù)多次給藥機(jī)體易產(chǎn)生耐受性和依賴性耐受性和依賴性耐受性耐受性: : 藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時(shí)間縮短。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時(shí)間縮短。 依賴性：依賴性：表現(xiàn)為精神依賴性和軀體依賴性，用藥表現(xiàn)為精神依賴性和軀體依賴

19、性，用藥1-21-2周就周就可產(chǎn)生藥物依賴性，停藥后出現(xiàn)可產(chǎn)生藥物依賴性，停藥后出現(xiàn)精神精神不適和不適和戒斷癥狀，戒斷癥狀，有有強(qiáng)迫性覓藥行為強(qiáng)迫性覓藥行為等。等。Department of pharmacology LMH戒斷癥狀：戒斷癥狀： 停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等，造成很大痛苦。、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等，造成很大痛苦。Department of pharmacology LMHDepartment of pharmacology LMHDepartment of pharmacol

20、ogy LMHW. JINDepartment of pharmacology LMH成癮的治療：替代療法成癮的治療：替代療法 美沙酮或二氫埃托啡美沙酮或二氫埃托啡 單獨(dú)或聯(lián)合治療，單獨(dú)或聯(lián)合治療， 6 6 7 7 天天可基本脫癮。治療期間情緒穩(wěn)定。可基本脫癮。治療期間情緒穩(wěn)定。但其本身也能成癮但其本身也能成癮，聯(lián)合應(yīng)用，交替使用，各聯(lián)合應(yīng)用，交替使用，各3-43-4天天，不出現(xiàn)戒斷癥狀，不出現(xiàn)戒斷癥狀依賴性產(chǎn)生的原因：依賴性產(chǎn)生的原因：腦內(nèi)藍(lán)斑核：密集阿片及腦內(nèi)藍(lán)斑核：密集阿片及NANA受體受體嗎啡及阿片肽抑制藍(lán)斑核放電，成癮者放電顯著減嗎啡及阿片肽抑制藍(lán)斑核放電，成癮者放電顯著減少少成癮者

21、停用嗎啡則藍(lán)斑核放電增加，成癮者停用嗎啡則藍(lán)斑核放電增加，NANA能神經(jīng)元功能能神經(jīng)元功能 亢進(jìn)，戒斷癥狀出現(xiàn)?？哼M(jìn)，戒斷癥狀出現(xiàn)。Department of pharmacology LMH 3 3、急性中毒、急性中毒表現(xiàn)：表現(xiàn)：三大癥狀三大癥狀（昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑（昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑 制）制）及血壓下降、及血壓下降、 紫紺、少尿、體溫下降紫紺、少尿、體溫下降搶救：搶救：人工呼吸，給氧人工呼吸，給氧 呼吸抑制呼吸抑制用納洛酮治療用納洛酮治療【Contraindications】 分娩止痛、哺乳婦止痛；分娩止痛、哺乳婦止痛； 支氣管哮喘、肺支氣管哮喘、肺心??；心病； 失血性休克；失血性休克； 顱內(nèi)壓增高；肝功顱內(nèi)壓增高；肝功能嚴(yán)重減退；能嚴(yán)重減退； 新生兒和嬰兒新生兒和嬰兒Department of pharmacology LMHHOHOONCH3CH3NOH3COHOcodeine morphineDepartment of pharmacology LMH二、人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶哌替啶 芬太尼芬太尼 阿法羅定阿法羅定 美沙酮美沙酮噴他佐辛噴他佐辛 二氫埃托啡二氫埃托啡與嗎啡相比：與嗎啡相比：依賴性小依賴性小 鎮(zhèn)痛作用弱，無(wú)明顯鎮(zhèn)咳