16新藥臨床評價

1、2013.07新藥臨床試驗及評價1新藥的根本概念新藥評價的內(nèi)容新藥臨床試驗的規(guī)定新藥臨床試驗的要求新藥臨床試驗的實施新藥臨床試驗及評價的 條件、原則及重點事項新藥上市后再評價新藥臨床評價的監(jiān)管新藥臨床試驗及評價2一、新藥的概念 首次化學(xué)合成的新化合物或從植物（包括中藥材）、動物、細(xì)菌、真菌等中獲得的活性產(chǎn)物。 藥品的含義是指預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、抗菌藥、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。 中華人民共和國藥品管理法3新 藥1985年7月1日起施行的中華人民共和國

2、藥品管理法將“新藥定義為“指我國未生產(chǎn)過的藥品。 同日施行的新藥審批方法補充規(guī)定：“已生產(chǎn)的藥品，凡增加新的適應(yīng)證，改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。1999年，國家藥品監(jiān)督管理局重新修訂新藥審批方法，規(guī)定“新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。2002年月15日實施的藥品管理法實施條例中重新界定了新藥的概念,將其規(guī)定為“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。隨后施行的藥品注冊管理方法中仍進(jìn)一步補充了“已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證的按新藥管理2007年10月1日實施的新藥品注冊管理方法中，對“已上市藥品

3、改變劑型、改變給藥途徑或增加新適應(yīng)證“，將不再作為新藥管理，只能按照新藥申請程序申報，只發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號，不再頒發(fā)“新藥證書。 4二、新藥的分類 中華人民共和國憲法將藥品分為傳統(tǒng)藥和現(xiàn)代藥。 現(xiàn)行新藥審批方法將新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物制品三大類。5 二新藥評價的內(nèi)容6新藥評價 ？美國化學(xué)文摘登記的化學(xué)品約有萬種 常用的也有萬種 在美國現(xiàn)有.萬種化學(xué)品需管理 每年投放市場的新化學(xué)品約種左右 2011年我國批準(zhǔn)新藥1042種任何藥物超過限量或改變應(yīng)用范圍或用藥途徑都有可能變成毒物Venning1982年報道35篇論文中有25種藥在臨床后出現(xiàn)了在動物上未曾見到的毒副反應(yīng)動物試驗做得再多，也無法完

4、全預(yù)測人用后的結(jié)果一個新藥的潛在毒性越早被發(fā)現(xiàn)，所導(dǎo)致?lián)p失就越小療效和平安性評價7臨床前動物實驗結(jié)果 確定新藥的藥理作用和可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)與臨床用途有關(guān)的藥理作用；量效關(guān)系的研究；一般藥理學(xué)的研究；藥物代謝動力學(xué)的研究；臨床前毒理學(xué)研究（包括急性毒性試驗、長期毒性試驗和特殊毒性試驗）臨床研究前必須確切的信息8 三新藥臨床試驗相關(guān)規(guī)定9新藥臨床試驗的目的通過人體試驗確定藥物實際應(yīng)用價值證實藥物使用的平安性明確藥物使用的方式制定藥物的使用方案發(fā)現(xiàn)藥物新的用途打破人們原有的認(rèn)識限度 為人類防病治病提供“武器10藥物臨床試驗藥物臨床試驗（包括生物等效性試驗），必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn) 必須

5、執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對批準(zhǔn)的臨床試驗進(jìn)行監(jiān)督檢查。11臨床試驗用藥物應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)的車間制備制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)的要求。申請人對臨床試驗用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗用藥物抽查檢驗藥物臨床試驗 申請人可以按照其擬定的臨床試驗用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗臨床試驗用藥物，也可以委托本方法確定的藥品檢驗所進(jìn)行檢驗； 食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，應(yīng)當(dāng)由國家臨床試驗用藥物檢驗合格前方可用于臨床試驗。 疫苗類制品、血液制品、國家食品藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗所進(jìn)行檢驗。12申請人在藥物臨床試驗實施前報送國家食品藥品監(jiān)督管理局

6、備案并抄送臨床試驗單位所在地和受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門的材料 臨床試驗方案 臨床試驗負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名 參加研究單位及其研究者名單 倫理委員會審核同意書 知情同意書樣本等申請人發(fā)現(xiàn)藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)違反有關(guān)規(guī)定或者未按照臨床試驗方案執(zhí)行的，應(yīng)當(dāng)催促其改正情節(jié)嚴(yán)重的，可以要求暫?；蛘呓K止臨床試驗將情況報告國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門藥物臨床試驗13藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實施。逾期未實施的，原批準(zhǔn)證明文件自行廢止；仍需進(jìn)行臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)重新申請。申請人完成臨床試驗后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交 臨床試驗總結(jié)報告、 統(tǒng)計分析

7、報告以及數(shù)據(jù)庫。臨床試驗過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研究者應(yīng)當(dāng)在15天內(nèi)報告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局，通知申請人，并及時向倫理委員會報告。藥物臨床試驗14藥物的臨床試驗 臨床試驗有以下情形之一的，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以責(zé)令申請人修改試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗：（一）倫理委員會未履行職責(zé)的（二）不能有效保證受試者平安的（三）未按照規(guī)定時限報告嚴(yán)重不良事件的（四）有證據(jù)證明臨床試驗用藥物無效的（五）臨床試驗用藥物出現(xiàn)質(zhì)量問題的（六）臨床試驗中弄虛作假的（七）違反藥物臨床試驗質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)15藥物的臨床試驗臨床試驗中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良事

8、件，或者有證據(jù)證明臨床試驗用藥物存在嚴(yán)重質(zhì)量問題 國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門可以采取緊急控制措施，責(zé)令暫停或者終止臨床試驗 申請人和臨床試驗單位須立即停止臨床試驗16四新藥臨床試驗的要求17新藥臨床試驗的依據(jù) 經(jīng)有關(guān)主管部門批準(zhǔn) 在指定的藥物臨床試驗基地進(jìn)行 系統(tǒng)的臨床藥理評價 有效的臨床試驗18省衛(wèi)生廳（局）省食品藥品監(jiān)督局藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格申請國家食品藥品監(jiān)督管理局受理、審查、審批SFDA藥品認(rèn)證中心技術(shù)審核、現(xiàn)場檢查不合格不合格通知公告證書衛(wèi)生部受理資料檢查報告臨床研究機(jī)構(gòu)資格認(rèn)可19 遵循GCPGCP注冊司安全監(jiān)管司藥品審評中心中藥品種保護(hù)藥品認(rèn)證中

9、心藥品評價中心醫(yī)療器械司20藥物臨床試驗質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)（GCP）共13章70條 21GCP 藥品臨床試驗管理標(biāo)準(zhǔn)是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 方案設(shè)計、組織、實施、監(jiān)查、稽查 記錄、分析總結(jié)、報告凡藥品進(jìn)行各期臨床試驗，包括人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。22GCP的由來紐倫堡法規(guī)(Nuremberg Code) 1947年赫爾辛基宣言 1964年第18屆世界醫(yī)療協(xié)會(world Medical Association )上醫(yī)生們共同撰寫臨床試驗管理標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則美國食品藥物管理局(FDA)在發(fā)現(xiàn)了臨床試驗中欺騙行為的證據(jù)后，于20世紀(jì)70年代末公布新藥審評規(guī)定 美國80年代FDA修訂

10、，并以法律形式在加以實施GCP 歐共體在1990年制定“醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床試驗管理標(biāo)準(zhǔn) 隨后的幾年中，英國、法國、北歐、日本、加拿大、澳大利亞和韓國也先后制定并公布了各自的GCP， 中國GCP 也在1998年首次公布23GCPGCP的目的：保證藥物臨床試驗過程標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果科學(xué)可靠保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其平安GCP宗旨：在保護(hù)受試者權(quán)益的前提下獲得科學(xué)、真實、完整、準(zhǔn)確的試驗數(shù)據(jù)24GCP-2003臨床試驗前的準(zhǔn)備與必要要求選擇臨床試驗方法必須符合科學(xué)和倫理要求 - 標(biāo)準(zhǔn)申辦者提供臨床前資料必須符合進(jìn)行相應(yīng)各期臨床試驗的要求，資料，臨床試驗藥物的制備，應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn) - 試驗藥物的要求機(jī)

11、構(gòu)設(shè)施、條件滿足平安有效地進(jìn)行藥物臨床試驗的要求。所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該臨床試驗的資格、專業(yè)特長和能力，并經(jīng)過培訓(xùn)。（經(jīng)過GCP培訓(xùn)） 培訓(xùn)內(nèi)容的調(diào)整、要求25GCP 關(guān)于科學(xué)性進(jìn)行藥物臨床試驗必須有充分的科學(xué)依據(jù)選擇臨床試驗方法必須符合科學(xué)和倫理要求試驗設(shè)計的科學(xué)性 設(shè)立學(xué)術(shù)委員會26GCP 關(guān)于倫理道德受試者平安和權(quán)益保障 受試者的權(quán)益、平安和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮 27GCP-2003赫爾辛基宣言： 公正 尊重人格 力求使受試者最大程度受益和盡可 能防止傷害28受試者的權(quán)益保障主要措施： 研究方案的倫理性倫理委員會知情同意書29藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則第一章總則第二

12、條倫理委員會對藥物臨床試驗工程的科學(xué)性、倫理合理性進(jìn)行審查，旨在保證受試者尊嚴(yán)、平安和權(quán)益，促進(jìn)藥物臨床試驗科學(xué)、健康地開展，增強(qiáng)公眾對藥物臨床試驗的信任和支持第三條倫理委員會須在遵守國家憲法、法律、法規(guī)和有關(guān)規(guī)定的前提下，獨立開展藥物臨床試驗的倫理審查工作，并接受藥品監(jiān)督管理部門的指導(dǎo)和監(jiān)督。第四條藥品監(jiān)督管理部門需建立對倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作的檢查和評價制度，實施對倫理委員會倫理審查工作的指導(dǎo)和監(jiān)督管理。 30知情同意定義 受試者在被告知所有與試驗相關(guān)的、可影響他(她)參加試驗意愿的信息后，自愿同意參加試驗的過程。 此過程是通過備案由受試者簽名并注明日期的書面知情同意書來完成3

13、1知情同意審查取得知情同意的程序知情同意書的內(nèi)容知情同意書的用語與受試者的聯(lián)系隱私及保密協(xié)議有無誘導(dǎo)提供醫(yī)療、社會支持的情況因研究所致傷害的處理方式提供賠償?shù)倪m宜度32 充分理解 完全告知自主決定信息（Information）理解( understanding) 3個要素 自愿(voluntariness)5.1 知情同意應(yīng)符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則5.2 知情同意的表述應(yīng)通俗易懂，適合該受試者群體理解的水平5.3 對如何獲得知情同意有詳細(xì)的描述，包括明確由誰負(fù)責(zé)獲取知情同意，以及簽署知情同意書的規(guī)定。5.4 方案納入不能表達(dá)知情同意者作為受試者時，理由充分正當(dāng)，對如何獲得知情同意

14、或授權(quán)同意有詳細(xì)說明。5.5 在研究過程中聽取并答復(fù)受試者或其代表的疑問和意見的規(guī)定。5. 知情同意的過程33倫理委員會組成應(yīng)在參加臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)成立倫理委員會。至少由五人組成， 從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者 法律專家及來自其他單位的委員 有不同性別的委員 倫理委員會的組成和工作應(yīng)相對獨立，不受任何參與試驗者的影響。 決議均應(yīng)有書面記錄，記錄保存至臨床試驗結(jié)束后五年。34倫理委員會工作程序試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見前方能實施試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)前方能執(zhí)行試驗中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告臨床試驗方案的審查意見應(yīng)在討論后以投票方式作出決定簽發(fā)

15、書面意見，并附上出席會議的委員名單、其專業(yè)情況及本人簽名倫理委員會的意見可以是：（一）同意。（二）作必要的修正后同意。（三）不同意。（四）終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗。35原始資料 指與試驗相關(guān)的原始數(shù)據(jù)被第一次記錄的文件CRF(這種直接記錄的方法須在試驗方案中注明)試驗專用的病例本患者病歷輸入計算機(jī)的數(shù)據(jù)實驗室報告檢查儀器自動打印的圖表等等記錄有試驗數(shù)據(jù)的一個小紙片36申辦者監(jiān)督員受試者統(tǒng)計者研究者管理者CRO涉及人員37GCP記錄病歷作為臨床試驗原始文件，應(yīng)完整保存。病例報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、標(biāo)準(zhǔn)、真實地記錄于病歷和正確地填寫

16、至病例報告表中，不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更正時應(yīng)保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間。記錄的原則：及時、準(zhǔn)確、完整、標(biāo)準(zhǔn)、真實38總結(jié)報告臨床試驗總結(jié)報告應(yīng)與試驗方案一致，內(nèi)容包括：1、不同治療組間的根本情況比較，以確定可比性2、隨機(jī)進(jìn)入各治療組的實際病例數(shù)，分析中途剔除的病例及剔除理由3、用文字及圖、表、試驗參數(shù)和P值表達(dá)各治療組的有效性和平安性4、計算各治療組間的差異和可信限，并對各組統(tǒng)計值的差異進(jìn)行統(tǒng)計檢驗5、多中心試驗中評價療效時應(yīng)考慮中心間存在差異及其影響6、對嚴(yán)重不良事件報告表的評價和討論7、上述資料的綜合分析及結(jié)論 研究者應(yīng)保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后五年39

17、統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理必須采用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計學(xué)分析方法，并應(yīng)貫徹于臨床試驗始終各階段均需有熟悉生物統(tǒng)計學(xué)的人員參與臨床試驗方案中要寫明統(tǒng)計學(xué)處理方法臨床試驗的統(tǒng)計報告必須與臨床試驗總結(jié)報告相符所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案用適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程保證數(shù)據(jù)庫的保密性受試者分配必須按試驗設(shè)計確定的隨機(jī)方案進(jìn)行每名受試者的密封代碼應(yīng)由申辦者或研究者保存設(shè)盲試驗應(yīng)在方案中說明破盲條件和執(zhí)行破盲的人員40試驗用藥品的管理試驗用藥品不得在市場上經(jīng)銷，僅用于該臨床試驗的受試者試驗用藥品的使用記錄應(yīng)由專人負(fù)責(zé)并記錄在案，包括數(shù)量、裝運、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余藥品的回收與銷毀等方面的信息剩余的藥品退回申辦者，

18、研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者申辦者負(fù)責(zé)對臨床試驗用的所有藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗專用。在雙盲臨床試驗中，研究中的試驗用藥品與對照藥品或撫慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致監(jiān)查員負(fù)責(zé)對試驗用藥品的供給、使用、儲藏及剩余藥品的處理過程進(jìn)行檢查41GCP質(zhì)量保證環(huán)節(jié)：研究者QA、申辦者、監(jiān)查、稽查、 SOP、管理制度質(zhì)控：所有數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實、可靠 臨床試驗中各項結(jié)論來源于原始數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須采用質(zhì)量控制，以保證所有數(shù)據(jù)可靠，處理正確記錄：所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)及時、真實、準(zhǔn)確、 完整42質(zhì)量保證申辦者、研究者均采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程所有觀察結(jié)

19、果和發(fā)現(xiàn)必須核實，確保各項結(jié)論來源于原始數(shù)據(jù)申辦者監(jiān)查與稽查藥品監(jiān)督管理部門視察與稽查研究者與申辦者必須接受監(jiān)查、視察、稽查43 多中心試驗多中心臨床試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進(jìn)行各中心同期開始與結(jié)束試驗多中心試驗由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者建立管理系統(tǒng)，包括應(yīng)建立協(xié)調(diào)委員會，負(fù)責(zé)整個試驗的實施44試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行在臨床試驗開始時及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會議各中心同期進(jìn)行臨床試驗各中心臨床試驗樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品根據(jù)同一試驗方

20、案培訓(xùn)參加該試驗的研究者建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實驗室進(jìn)行數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗加強(qiáng)監(jiān)查員的職能，建立協(xié)調(diào)委員會臨床試驗結(jié)束后，起草總結(jié)報告多中心試驗45五新藥臨床試驗的實施46新藥的臨床試驗工程的實施臨床試驗前準(zhǔn)備（方案和CRF的制定，參加研究者的選擇，藥品準(zhǔn)備、編盲和運送，合同制定等）組織召開啟動會臨床監(jiān)查（包括試驗過程中至少兩周進(jìn)行一次訪視）中期會總結(jié)會等申報資料的準(zhǔn)備和對整個工程的全過程質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控，保證過程標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)科學(xué)可靠和受試者的

21、權(quán)益得到保障 “管理者、“推銷員、“談判者、 “監(jiān)督者 “煽動家、“外交家、“培訓(xùn)員申辦者研究者監(jiān)查員47主要內(nèi)容及分期 我國1985年公布實行的第一部新藥審批方法曾將新藥分為中藥及西藥兩大類；并且規(guī)定新藥的臨床研究包括臨床試驗及臨床驗證。其中臨床試驗分為三期進(jìn)行，臨床驗證可不分期。 1999年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布第2號令，宣布新的新藥審批方法從1999年5月1日起施行 2007年6月18日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，自2007年10月1日起施行藥品注冊管理方法 48臨床藥理學(xué)評價（臨床試驗） 主要內(nèi)容是臨床療效觀察和毒副作用觀察。我國現(xiàn)分為四期臨床試驗：I期臨床試驗主要是耐受性

22、試驗和藥動學(xué)研究II期臨床試驗是隨機(jī)盲法對照試驗III期臨床試驗是擴(kuò)大的多中心臨床試驗IV期臨床試驗是新藥上市后監(jiān)測某些類別的新藥可僅進(jìn)行生物等效性試驗49新藥臨床試驗的分期內(nèi)容I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體平安性評價試驗。在健康志愿者中研究,觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定人用劑量的平安范圍，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：隨機(jī)盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及平安性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量,探索量-效、濃度-效應(yīng)關(guān)系。50新藥臨床試驗的內(nèi)容及分期III期臨床試驗：擴(kuò)大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價有效性、平安性。IV期臨床試驗：新藥上市后

23、監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。51人體藥代動力學(xué)研究目的：根據(jù)初步確定劑量，給藥于人體，測定血藥濃度經(jīng)時過程，進(jìn)行PK分析，計算藥代動力學(xué)參數(shù)，了解吸收、分布、代謝、排泄的特點，為制定給藥方案提供依據(jù)。藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax, Css, Tmax, T1/2, AUC等，對II期臨床試驗給藥方案提出建議。52II期、 III期試驗根本要求（1）II期試驗常采用隨機(jī)雙盲對照試驗。試驗藥與對照藥各100例，有多個適應(yīng)證的，每個適應(yīng)證不低于60對；避孕藥應(yīng)完成100對6個月經(jīng)周期的隨機(jī)對照試驗。 II期分IIa(劑量遞增設(shè)計,最大劑量不能接近最大耐受量） IIb（公認(rèn)

24、的平行劑量效應(yīng)設(shè)計）（2）III期試驗為擴(kuò)大臨床試驗，要求在II期的基礎(chǔ)上增加臨床試驗的病例數(shù)；常把參加臨床研究的單位數(shù)增加到三個以上，并根據(jù)II期試驗的結(jié)果，對原設(shè)計方案作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。53根本要求（3）III期試驗單位不少于3個，每個單位所觀察的病例數(shù)不得少于20對。對常見病多發(fā)病證所需病例數(shù)一般不少于300例，其中主要病證不少于100例。（4）II、III期試驗必須在指定的具有較好科研條件的醫(yī)療單位進(jìn)行，一般為衛(wèi)生部指定的臨床試驗單位。參加II、III期臨床試驗的受試者以住院病人為主。54根本要求（5）用藥劑量要在保證平安的前提下，根據(jù)藥效試驗及臨床實際情況來確定，為了保證臨床試驗順利進(jìn)行

25、和試驗結(jié)果的有效性和可靠性，應(yīng)對受試者進(jìn)行依從性監(jiān)督。55IV期臨床試驗期臨床試驗為藥品上市后監(jiān)測，主要可分為不良反應(yīng)監(jiān)測和市場藥物再評價兩方面工作內(nèi)容。目的是在實際應(yīng)用中對新藥的有效性平安性作進(jìn)一步的社會性考察。了解新藥在最初廣泛使用期內(nèi)的藥效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案等方面情況，對該藥的臨床價值作出進(jìn)一步評價。56內(nèi)容與要求（1）擴(kuò)大臨床試驗 （2）以特殊患者為對象的臨床試驗 （3）補充臨床試驗 （4）不良反應(yīng)觀察57五、生物等效性評價 是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的

26、人體試驗。新藥等效性試驗分為生物利用度比較試驗和臨床隨機(jī)對照試驗。難以進(jìn)行生物利用度比較試驗者，則需要按此類別要求進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照的臨床研究，以求證兩者是否生物等效。 評價：非劣效性、等效性、優(yōu)效性58五 新藥臨床試驗重點事項59新藥臨床研究中的關(guān)鍵問題總要求: 過程標(biāo)準(zhǔn), 結(jié)果科學(xué), 符合倫理1. 研究方案設(shè)計2. 倫理批準(zhǔn), 知情同意3. 研究條件4. SOP5. 原始記錄可溯源6. 藥品管理7. 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析統(tǒng)計8. 質(zhì)量保證: 監(jiān)察,稽查與視察9. 多中心臨床研究協(xié)調(diào)60試驗方案應(yīng)具備的工程和內(nèi)容 臨床試驗方案(Protocol)是一份描述一項試驗的目的、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和組

27、織實施的文件。研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。2003版GCP第十七條規(guī)定試驗題目；試驗?zāi)康?、試驗背景，試驗藥物研究概述；申辦者的名稱和地址、進(jìn)行試驗的場所、研究者的姓名、資格和地址；試驗設(shè)計的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn),選擇受試者的步驟,受試者分配的方法；616、根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要到達(dá)實驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)；7、試驗用藥品劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明；8、擬進(jìn)行臨床和實驗室檢查的工程、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等；9、試驗用藥品登記與使用記錄、傳遞、分發(fā)方式及儲

28、存條件；10、臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；11、中止和停止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定、療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；12、受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；試驗方案6213、不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；14、試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；15、統(tǒng)計分析方案，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；16、數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可朔源性的規(guī)定；17、臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；18、試驗相關(guān)的倫理學(xué)；19、臨床試驗預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。20、試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；21、各

29、方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；22、參考文獻(xiàn)。 臨床試驗中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨缸餍拚Ｔ囼灧桨?3研究者手冊(Investigator Brochure，IB)為一份全面的有關(guān)試驗用藥品臨床與臨床前物理、化學(xué)及藥理學(xué)資料的匯編。其主要內(nèi)容包括：概要：對新藥在不同研究階段所得出的物理、化學(xué)、藥理、藥學(xué)、毒理、藥代動力學(xué)、代謝及臨床資料的簡要概述；介紹：化學(xué)名、通用名、被批準(zhǔn)的商品名、活性成分、適應(yīng)癥等；物理、化學(xué)和藥物特性及處方；臨床前研究：臨床前藥理學(xué)、毒理學(xué)、動物體內(nèi)藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)；在人體內(nèi)的作用：人體藥代動力學(xué)、平安性及療效以及市場應(yīng)用經(jīng)驗，如注明已上市的國家以及所

30、有上市后累計經(jīng)驗的重要資料(如處方、劑量、用法和不良反應(yīng)等)；資料概要及研究者指南，即向研究者提供對新藥可能出現(xiàn)的危險、藥物過量和不良反應(yīng)以及臨床試驗中可能需要的特殊檢查、觀察和預(yù)防措施的正確解釋。64填寫病例報告表注意以下幾點：受試者的唯一試驗編碼應(yīng)記錄在病例報告表上，并與受試者人組表上該受試者姓名的號碼相一致為保護(hù)受試者隱私權(quán)，受試者的全名不應(yīng)出現(xiàn)在病例報告表或其他任何須向申辦者提供的試驗文件上在填寫病例報告表時應(yīng)字跡清晰、內(nèi)容完整；通常應(yīng)首先將盡可能詳細(xì)的受試者資料記錄在原始病例中，再對照原始數(shù)據(jù)填寫病例報告表監(jiān)查員將進(jìn)行原始數(shù)據(jù)的核對研究者將原始資料與病例報告表一起保存改寫病例報告表上

31、的數(shù)據(jù)要求 在原錯誤數(shù)據(jù)上劃一條橫線，將新數(shù)據(jù)寫在旁邊，研究者須簽名并注明日期，不可使用涂改液填寫病例報告表的人員應(yīng)在完成的病例報告表上簽字并注明日期，如必要，主要研究者應(yīng)加簽并注明日期以保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量65試驗藥物的管理試驗藥物接收發(fā)放、回收返還的全過程原始記錄需完整：具有符合GMP條件下生產(chǎn)的相關(guān)證明文件合格的檢驗報告專人負(fù)責(zé)保存設(shè)施、保存條件符合要求記錄具有原始性藥品保存恰當(dāng)，藥品發(fā)放符合臨床研究方案記錄有發(fā)藥和收回藥品人員的簽名接受、使用及剩余數(shù)量相互吻合用法用量與方案、原始記錄一致有發(fā)藥及返回藥品日期和數(shù)量對不一致的地方進(jìn)行說明66嚴(yán)重不良事件發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，研究者應(yīng)在獲知消息后1

32、5天內(nèi)通過電話或傳真向申辦者報告研究者有義務(wù)向國家藥品監(jiān)督管理局報告嚴(yán)重不良事件。此外，如發(fā)生嚴(yán)重的與試驗用藥品相關(guān)的、且以前未知的(未在研究者手冊中記載的)不良反應(yīng)，研究者也應(yīng)向倫理委員會報告。67 臨床試驗的記錄 原始記錄：病歷及有關(guān)資料病例報告表的記錄： 使用碳素筆 所記數(shù)據(jù)必須與原始文件一致 觀察及檢查結(jié)果應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、標(biāo)準(zhǔn)、真實記錄 不得隨意更改 確因填寫錯誤，更改時應(yīng)保持原記錄清晰可辨 更改者簽名及日期、時間 保護(hù)受試者隱私：使用姓名代碼 監(jiān)查記錄保存完整 稽查記錄保存完整68病例 / 實驗室記錄受試者日記和評估工程清單發(fā)藥記錄表自動儀器上打印的結(jié)果簽字的復(fù)印件和轉(zhuǎn)抄記錄微縮

33、膠片化驗室電腦硬盤或光盤原始 文件69新藥上市后再評價中南大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室（供2004級藥學(xué)專業(yè)用新版教材） 七70根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等主要方面，對已批準(zhǔn)上市的藥品在社會人群中的療效（有效性）、不良反應(yīng)（平安性）、用藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否符合平安、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則做出科學(xué)的評議和估計。是國家藥品監(jiān)督管理部門依照法定程序，根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果和研究資料，進(jìn)行分析評價，并依據(jù)評價結(jié)論采取風(fēng)險控制措施的過程。 藥品上市后再評價的根本概念71新藥上市前研究的局限性： 動物實驗的局限性 臨床試驗的局限性 臨床藥學(xué)藥品上市后再評價的必要性種屬差異數(shù)量有限實驗室培育，反應(yīng)單一健康動物劑量大，有假陽性，如乳糖大劑量引起鈣性腎病。例數(shù) too small時間 too short 年齡范圍 too narrow 受