醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：第13章 固有免疫與抗感染免疫

1、1醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十三/十八章 固有免疫與抗感染免疫固有免疫 天然免疫，是機(jī)體在種系發(fā)育進(jìn)化過程中逐漸形成的一系列防御機(jī)能，存在于所有的多細(xì)胞生物，是有生俱來、受遺傳控制、有種屬特征的天然抵抗力。 包括：各種屏障作用、粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、NK細(xì)胞和體液殺菌成分如補(bǔ)體、溶菌酶、抗微生物肽等。 抗感染第一道防線！ 2適應(yīng)性性免疫 獲得性免疫，到脊椎動(dòng)物才出現(xiàn)，是在個(gè)體發(fā)育過程中通過體細(xì)胞IgSF基因重排而產(chǎn)生的抗原識(shí)別細(xì)胞。 包括T、B淋巴細(xì)胞和抗體。4第一節(jié) 參與固有免疫的組分（一）屏障結(jié)構(gòu)皮膚黏膜屏障 物理屏障作用 化學(xué)屏障作用 生物學(xué)屏障作用內(nèi)部屏障 血-腦屏障 血-胎屏

2、障皮膚黏膜的屏障功能5血-腦屏障血-胎屏障6（二）固有免疫效應(yīng)分子補(bǔ)體系統(tǒng)溶菌酶細(xì)胞因子抗菌肽 防御素：4種靜電相互作用，膜通透性增高自溶酶產(chǎn)生、干擾DNA/蛋白質(zhì)合成具有致炎和趨化作用其他：氧自由基、NO、CRP等 7（三）固有免疫效應(yīng)細(xì)胞吞噬細(xì)胞(PMN、Mo/M)NK細(xì)胞DC固有免疫樣淋巴細(xì)胞( T、NKT、B-1) 肥大細(xì)胞、嗜堿/酸性粒細(xì)胞 上皮細(xì)胞及其附屬成分 一線防御（快速反應(yīng)部隊(duì)）固有免疫8病原體被一線防御(固有免疫)肢解成小塊，送至防衛(wèi)據(jù)點(diǎn)(淋巴結(jié))，然后引發(fā)第二撥防御(適應(yīng)性免疫)9能辨識(shí)病原體的殺手部隊(duì)TK細(xì)胞(CTL) 出動(dòng)，加入戰(zhàn)斗，勇猛殺敵10兵工廠的B 細(xì)胞制造攻

3、擊病原體的導(dǎo)彈抗體，可精準(zhǔn)地?fù)糁胁≡w11被抗體擊中的病原體，會(huì)被補(bǔ)體系統(tǒng)捕獲處死；未死的則被巨噬細(xì)胞掃蕩清除12病原體清除，各路部隊(duì)凱旋而歸；只留下少數(shù)記憶細(xì)胞，保持警戒以防其再度來犯1314固有免疫機(jī)槍掃射適應(yīng)性免疫精準(zhǔn)狙擊1516第二節(jié) 固有免疫應(yīng)答機(jī)制與特點(diǎn)（一）固有免疫的識(shí)別機(jī)制模式識(shí)別作用17病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)1固有免疫的識(shí)別對(duì)象分子模式為一或幾大組病原體所共有、對(duì)其生存絕對(duì)必要、宿主機(jī)體沒有的保守成分細(xì)菌：DNA未甲基化CpG模體、肽聚糖G-細(xì)菌：LPSG+細(xì)菌：磷壁酸RNA病毒：dsRNA多種

4、病原體：以Man、ManNAc、Fuc、 GlcNAc等為末端糖基的糖結(jié)構(gòu)18損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）：宿主體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。 包括感染、應(yīng)激、炎癥、壞死、凋亡所致細(xì)胞損傷及其成分，突變及衰老細(xì)胞等192固有免疫的識(shí)別方式模式識(shí)別模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor, PRR）：可識(shí)別一種或多種PAMP和/或DAMP的分子。20Recognition molecules of the innate immune systemProtein Families Site

5、s of Expression Examples LigandsC-type lectins Humoral Plasma Collectins(MBL,SP-A,SP- Microbial Carbohydrates D, CL-43, comglutinin) Cellular M，DC M C-type lectin, MMR, Terminal GalNAc, DEC-205, DC-SIGN Mannose NK NKR-P1,Ly-49,NKG2, Terminal GalNAc, CD94,CD69 GlcNAcLeucine-rich M，Mo，PMN CD14 LPS pro

6、tein Mo，others Toll,TLR PGN,LTA,LPS,DNAScavenger M M scavenger receptors Microbial Polysaccharides receptors M subset Marco Baterial cell wellPentraxins Plasma CRP,SAP Microbial polysaccharidesLipid Plasma LBP,BPIP LPS,other liposaccharides transferases Integrins M,DC, NK,PMN CD11b,CD11c,CD18 LPS,iC

7、3bCCP M, Mo, B,PMN CR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dgPGRP PMN PGRP-L、I、I、S peptidoglycanOthers Plasma C1q,C3 Ig, polysaccharides cytoplasm NLR,RLR Bacterial products,virusRNA2021模式識(shí)別作用固有免疫分子對(duì)PAMP和DAMP的識(shí)別作用。C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、 Fuc等為末端糖基的糖結(jié)構(gòu)富亮氨酸蛋白,類脂轉(zhuǎn)移酶,整合素：LPS、其它糖脂清除受體,五聚體蛋白：細(xì)菌胞壁成分肽聚糖識(shí)別蛋白：肽聚糖 22組合識(shí)別

8、23TLR4識(shí)別LPS及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑24數(shù)碼識(shí)別 25模式識(shí)別作用的本質(zhì) 區(qū)別對(duì)宿主機(jī)體有害或無害的物質(zhì)2627快速反應(yīng)非特異性與泛特異性無細(xì)胞增值、分化及克隆擴(kuò)增維持時(shí)間短且無免疫記憶（二）固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)2829第三節(jié) 固有免疫的生物學(xué)意義除抗感染、免疫自穩(wěn)作用外啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答影響免疫應(yīng)答類型影響免疫應(yīng)答強(qiáng)度影響免疫記憶影響陰性選擇和自身耐受30(一)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)如何識(shí)別“自己”和“非己” 一個(gè)免疫應(yīng)答是如何啟動(dòng)的?克隆選擇學(xué)說31Burnet(1953)的克隆選擇學(xué)說胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成

9、份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答32？克隆選擇學(xué)說受到挑戰(zhàn)抗原刺激的后果取決于APC的性質(zhì)、抗原的劑量及佐劑的類型，并非由抗原性質(zhì)屬“自己”或“非己”所決定TCR和BCR識(shí)別的肽/構(gòu)象決定簇?zé)o“自己”“非己”之分抗原受體不能區(qū)別“自己”“非己”33APC的模式識(shí)別受體可絕對(duì)區(qū)分“自己”“非己”并籍2個(gè)環(huán)節(jié)賦予適應(yīng)性免疫應(yīng)答“自己” “非己”識(shí)別能力:抗原提呈作用：細(xì)胞表面PPR,體液PPR提供共刺激信號(hào)：B7表達(dá)受模式識(shí)別控制34模式識(shí)別受體與抗原受體的比較Property Pattern Recognition Receptors Antigen Recognition ReceptorsRe

10、ceptors Fixed in genome; rearrangement Encoded in gene segments; not necessary rearrangement necessaryDistribution Nonclonal; all cells of a class Clonal; all cells of a class distinct identicalRecognition Conserved molecular pattern Details of molecular structureSelf-nonself Perfect; selected over

11、evolutionary Imperfect; selected in individual discrimination time somatic cellsAction time Immediate activation of effectors Delayed activation of effectorsResponse Costimulatory molecules; cytokines Clonal expansion or anergy; IL-2; (IL-1,IL-6); chemokines(IL-8) effector cytikines (IL-4,IFN-）3535A

12、PC表面的模式識(shí)別受體3536T細(xì)胞活化需要雙信號(hào)37T細(xì)胞識(shí)別抗原后的命運(yùn)3838APC只有在將某一物質(zhì)識(shí)別為有害物后才表達(dá)B7分子 LPS、細(xì)菌DNA、病毒RNA、分支桿菌細(xì)胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模體、 IC39自身抗原和無害環(huán)境抗原無PAMP，不能誘導(dǎo)共刺激活性提示：免疫系統(tǒng)識(shí)別“自己” “非己”的本質(zhì)實(shí)際上是PRR的模式識(shí)別作用40固有免疫啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答41 免疫應(yīng)答識(shí)別和排除“抗原性異物”這一根本問題即區(qū)別“自己”“非己”的本質(zhì)，實(shí)際上是固有免疫識(shí)別分子的模式識(shí)別作用。由此可見，固有免疫模式識(shí)別作用的免疫生物學(xué)意義何其深遠(yuǎn)！42（二）固有免疫決定適應(yīng)性免

13、疫應(yīng)答的類型1.不同的病原體需要不同的免疫應(yīng)答來清除2.不同的固有免疫效應(yīng)細(xì)胞通過其表面的PRR接受刺激，表達(dá)一套不同的細(xì)胞因子3.Th1與Th2的分化43適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型型應(yīng)答：由Th1分泌的細(xì)胞因子（IFN-、 TNF- 、TNF-等）誘導(dǎo)，M、細(xì)胞毒抗體所介導(dǎo)，涉及吞噬和細(xì)胞內(nèi)殺傷型應(yīng)答：由Th2分泌的細(xì)胞因子（IL-4、5、10等）促成，非細(xì)胞毒抗體、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞所介導(dǎo)4444固有免疫效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子Cell sources Effector cytokine Effector responseMacrophages IL-12 Th1Macrophages IL-

14、10 Th2NK cells IFN- Th1,IgG2(mouse)Mast cells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgENKT cells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE45固有免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型464647固有免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型I型應(yīng)答 II型應(yīng)答 TH1TH0TH2 IL-12、IFN- IL-4、5、10 mIgG2a,hIgG1BIgE,mIgG1,hIgG4 TC1CD8+ TTC248（三）固有免疫影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度CD19/CD21/CD81輔受體增高B細(xì)胞對(duì)

15、抗原刺激的敏感性B7/CD28共刺激信號(hào)降低T細(xì)胞活化的閾值4849（四）固有免疫影響B(tài)細(xì)胞記憶、陰性選擇和自身耐受B細(xì)胞記憶克隆的維持有賴于抗原的持續(xù)刺激，而FDC借助其CR2將以IC形式存在的抗原長(zhǎng)時(shí)間滯留在細(xì)胞表面，從而維持記憶性B細(xì)胞的形成。補(bǔ)體在B細(xì)胞陰性選擇和自身耐受形成中發(fā)揮重要作用，其確切機(jī)制有待闡明。50長(zhǎng)期滯留抗原的FDC-B細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)和維持Bm51?52第四節(jié) 適應(yīng)性免疫的抗感染作用（一）體液免疫的抗感染作用抗體的單獨(dú)作用：中和毒素、中和病毒、 sIgA抑制微生物粘附抗體與補(bǔ)體的聯(lián)合作用：溶解微生物、溶解病毒感染細(xì)胞、抑制微生物代謝抗體、補(bǔ)體和細(xì)胞的聯(lián)合作用：調(diào)理吞

16、噬作用、ADCC53（二）細(xì)胞免疫的抗感染作用抗CD4+（TD）細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的作用 CD8 +（CTL）細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)菌和病毒性感染有重要防御作用第五節(jié) 各類病原體及其不同感染類型的免疫特征急性感染（胞外菌感染） 體液免疫為主：調(diào)理吞噬（抗體、補(bǔ)體）、溶菌殺菌（抗體+補(bǔ)體）、 阻抑粘附（sIgA）慢性感染（胞內(nèi)菌感染） 細(xì)胞免疫為主：CD4+Th1毒血癥（外毒素致病） 體液免疫：抗毒素的中和作用（一）抗細(xì)菌感染的免疫特征5455（二）抗病毒感染的免疫特征殺細(xì)胞性病毒感染 體液免疫為主：中和抗體的中和作用、sIgA的阻抑粘附作用非殺細(xì)胞性病毒感染 細(xì)胞免疫為主：Th1、CTL ADCC、IFN、 sIgA起一定作用整合感染 無有效免疫機(jī)制56淺部真菌感染：不能刺激免疫應(yīng)答深部真菌感染：抗體和細(xì)胞免疫的作用尚難以評(píng)價(jià)真菌毒素中毒：真菌毒素?zé)o免疫原性（三）抗真菌感染的免疫特征極為復(fù)雜。（四）抗寄生蟲免疫5758小結(jié)固有免疫是機(jī)體在種系發(fā)育進(jìn)化過程中逐漸形成的一系列防御機(jī)能。其特點(diǎn)是：有生俱來、無抗原特異性、多樣性有限、無免疫記憶。固有免疫包括各種屏障作用、固有免疫細(xì)胞和分子，在感染早期即可起作用。模式識(shí)別受體（PRR）是一類可識(shí)別PAMP和/或DAMP的識(shí)別分子，其主要生