倫理委員會在臨床試驗中的作用和工作形式

1、倫理委員會在臨床試驗中的作用和工作形式 為什么臨床試驗要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要12344為什么臨床試驗要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要12344歷史教訓(xùn)19世紀(jì)歐洲人體試驗許多試驗在國家政府機構(gòu)進行，受試者多為窮人、孤兒、精神病患者在試驗中讓受試者感染淋病、梅毒、肺結(jié)核等傳染病大多數(shù)受試者對研究毫不知情，也幾乎沒有獲得受試者同意此類結(jié)果公開后，雖遭媒體的批評，但并未受到制裁對未獲受試者同意的試驗的批評更多（尤其是致命的感染或外科手術(shù)）人們常用“科學(xué)/醫(yī)學(xué)的發(fā)展”來為試

2、驗辯護，“停止試驗，醫(yī)學(xué)的進步也必定停止?！?John V, Shoemaker,JAMA 1883)第二次世界大戰(zhàn)期間，法西斯德國和日本最為人類所不齒的戰(zhàn)爭罪行之一，便是其醫(yī)務(wù)工作者對戰(zhàn)俘和無辜平民進行慘絕人寰的人體醫(yī)學(xué)實驗。納粹的暴行納粹人類研究的受害者主要是猶太人，也包括吉普賽人、戰(zhàn)俘、政治犯納粹殘暴的人體試驗有：-壓力試驗：將受試者置于壓力實驗室，觀察他們?nèi)绾卧诟邏合峦Ｖ购粑?冷凍試驗：將受試者浸泡在冰水中作“冷凍”試驗；脫光衣服置于戶外雪地里直到凍死；-缺氧試驗：將受試者置于空軍的減壓艙，抽掉空氣，觀察受試者缺氧死亡過程和反應(yīng)，然后解剖尸體；-觀察吉普賽人單喝鹽水能活多長時間；-給

3、受試者注射斑疹傷寒和黃疸病毒使他們感染疾??； 日本731部隊滅絕人性的“人體實驗”日本侵略軍在侵華戰(zhàn)爭期間，建立了一批從事人體細(xì)菌戰(zhàn)實驗的殺人國工廠，其中最為臭名昭著的就是位于哈爾濱平房的731部隊，即石井支隊。工作人員總數(shù)約5000名，包括300-500名醫(yī)生和科學(xué)家，600-800名技術(shù)員。受害者是中國愛國者或游擊隊員，其他是無家可歸者、吸鴉片者、智殘者、戰(zhàn)俘和罪犯。國籍包括中國人、俄羅斯人、朝鮮人、蒙古人和歐洲人。實驗內(nèi)容：-強迫受試者感染鼠疫、炭疽、氣性壞疽或傷寒：對染上疾病的人行活體解剖，收集血液和新鮮組織器官以備進一步研究之用；-在嚴(yán)寒和野地進行冷凍和細(xì)菌彈聯(lián)合實驗等。在1941-

4、1945年至少有3000人死于731部隊（不包括41年以前死亡人數(shù)以及死于其它工廠的人）。據(jù)統(tǒng)計，至少有5000-6000人死于長春、牡丹江、南京等地的細(xì)菌戰(zhàn)死亡工廠，柳溪(Willowbrook)肝炎研究紐約斯特登(Staten)島的州立柳溪醫(yī)院是一家專門收治“弱智”兒童的醫(yī)院，1956年該醫(yī)院的一個研究所開展一系列預(yù)防傳染性感染的實驗。弱智兒童的父母被告知除非同意把孩子送進研究所，否則需要等待兩年才能進入醫(yī)院，而研究所常年有收治新人的床位。弱智兒童的父母要么不得不同意兒童接受試驗研究，要么讓孩子等待兩年才能進去。為了了解肝炎的傳播途徑，這些兒童被喂食人類糞便的粗提取物，試驗后期，由于更進一

5、步了解病原體，受試者被該喂純病毒。結(jié)果，一年收治的兒童中，85%自然患上了肝炎。猶太慢病醫(yī)院的癌癥研究1963年紐約斯隆-凱特靈癌癥研究所對21位患者注射外源的肝癌細(xì)胞懸液進行研究，以觀察患者身體排斥能力的下降時由于癌癥引起的，還是由于這些患者的衰弱引起的。他們認(rèn)為，這項研究是非治療的，通常無需患者同意，因此，沒有告訴他們注射癌細(xì)胞。后來，紐約州立大學(xué)董事會對此進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)他們弄虛作假、欺騙和違法專業(yè)精神的行為。Tuskegee梅毒研究塔斯基吉梅毒試驗是美國公共衛(wèi)生服務(wù)部精選的長期黑人男性研究，是美國最聲名狼藉的長期侵犯、研究弱勢群體受試者權(quán)利的例子該研究始于20世紀(jì)30年代，研究無治療條件

6、下的梅毒自然史，該試驗一直持續(xù)到1972年，觀察II期梅毒的自然病程共40年該研究第一次出現(xiàn)在1972年的全國出版物上，導(dǎo)致公眾憤怒，致使健康、教育和福利部任命特別顧問小組來檢查該研究及建議怎樣保證這種試驗不再發(fā)生。在建議中要求議會“成立永久性的組織，授權(quán)管理所有聯(lián)邦資助的涉及人類對象的研究”政府承認(rèn)自己的責(zé)任，給予幸存受試者和已故受試者家屬補償。Clinton總統(tǒng)在1996年正式對這些受試者道歉。DR.CLAUDE BERNARD(1813-1878)19世紀(jì)最杰出的生理學(xué)家，現(xiàn)代試驗醫(yī)學(xué)之父。他死之后甚至一個世紀(jì)，他的方法學(xué)基本理論仍然是生物醫(yī)學(xué)理論與實踐的核心。他所建立的試驗醫(yī)學(xué)原則至今

7、仍然被科學(xué)家廣泛地引用。諾貝爾獎得主Peter Medawar稱贊道：“Claude Bernard提供了迄今為止對科學(xué)方法最明智的判斷”?！暗赖虏⒉唤乖谄溧従踊蛩约荷砩献鰧嶒?，醫(yī)學(xué)的原則和手術(shù)道德性就在于決不在人體身上進行可能會有任何傷害的實驗，即使實驗的結(jié)果可能對科學(xué)的進步（例如對他人的健康）極有意義也是如此”“傷害一個人是錯誤的，盡管這樣做可能有利于他人”Dr. Claude Bernard(1865)1947年紐倫堡宣判對23名納粹醫(yī)生進行審判納粹醫(yī)生聲稱以科學(xué)的名義進行試驗 頒布紐倫堡法典 由于美國政府急需細(xì)菌戰(zhàn)人體實驗資料，日本軍國主義罪犯沒有被送上法庭。 紐倫堡法典The N

8、urenmberg Code(1947)第一個描述醫(yī)學(xué)研究職業(yè)倫理的原則 1. 受試者的參加必須出于自愿； 2. 在參加任何臨床試驗前，必須知情同意； 3. 必須有實驗研究提供科學(xué)的依據(jù)； 4. 不允許對受試者造成肉體或精神上的傷害； 5. 在試驗進行中任何時間受試者有權(quán)退出。事實上也是第一個規(guī)范醫(yī)學(xué)研究的國際性標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，從1950年起該規(guī)定是很多專業(yè)和政府法律的基礎(chǔ)。赫爾辛基宣言(1964 ) Declaration of Helsinki1964年：第18屆世界醫(yī)學(xué)大會，赫爾辛基，芬蘭。赫爾辛基宣言-人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則 構(gòu)成了藥物臨床試驗管理規(guī)范的核心內(nèi)容的基礎(chǔ)。 人類受試者研究的主

9、要目的增進對疾病的理解和治療不斷改善對治療有效性，效率，可及性和質(zhì)量的挑戰(zhàn)為ERB審查程序的落實做準(zhǔn)備采用法律指定的法定代表的代理同意美國1982年，美國學(xué)者出書揭露，美國中央情報局和軍方曾在五六十年代斥巨資從事非人道醫(yī)學(xué)研究。1996年牛津出版社出版總統(tǒng)顧問委員會最終報告披露從1944年到1974年，美國政府秘密進行了4000多項非人道的放射性研究。美國還有研究人員在發(fā)展中國家把活的瘧原蟲注入艾滋病患者體內(nèi)，來研究這種寄生蟲能否降低艾滋病毒的感染率。6070年代美國三大科學(xué)研究不當(dāng)行為智力發(fā)育遲緩的兒童：被接種肝炎病毒以觀察疾病的進程和發(fā)現(xiàn)何種方法保護人類免患疾病猶太慢性病醫(yī)院：終末期患者被

10、接種活癌細(xì)胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播Tuskegee實驗：19301970年阿拉巴馬的一組黑人患梅毒后多年未給予治療以觀察梅毒的自然病程 為什么臨床試驗要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要123445衛(wèi)生部倫理審查指導(dǎo)原則宣言的修訂 第29屆世界醫(yī)學(xué)大會，東京，日本， 1975年10月（第一次修訂） 第35屆世界醫(yī)學(xué)大會，威尼斯，意大利， 1983年10月（第二次修訂） 第41屆世界醫(yī)學(xué)大會，香港， 1989年9月（第三次修訂） 第48屆世界醫(yī)學(xué)大會， 南非，1996年10月（第四次修訂） 第52屆世界醫(yī)學(xué)大會，愛丁堡， 蘇格蘭，20

11、00年10月（第五次修訂）第53屆世界醫(yī)學(xué)大會， 華盛頓， 美國，2002（ note of clarification added） （第六次修訂）第55屆世界醫(yī)學(xué)大會， 東京，日本，2004（ note of clarification added） （第七次修訂）第59屆世界醫(yī)學(xué)大會， 首爾， 韓國，2008（第八次修訂）第64屆世界醫(yī)學(xué)大會， 福塔萊薩，巴西，2013（第九次修訂）為什么臨床試驗要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要12344受試者的保護倫理委員會知情同意書倫理委員會的基本職責(zé)對臨床試驗項目的科學(xué)性、倫理合理性進行審

12、查;須在遵守國家憲法、法律、法規(guī)和有關(guān)規(guī)定的前提下，獨立開展臨床試驗的倫理審查工作，并接受藥品監(jiān)督管理部門的指導(dǎo)和監(jiān)督。 應(yīng)有書面文件說明倫委會組織構(gòu)架、職責(zé)、成員資質(zhì)要求、任職條件和任期、辦公室工作職責(zé)，建立選擇與任命委員與秘書的程序等;設(shè)立獨立的辦公室倫理委員會組成倫理委員會由（多學(xué)科背景）人員組成的（獨立）組織。倫理委員會成員不少于（5）人。t9倫理委員會組成醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員非醫(yī)藥專業(yè)人員法律專家至少5人，且性別均衡 獨立于研究/試驗單位之外的人員倫理委員會 倫理委員會根據(jù)倫理審查工作的需要不斷完善組織管理和制度建設(shè)，履行保護受試者的安全和權(quán)益的職責(zé);倫理委員會對申請人提交的臨床試驗項目

13、的倫理問題進行獨立、公正、公平和及時的審查。倫理委員會除對本機構(gòu)所承擔(dān)實施的所有臨床試驗項目進行審查監(jiān)督外，也可對其他機構(gòu)委托的臨床試驗項目進行審查 ; 倫理委員會主要職責(zé)與權(quán)力 倫理委員會對臨床試驗進行審查監(jiān)督可以行使如下權(quán)力： 批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)一項臨床試驗； 對批準(zhǔn)的臨床試驗進行跟蹤審查； 終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床試驗。倫理委員會主要職責(zé)與權(quán)力t10為什么臨床試驗要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要123445衛(wèi)生部倫理審查指導(dǎo)原則 倫理審查受理倫理審查工作流程提供咨詢服務(wù);提供審查申請所需要的申請表格、知情同意書及其他文件的范本 ；審查

14、必須的文件目錄和審查所需的文件份數(shù) 應(yīng)明確受理審查申請的基本要求、形式、標(biāo)準(zhǔn)時限和程序應(yīng)明確提交和受理更改請、補充申請的基本 要求、時限、程序、文件資料的條件與要求等 倫理審查方式緊急會議審查快速審查會議審查t11快速審查對倫理委員會已批準(zhǔn)的臨床試驗方案的較小修正，不影響試驗的風(fēng)險受益比；尚未納入受試者，或已完成干預(yù)措施的試驗項目的年度/定期跟蹤審查； 預(yù)期的嚴(yán)重不良事件審查。 快速審查2名主審委員 審查會議審查意見不一致否定性意見委員提出會審緊急會議審查緊急會議審查研究過程中出現(xiàn)重大或嚴(yán)重問題，危及受試者安全 必要時應(yīng)采取相應(yīng)措施，保護受試者的安全與權(quán)益。 會議審查會審流程主任委員主持 主要

15、研究者答辯委員討論和評價倫理委員會秘書總結(jié)及整理會議記錄法定到會人員應(yīng)超過半數(shù)成員，并不少于五人 醫(yī)藥專業(yè) 非醫(yī)藥專業(yè) 獨立于研究/試驗單位之外的人員 不同性別的人員 建立主審制應(yīng)特別關(guān)注試驗的科學(xué)性、安全性、公平性、受試者保護、知情同意文書及知情同意過程、利益沖突等問題 會議審查倫理委員會審查內(nèi)容知情同意的過程 受試者的醫(yī)療和保護 隱私和保密 涉及弱勢群體的研究 研究方案的設(shè)計與實施 倫理審查內(nèi)容試驗的風(fēng)險與受益 受試者的招募 知情同意書告知的信息 多中心試驗倫理審查多中心倫理審查以審查的一致性和及時性為基本原則 ；建立協(xié)作審查的工作程序 方案的科學(xué)性和倫理合理性審查在接受組長單位倫理委員會

16、的審查意見的前提下，負(fù)責(zé)審查該項試驗在本機構(gòu)的可行性 有權(quán)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)在其機構(gòu)進行的研究 修改方案的建議，應(yīng)形成書面文件并通報給申辦者或組長單位 跟蹤審查、SAE審查跟蹤審查、SAE審查組長單位參加單位倫理審查的決定與送達A投票表決方式；以超過到會委員半數(shù)(2/3)意見作為倫理委員會審查決定； B申請文件齊全；到會委員符合法定人數(shù)的規(guī)定； C遵循審查程序，對審查要點進行全面審查和充分討論； 倫理委員會在作審查決定時，應(yīng)符合以下條件： E未參加審查會議的委員不得由其他委員代替投票。 討論和投票時，申請人和存在利益沖突的委員離場； D 倫理審查的決定與送達A對預(yù)期的試驗風(fēng)險采取了相應(yīng)的風(fēng)險控制管理

17、措施； B受試者的風(fēng)險相對于預(yù)期受益來說是合理的；受試者的選擇是公平和公正的； C知情同意書告知信息充分，獲取知情同意過程符合規(guī)定；D批準(zhǔn)臨床試驗項目必須至少符合以下標(biāo)準(zhǔn)： E保護受試者的隱私和保證數(shù)據(jù)的保密性； 涉及弱勢群體的研究，具有相應(yīng)的特殊保護措施。如有需要，試驗方案應(yīng)有充分的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計劃，以保證受試者的安全； Dt12審 查 意 見同意 作必要的修正后同意 作必要的修正后重審 不同意 終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床試驗詳注修正意見，并告知再次提交要求和流程 充分說明理由，并告知申請人可就有關(guān)事項做出解釋或提出申訴告知倫理委員會實施跟蹤審查的要求 批件應(yīng)含相關(guān)信息試驗項目信息：項目名稱

18、、申辦者、審查意見/批件號； 臨床試驗機構(gòu)和研究者； 會議信息：會議時間、地點、審查類別、審查的文件，其中臨床試驗方案與知情同意書均應(yīng)注明版本號/日期； 倫理審查批件/意見的簽發(fā)日期； 倫理委員會聯(lián)系人和聯(lián)系方式。 跟蹤審查 跟 蹤 審 查修正案審查 年度/定期跟蹤審查嚴(yán)重不良事件的審查 提前終止試驗的審查 不依從/違背方案的審查 結(jié)題審查 每年至少一次倫理委員會審查文件的管理倫理委員會應(yīng)有獨立的檔案文件管理系統(tǒng)。倫理委員會建檔存檔的文件包括： 管理文件 ;項目審查文件 。管理文件包括（但不限于）： 倫理委員會的工作制度、崗位職責(zé)、SOP和倫理審查申請指南； 倫理委員會的委員任命文件，委員的履歷與培訓(xùn)記錄，以及委員簽署的保密協(xié)議和利益沖突聲明；倫理委員會年度工作計