臨床基礎病生理課件12缺血再灌注損傷

1、缺血-再灌注損傷(IRI)醫(yī)學部病理生理教研室向12各臟器對無氧缺血的耐受能力大腦4-6分鐘小腦10-15分鐘延髓20-25分鐘心肌和腎小管細胞30分鐘肝細胞1-2小時肺組織大于2小時3心臟：冠心病、心肌梗死腦： 腦痙攣、腦狹窄，腦梗塞四肢：血栓，骨折，長期臥床，血栓閉塞性脈管炎、足休克，DIC手術：止血帶（骨科手術，整形手術）4外傷：缺血性疾病溶栓介入：PTCA，支架動脈搭橋術休克治療的進步5治療改進體外循環(huán)斷肢再植移植缺血后復灌6治療改進缺血帶來的直接損傷缺血再灌注帶來的間接損傷1955 年， Sewell 結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，動物室顫而，臨床類同。1960 年，

2、Jennings 第一次提出心肌再灌注損傷的概念。在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重。91967年，Bulkley和Hhins發(fā)現(xiàn)冠脈發(fā)生心肌細胞反搭橋再通后的常性壞死。1981年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重。缺血后恢復：休克、冠脈痙攣、心臟驟停后復蘇再通術：動脈搭橋、PTCA、溶栓療法體外循環(huán)術移植及斷肢再植術缺血-再灌注損傷缺血在恢復血液灌注后缺血性損傷進一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfuIRI） 。injury,12氧反常低氧/缺氧正常氧供鈣反常無鈣損傷加重含鈣反常酸糾正酸1314原因和影響 原因 組織

3、缺血后恢復血液供應1新醫(yī)療技術的應用2缺血再灌注影響功能恢復過短壞死過長1、缺血時間影響2 、側(cè)支循環(huán)3 、需氧程度4 、再灌注條件1718發(fā) 生 機 制基鈣超載白細胞的激活基20基(Free Radicals )：指外層軌道上有未配對電子的原子、原子團或分子的總稱。21 概 述 幫助傳遞能量和 參與排出毒素作用、22 概 述 組織細胞的新陳代謝各種輻射汽車尾氣香煙、廚房油煙生活不規(guī)律:熬夜過重的心理負擔23來源 概 述 基與疾病1.2.3.脂褐素的沉積組織細胞的破壞與減少免疫功能的降低24 概 述 基與疾病腫瘤、冠心病、老年性癡呆、白內(nèi)障、糖尿病、性肝損傷、過敏癥、炎癥、免疫力低下、病2基的

4、分類1氧基:由氧衍生的基-超氧陰離子（superoxide anion, O2 ）羥基（hydroxyl radical, OH）活性氧 (ROS)：化學性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。超氧陰離子，羥氫(H2O2）基，單線態(tài)氧(1O2)，過氧化 O 2 OH H2O2 1O2 O2 DNA ROOH 常見的氧基及活性氧脂性基:氧基與不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物基 LO基 LOO烷氧烷過氧氧基多聚不飽和脂肪酸其它過氧亞硝酸根ONOO-NOS氧基精氨酸NO291998 Nobel Laureate edicineRF FURCHGOTTLOUIS J. IGNARROFERID MURAD基的代謝23

5、1氧O2基9899%線粒體NH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細胞色素單加氧酶O2-超氧陰離子SODH2O2羥基OH1O2清除單線態(tài)氧12%谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT）髓過氧化物酶（MPO）ATP與CuZn- SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥基增多的機制31. 黃嘌呤氧化酶生成增多：黃嘌呤氧化酶(XO) 10%黃嘌呤脫氫酶(XD) 90%Ca2+依賴性蛋白酶缺血ATPCa2+超載Ca2+依賴性蛋白酶缺血,缺氧中性粒細胞的呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)補體趨化物質(zhì)中性粒細胞,耗氧氧被催化生成大量氧基2.中性粒細胞及激活3.線粒體功能受損9899%線粒體O2Mn-S

6、OD氧基ATP4. 兒茶酚胺增加和氧化缺氧氧化產(chǎn)生氧基代償調(diào)節(jié)作用兒茶酚胺增多交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮基引起損傷的機制4膜脂質(zhì)過氧化增強性 通透性1.破壞膜的正常結構膜蛋白功能受抑促進ATP生成基及其它生物活性物質(zhì)生成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)二硫交聯(lián)蛋白質(zhì)斷裂-S-S-OHHOOH HOCH3-S-O氨基酸氧化脂肪酸氧化從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián) 蛋白質(zhì)功能抑制2.抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構型改變 核酸和破壞3.80%由OH所致鈣超載43鈣超載：指各種原因引起細胞內(nèi)Ca2+含量異常增多，引起細胞結構損傷和組織功能代謝的現(xiàn)象。細胞外Ca2+細胞內(nèi)Ca2+44細胞

7、內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)1Ca2+進入胞液途徑質(zhì)膜鈣通道電壓依賴性Ca2+通道（VOC）受體細胞內(nèi)鈣庫性Ca2+通道（ROC）通道45Ca2+離開胞液的途徑Ca2+泵、Na+-Ca2+交換Ca2+Ca2+VOCCa2+泵Ca2+B PrCa2+Ca2+肌漿網(wǎng)ROC+2+載體Na-Ca線粒體Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7M46鈣超載的機制2Na+/Ca2+交換異常1.3Na+/Ca2+胞內(nèi)高Na+：直接影響47Na+Na+/Ca2+交換異常1.3Na+/Ca2+胞內(nèi)高H+：間接影響Na+/H+48Na+ H+Na+/Ca2+交換異常1.蛋白激酶C（PKC）激活：兒茶酚胺間接影響49生物膜損

8、傷2.細胞膜損傷 肌漿網(wǎng)膜損傷線粒體膜損傷50通透性鈣超載引起損傷的機制3促進氧加重酸基生成破壞細胞（器）膜線粒體功能激活多種酶51白細胞的激活白細胞增多的機制1粘附分子趨化因子白細胞內(nèi)皮細胞粘附分子趨化因子白細胞介導損傷的機制2微損傷1.微血液流變學改變：白細胞粘附無復流現(xiàn)象：指解除缺血原因后血流重新開放，缺血組織得不到充分血液灌流的現(xiàn)象。微微口徑改變：內(nèi)皮腫脹；縮通透性增高物質(zhì)的微口徑的改變內(nèi)皮細胞腫脹血液流變學改變微通透性基、粒細胞白細胞粘附血流緩慢、縮擴物質(zhì)物質(zhì)細胞損傷2.大量致炎物質(zhì)缺血細胞壞死缺血損傷恢復Ca2+O2中性粒細胞氧基無復流致炎因子鈣超載細胞損傷再灌注功能的改變心肌的變

9、化59心功能的變化1心肌舒縮功能降低1.可逆性損傷心肌頓抑心肌舒縮功能不可逆性損傷器質(zhì)性損傷心功能的變化1心肌舒縮功能降低1.心肌頓抑（myocardial stunning ）:在再灌注血流已恢復后一定時間內(nèi)，心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。胞漿Na+超載脂質(zhì)過氧化肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)膜通離子泵線粒體損傷收縮蛋白損傷 鈣超載可逆性I-R損傷心肌舒縮功能(可逆性抑制可持續(xù)12小時)Ca2+敏感性ATP蛋白質(zhì)及酶失活Na+/Ca2+：OH.H2O2O2.-再灌注性心率失常2.室性心動過速和心室顫動心肌動作電位時程不均一心肌動作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少再灌注性心律失常心肌能量代謝變化2ATP含量降低心肌代謝變化ATP的前體物質(zhì)不足缺血心肌對氧利用心肌超微結構的變化3細胞膜破壞心肌超微結構變化肌原結構破壞線粒體損傷65腦的變化66腦能量代謝變化1腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過氧化是腦損傷的主要特征腦氨基酸代謝的變化2興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）腦氨基酸代謝變化腦組織學變化3腦水腫腦細胞壞死腦組織學變化69其它的變化腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時產(chǎn)生大量基粘膜損傷為主要特征:上皮細胞損傷、炎性細胞浸潤、和潰瘍腎缺血-再灌注損傷：線粒體的