甾體激素定義、結(jié)構(gòu)和應(yīng)用

1、甾體激素定義、結(jié)構(gòu)和應(yīng)用第一節(jié). 概述1.甾體激素定義： 指含有甾體母核的激素,主要有性激素和腎上腺皮質(zhì)激素.是維持生命,調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生殖的重要活性物質(zhì). 分泌不足的補(bǔ)充治療;免役調(diào)節(jié); 皮膚疾病及生育控制等2.甾體結(jié)構(gòu):環(huán)戊烷并多氫菲或全氫菲 3.分類(1)按藥理活性分類： 性激素：雌激素、孕激素 雄激素、蛋白同化激素 腎上腺皮質(zhì)激素：鹽皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素(2)按結(jié)構(gòu)分類雄甾烷類（19C原子）雌甾烷類（18C原子）孕甾烷類（21C原子） 4.命名先確定母核名稱：雌甾、雄甾、孕甾取代基：-X、-OH、-CH3、-R寫在母核名稱之前，注明取代基的位置及構(gòu)型()烯、羰基

2、、羧酯基寫在母核名稱之后，注明位置半合成原料: 薯芋皂苷元第二節(jié) 雌激素類及其拮抗劑一.天然雌激素 活性: 雌二醇 雌酚酮 雌三醇1.結(jié)構(gòu)特征雌甾烷母核C3-酚-OH，C17-含氧（OH or =O）A環(huán)為芳環(huán) 2.通性 C3-酚OH: 弱酸性 遇Fe 絡(luò)合顯色氧化：仲醇OH（C17-OH）易被氧化， 不能口服，易在消化道破壞， 故制成透皮貼劑、栓劑或肌注。易成酯：C3-OH、C17-OH在體內(nèi)易 與葡萄糖醛酸或H2SO4結(jié)合成酯， 其酯水溶性增大，很快由尿排出體外， 作用時(shí)間短。3+ 二.雌激素的結(jié)構(gòu)改造 目的: 使作用時(shí)間延長；穩(wěn)定性增強(qiáng)，可口服。 （一）成酯長效苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇油溶

3、劑 肌肉注射（二）引入C17-CCH 口服C17引入-乙炔基， 17位仲醇叔醇， 不易被氧化代謝， 位阻增加， 避免了16-羥基化酶的代謝作用， 穩(wěn)定性 能口服. 三.構(gòu)效關(guān)系雌激素的基本結(jié)構(gòu)要求為：A環(huán)為芳香環(huán)，無19角甲基，C3-酚羥基、C17有含氧功能基，（C3-OH，C17-OH與受體形成氫鍵，從而與受體結(jié)合）；若無OH則與受體的親和力，如雌酚酮的作用弱，活性為雌二醇的1/51/10。C17- -OH活性最強(qiáng)，其差向異構(gòu)體C17- -OH為其1/1001/200。C17引入-CH3或-CCH，活性不變，且可口服。成酯或成醚（易水解的醚）可達(dá)延效目的。五.非甾體雌激素己烯雌酚 六.雌激素

4、拮抗劑氯米酚： 卵巢，治療不孕癥他莫昔酚：乳腺，治療雌激素依賴 型乳腺癌 P299雷洛昔芬：骨骼，治療骨質(zhì)疏松第三節(jié) 雄激素類 一、天然雄激素: 睪丸素 雄甾酮 睪丸酮(素) 雄烯三酮作用:雄性化作用，蛋白同化作用，抗雌激素作用促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟蛋白同化作用 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白質(zhì)代謝,從而使肌肉增長,體重增加抗雌激素作用,抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢、垂體功治療子宮功能性出血 1.結(jié)構(gòu)特征：具有雄甾烷母核C3、C17位有O原子， 這些氧原子可以是OH或-C=O 2.性質(zhì) C3=O與NH2-NHR成腙反應(yīng) 與NH2-OH成肟反應(yīng)成酯：C17-OH與體內(nèi)

5、的硫酸、葡萄糖醛酸成酯氧化： 二、雄激素的結(jié)構(gòu)改造 （一）成酯或成醚長效 丙酸睪酮 苯丙酸睪酮油溶劑，肌肉注射（二）17位引入-CH3 - 口服 甲基睪丸素（甲睪酮） 四、蛋白同化激素 雄激素結(jié)構(gòu)改造, 蛋白同化作用 雄性化作用 蛋白同化作用與雄性化作用不能完全分開蛋白同化激素: 蛋白同化活性明顯大于雄性化活性 按照臨床劑量服用時(shí)，基本上不產(chǎn)生男性化副作用的雄激素為蛋白同化激素 1.氯司替勃 2.苯丙酸諾龍睪丸素的 4-Cl取代. 除去19-角甲基雄性化作用（ 1/20）蛋白同化作用蛋白同化作用 12倍雄性化作用（1/2） 3.美雄酮( 1-甲基睪丸素) 4.康復(fù)龍（羥甲烯龍）2 位引入共軛雙

6、鍵5.康力龍(司坦唑醇) 6.內(nèi)酯龍:A環(huán)引入O原子蛋白同化作用為丙酸睪丸酮的30倍。五.雄激素的拮抗劑治療雄激素分泌過多的一些疾病如前列腺癌、多毛癥 非那雄胺 氟他胺六5-H雄甾烷，C3、C17位含氧功能基為雄激素的 基本結(jié)構(gòu)。17-OH有雄性化作用，而17-OH則無活性。17-OH酯化或醚化則長效。17位引入-CH3能口服，且雄性化作用增強(qiáng)。17位引入-CCH，具有孕激素活性。去19-角甲基，則雄性化作用，蛋白同化作用C4、C9位引入鹵原子，蛋白同化作用 A環(huán)上引入共軛雙鍵或引入0原子，蛋白同化作用第四節(jié).孕激素類 一.天然的孕激素:黃體酮(妊娠酮)結(jié)構(gòu)特征：孕甾

7、烷母核C3=O、4,5共軛C20=O2.性質(zhì)： C=O成腙、成肟反應(yīng)3.作用：先兆性、習(xí)慣性流產(chǎn)等二. 合成的孕激素孕酮類孕激素：19-去甲睪酮類孕激素：孕激素活性孕激素活性黃體酮 睪丸素妊娠素炔諾酮孕激素活性孕激素活性(一)孕酮類孕激素：口服,避孕 乙酸孕酮 甲孕酮甲地孕酮氯地孕酮 (二)19-去甲睪酮類孕激素：口服,避孕 炔諾酮 庚酸炔諾酮(長效)強(qiáng)諾酮 左炔諾孕酮（18-甲炔諾酮）三. 孕激素拮抗劑（抗早孕、流產(chǎn)的作用）米非司酮(Ru486)巴黎Roussel Uclaf公司研制出的抗早孕藥 米非司酮作用機(jī)制 黃體酮與宮內(nèi)黃體酮受體結(jié)合，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長、發(fā)育。 米非司酮和子宮內(nèi)黃體酮的

8、受體結(jié)合，親和力為黃體酮的五倍，但無孕激素活性，阻礙了黃體酮與受體結(jié)合，致使子宮內(nèi)膜脫落，引起流產(chǎn)。 與米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宮收縮。 四 . 口服避孕藥的類型：抑 雌激素（合成的）：炔雌醇、炔雌環(huán)戊醚制排 孕激素：黃體酮的衍生物:甲孕酮卵 睪酮類孕激素:炔諾酮 致流產(chǎn)：孕激素拮抗劑：米非司酮（抗早孕） 抗著床：雙炔失碳酯第五節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺分泌的生命必需的激素，稱腎上腺皮質(zhì)激素，按生理作用分為兩大類：糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素。 一糖皮質(zhì)激素 作用：維持糖代謝，使蛋白質(zhì)分解為肝糖，貯存在肝中，同時(shí)具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抗免疫、抗休克作用，也有較弱的潴鈉排鉀作用。 副作用依賴

9、性；腎上腺皮質(zhì)功能衰退；水腫。 可的松 氫化可的松結(jié)構(gòu)特征：孕甾烷母核C3=O、4,5共軛17-醇酮側(cè)鏈（17-羥甲基酮基）17-OHC11-OH或C11=O黃體酮特征反應(yīng):二鹽皮質(zhì)激素作用：維持鹽代謝、潴Na+排K+，保持體內(nèi)電解質(zhì)平衡?；钚暂^強(qiáng)的鹽皮質(zhì)素：醛甾酮去氧皮甾酮結(jié)構(gòu)特征：孕甾烷母核C3=O、4,5共軛17-醇酮側(cè)鏈（17-羥甲基酮基）無C17-OH,C11有氧或有C17-OH,C11無氧三糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造目的：抗炎作用增加局部抗炎作用增加潴鈉作用減弱（水腫副作用減弱）可的松 引入1,2：得到潑尼松（強(qiáng)的松）， 抗炎作用比可的松強(qiáng)4倍，副作用潑尼松可的松氫化可的松的結(jié)構(gòu)改造：引

10、入:1,2： 氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍）1,2、6-CH3： 甲潑尼龍(甲基氫化潑尼松)1,2、16-OH、9-F 去炎松(曲安西龍)引入16-OH，抗炎活性，而有排Na作用 引入9-F，抗炎活性，潴Na+16、17位OH成縮酮，同時(shí)21-OH成酯: 去炎舒松(曲安奈德)氫化潑尼松甲潑尼龍去炎松(曲安西龍)去炎舒松去炎舒松引入6-F: 氟輕松(抗炎活性，作用100倍 , 潴Na+) 1,2、9-F 、16-CH3：地塞米松（作用3040倍，潴Na+） 1,2、9-F 、16-CH3：倍他米松（作用比地塞米松強(qiáng)倍）布地奈德：無F取代，副作用； 局部應(yīng)用：治療牛皮癬; 噴霧吸入：治療哮喘氟輕松地塞米松倍他米松布地奈德丙酸氟替卡松: 吸入劑; 治療哮喘軟藥結(jié)構(gòu)修飾 C21-OHC21-OCOCH3 乙酸酯 穩(wěn)定性增加C21-OHC21-OCOCH2CH2COONa 琥珀酸酯單鈉鹽 水溶性 注射劑 C21-OH C21-OPO(ONa)2 磷酸酯鈉鹽水溶性 注射劑醋酸氟輕