原發(fā)性的支氣管肺癌綜述

1、原發(fā)性的支氣管肺癌綜述1概述概念： 簡稱肺癌，腫瘤細(xì)胞源于支氣管粘膜或腺體，常有區(qū)域性淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移。早期常有刺激性咳嗽、痰中帶血等呼吸道癥狀，病情進(jìn)展速度與細(xì)胞的生物特性有關(guān)。2流行病學(xué)歐美國家發(fā)病率、死亡率（發(fā)病率：男、女性第2位，死亡率：男、女性首位）我國發(fā)病率 （上海：male 79.5/100,000、female 40.4/100,000）我國死亡率 （男性43.24/100,000、女性20.81/100,000）不及時(shí)控制吸煙和空氣污染，2025年我國年發(fā)病人數(shù)將超100萬，成為第一肺癌大國3 肺癌在男女惡性腫瘤發(fā)病中均居第二位 Siegel R, et al. CA Can

2、cer J Clin 2012 4 肺癌在男女惡性腫瘤死亡中均居首位 Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 20125上海市肺癌發(fā)病率男性女性 MaleFemale6我國肺癌死亡率420.817病因尚不明確 吸煙（主動、被動） 職業(yè)致癌因子（石棉、砷、鉻、鎳） 空氣污染（室內(nèi)、室外） 電離輻射（自然界、醫(yī)療） 飲食與營養(yǎng)（-胡蘿卜素） 伴隨疾?。ńY(jié)核、病毒感染、真菌） 遺傳、基因 8吸煙肺癌發(fā)病率與煙草消費(fèi)量相關(guān)影響肺癌發(fā)病率，與吸煙相關(guān)的因素開始吸煙年齡煙草消耗量煙齡戒煙時(shí)間煙草種類吸食習(xí)慣9吸煙史與肺癌Rylander R, et al. Lung Cance

3、r 199610戒煙有助于改善預(yù)后Peto R，et al. BMJ 200011 配偶吸煙患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)Cigarette consumption by spouseDuration of exposureRelative risk (log scale)Relative risk (log scale)No. of cigarettes smoked daily by spouseYears living with spouse who smokesHackshaw AK, et al. BMJ 1997 12 發(fā)病機(jī)制常見基因改變不典型肺泡上皮增生支氣管上皮化生致癌物正常上皮肺癌不典型增生

4、原位癌對外來信號異常反應(yīng)細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)凋亡通路的喪失喪失接觸抑制獲得轉(zhuǎn)移能力血管生成永生化自分泌環(huán)癌前腺瘤13 No.SexAgeStagePIK3CAEGFR mu168F43IIIAE545KE 19 Del202F51IAH1047RE19 Del338M56IIIAH1047RL858R411F57IAE545KE 19 DelNo mutations in BRAF, NRAS, HRAS, and LKB1. 15 had TP53 mutations15 肺腺癌驅(qū)動基因NO MUTATIONDETECTEDKRAS22%EGFR17%EML4-ALK7%EGFREML4-ALK

5、Unknown KRAS P13K P53 BRAF2%2%2%2%T790M/ EGFR Mut = 5%Caicun Zhou, data on file16 85%的EGFR TK突變?yōu)橥怙@子19缺失和L858R易位1818192021DeletionsL858RG719A/SL861XD761YD770_N771 insNPGT790MConfer sensitivity or resistance to EGFR TKIs Exons 116Exons 1824Exons 2528EGFR transcriptExon 17Unclear effect on sensitivity

6、to EGFR TKIsP694XV700DE709XG735SV738F V742AT751IS752YD761NA763VN765AS768IT783AL792PL798FG810SN826SL838VT847II853TA859TE866KL833VH835LH850NV851XG863DA864T L730F P733LE746KL688PV689MI715SL718PS720X17 EML4ALK 是一個(gè)重要的驅(qū)動基因通過 抑制 ALK可消退體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞ALK融合基因的其他方式，包括 NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC2NPM=nu

7、cleophosmin1. Soda M et al. Nature 2007. 2. Zhang et al. Mol Cancer 2010.Tumor/injectionNudemice3T3Vector EML4 ALK EML4ALK K589MNPMALK v-Ras 0/8 0/80/8 8/8 0/88/82/218中央型：段以上支氣管，占3/4 管內(nèi)型、管壁浸潤型和管外型周圍型：段及其以下支氣管，占1/4病理和分類解剖學(xué)19非小細(xì)胞肺癌 7580%腺癌 40%鱗癌 25%大細(xì)胞癌 10%其他小細(xì)胞肺癌 20%病理和分類組織學(xué)20老年人多見男性居多,與吸煙關(guān)系密切中央型常見，痰

8、檢易陽性生長速度較緩慢，病程較長對放療化療較敏感手術(shù)切除率高血行轉(zhuǎn)移晚，5年生存率高鱗癌21 鱗癌22發(fā)病年齡相對較小，女性多見周邊型多見早期一般無癥狀，多為X線發(fā)現(xiàn)（球型病變）生長較緩慢血行轉(zhuǎn)移早，淋巴轉(zhuǎn)移晚放療、化療敏感性低腺癌23 腺癌24腺癌的一種類型，較少見起源于肺泡粘膜上皮或細(xì)支氣管粘膜上皮常位于肺周邊。分化程度較高，生長緩慢，淋巴、血行轉(zhuǎn)移晚可直接播散分型： 結(jié)節(jié)型：呈單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié) 彌漫型：形態(tài)類似支氣管肺炎肺泡細(xì)胞癌25 肺泡細(xì)胞癌26少見半數(shù)起源于大支氣管細(xì)胞大，胞漿豐富，胞核形態(tài)多樣，細(xì)胞排列不規(guī)則，分化程度低預(yù)后差常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后才被發(fā)現(xiàn)大細(xì)胞癌27發(fā)病率15-20%年齡

9、較輕，40左右男性多，與吸煙有關(guān)。多為中央型惡性程度高，生長快。淋巴和血行轉(zhuǎn)移早、廣泛放療、化療較敏感。預(yù)后最差 小細(xì)胞癌28小細(xì)胞癌29鱗癌: male 44%, female 25%腺癌: males 28%, females 42%男性：腺癌鱗癌（中國、日本、美國、加拿大）女性：亞洲 腺癌主導(dǎo) (6172%)肺泡細(xì)胞癌：年齡較輕、非吸煙、女性性別、地域因素與組織學(xué)差異30直接擴(kuò)散淋巴轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移途徑31癌腫沿支氣管壁向支氣管腔內(nèi)生長管腔部分或完全阻塞癌腫向外侵及臨近肺組織穿越葉間裂侵及其它肺葉癌腫不斷生長侵及胸內(nèi)其它組織和器官直接擴(kuò)散32淋巴轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞-淋巴道段、葉支氣管周圍淋巴結(jié)肺

10、門、隆突下淋巴結(jié)縱隔支氣管旁鎖骨上前斜角肌和頸部淋巴結(jié)。多發(fā)生在同側(cè)也可在對側(cè)（交叉轉(zhuǎn)移）癌腫侵及胸壁、膈肌 a: 腋下淋巴結(jié)；b: 腹主動脈旁淋巴結(jié)33肺癌的晚期表現(xiàn),預(yù)后差腺癌，小細(xì)胞癌較鱗癌更常見癌細(xì)胞肺V左心大循環(huán)全身（肝、骨骼、腦、腎上腺多見）血行轉(zhuǎn)移34取決于發(fā)生部位、大小、是否壓迫臨近器官及有無轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)020406080100主要臨床表現(xiàn)咯血食欲喪失疼痛咳嗽氣促患者(%)35咳嗽常出現(xiàn)刺激性咳嗽，大多陣發(fā)性干咳，少量白色泡沫樣痰腫瘤增大阻塞支氣管肺部感染可有膿痰、痰量多原發(fā)腫瘤引起的癥狀體征36咯血癌組織血管豐富常為痰中帶血，血絲痰或少量咳血大量咳血少見原發(fā)腫瘤引起的癥狀體征

11、37胸痛多為輕度鈍痛。癌腫侵犯胸膜時(shí)尖銳胸痛。侵及肋骨固定壓痛原發(fā)腫瘤引起的癥狀體征38胸悶氣急支氣管狹窄、阻塞所致彌漫型肺泡細(xì)胞癌呼吸面積減少肺癌合并胸水時(shí)也可引起氣急原發(fā)腫瘤引起的癥狀體征39發(fā)熱癌腫壞死癌性發(fā)熱，不受抗菌素治療影響腫瘤阻塞支氣管阻塞性肺炎發(fā)熱等中毒癥狀原發(fā)腫瘤引起的癥狀體征40喘鳴部分病人可出現(xiàn)喘鳴音。特別在吸氣階段，咳嗽后消失。大氣道阻塞原發(fā)腫瘤引起的癥狀體征41惡病質(zhì)感染、疼痛、腫瘤毒素引起消耗體質(zhì)-晚期。食欲、攝食原發(fā)腫瘤引起的癥狀體征42壓迫侵犯膈神經(jīng)-同側(cè)膈肌麻痹壓迫或侵犯喉返神經(jīng)-聲帶麻痹-聲嘶壓迫上腔靜脈：面、頸、上肢和上胸部V怒張，皮下組織水腫侵犯胸膜-胸

12、腔積液：血性、無中毒性美、生長迅速肺外胸內(nèi)擴(kuò)展引起的癥狀體征侵犯縱隔、壓迫食管-吞咽困難肺上溝癌（Pancoast癌）a：壓迫交感神經(jīng)：同側(cè)瞳孔縮小，上瞼下垂，眼球內(nèi)陷，額部少汗- horners syndrome b: 壓迫臂叢神經(jīng)：同側(cè)肩關(guān)節(jié)，上肢內(nèi)側(cè)劇痛和感覺異常肺外胸內(nèi)擴(kuò)展引起的癥狀體征杵狀指趾和肥大性骨關(guān)節(jié)內(nèi)分泌紊亂（多見于燕麥細(xì)胞癌）神經(jīng)肌肉綜合癥（多見于燕麥細(xì)胞癌）胸外表現(xiàn)（副癌綜合征）杵狀指趾長骨疼痛、骨膜增生、新骨形成或關(guān)節(jié)疼痛常同時(shí)伴發(fā)，多見于鱗癌手術(shù)切除肺癌后癥狀減輕或消失腫瘤復(fù)發(fā)又可出現(xiàn)肥大性骨關(guān)節(jié)病促腎上腺皮質(zhì)激素滿月臉、水牛肩cushingssyndrome 甲狀腺

13、樣激素多尿、煩渴、便秘、心動過速、心率失常、高血鈣、低血磷分泌促性腺激素男性乳房肥大，常伴肥大性骨關(guān)節(jié)病分泌抗利尿激素稀釋性低血鈉綜合癥、水腫、嗜睡、定向障礙、水中毒內(nèi)分泌紊亂癥狀體征中央型肺癌 直接征象：肺門腫塊，邊緣毛剌，分葉或切跡， 與肺不張，阻塞性肺炎并存S征 間接征象： 局限性肺氣腫 阻塞性肺炎 肺不張 繼發(fā)性肺膿腫輔助檢查X線 周圍型肺癌局限性小斑片影、結(jié)節(jié)狀、球形影、網(wǎng)狀陰影、腫塊-毛剌，分葉、切跡、胸膜皺縮征，癌空洞胸水、肋骨侵犯輔助檢查X線肺泡細(xì)胞癌：孤立性結(jié)節(jié)、肺炎型、彌漫性結(jié)節(jié)輔助檢查X線可發(fā)現(xiàn)X線檢查隱藏區(qū)（心包后，縱隔處, 脊柱旁）可評價(jià)縱隔淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移可分辨腫塊為

14、實(shí)性或囊性輔助檢查CT磁共振單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像核素掃描輔助檢查其他影像學(xué)反復(fù)多次送檢-80%，尤其中央型肺癌痰的質(zhì)量非常重要輔助檢查痰檢1.可直視支氣管內(nèi)新生物2.明確腫瘤部位3.可病理活檢和刷檢輔助檢查氣管鏡針吸細(xì)胞學(xué)：淋巴結(jié)、氣管鏡、肺穿刺縱隔鏡胸腔鏡開胸肺活檢其他細(xì)胞或病理：胸水、肝活檢、骨活檢等輔助檢查病理學(xué)NSE、Cyfra21-1等 有一定幫助、缺乏特異性輔助檢查癌標(biāo)與基因一、肺結(jié)核肺門淋巴結(jié)結(jié)核結(jié)核球急性粟粒性肺結(jié)核 支氣管內(nèi)膜結(jié)核鑒別診斷 結(jié)核球與周圍型肺癌的鑒別結(jié)核球周圍型肺癌分葉特征較小，無切跡明顯切跡、臍樣毛剌邊緣光滑、少有毛剌毛粗，短毛剌腫

15、塊大小5cm部位上葉尖后段，下葉背段部位不定，任何部分密度較高，不均勻，鈣化不如結(jié)核球，較均勻洞壁較厚，光滑，外壁清楚厚薄不一，偏心，癌島空泡征少見見于BAC胸膜牽征常有（78-91%）常無二、肺炎抗菌治療吸收緩慢肺葉體積收縮肺門腫塊影中毒癥狀輕反復(fù)同一部位發(fā)生鑒別診斷三、肺膿腫中毒癥狀X線表現(xiàn)：液平，周圍有炎癥滲出上呼吸道或全身抵抗力下降史鑒別診斷四、結(jié)核滲出性胸膜炎中毒癥狀胸水性質(zhì)胸水找癌細(xì)胞鑒別診斷剌激性咳嗽2-3周抗炎無效咳嗽性質(zhì)發(fā)生改變痰中帶血同一部位反復(fù)發(fā)生肺炎原因不明的肺膿腫，尤其是非好發(fā)部位原因不明四肢關(guān)節(jié)疼痛，及杵狀指局限性肺氣腫，段或葉不張肺部孤立性球形病灶，肺門影增大原有

16、結(jié)核病灶，抗結(jié)核過程中病灶擴(kuò)大無中毒性癥狀、血性、進(jìn)行性增多的胸腔積液肺癌可疑征象胸部CT、腦CT腹部CT或B超、骨ECT癌性標(biāo)志物-血清、痰等必要時(shí)，作正電子束斷層攝影即PET縱隔鏡、EBUS分期 cTNM, pTNMT: 原發(fā)腫瘤 (TX, T0) T1, T2, T3, T4N: 淋巴結(jié)情況 N0, N1, N2, N3M: 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M0, M1肺癌TNM分期NSCLC分期 J Thorac Oncol 2007NSCLC分期對側(cè)縱膈淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官胸壁侵犯 Stage IVStage 0Stage IAStage IIBStage IIIB大氣道淋巴結(jié)SCLC分期廣泛期腫瘤超過一側(cè)

17、胸腔發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限期腫瘤局限于一側(cè)胸腔和/或縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)據(jù)病理類型、期別、器官功能、腫瘤生物學(xué)行為、全身狀況（PS，QOL）等考慮多學(xué)科治療綜合應(yīng)用，發(fā)揮各種治療方法的最佳作用，延長生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后手術(shù),放療,化療,免疫,中醫(yī)中藥,生物靶向等治療原則NSCLC治療局限性病變手術(shù)I-II期手術(shù)為主；a期新輔助化療+手術(shù)根治性放療III期及不能接受手術(shù)的I、II期患者根治性綜合治療肺上溝瘤：放療+手術(shù)、新輔化+手術(shù)、新輔放化+手術(shù)IIIa期N2：手術(shù)+術(shù)后放化療IIIb期、瘤體大的IIIa期：新輔化療+放療NSCLC治療播散性病變化療：含鉑雙藥（AP、GP、NP、TP）放療

18、靶向治療：EGFR、ALK、C-met轉(zhuǎn)移灶的治療生物治療中醫(yī)中藥治療Big Lung Trial: 確定以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的價(jià)值（支持治療方案） 患者化療不化療Pts364361Stage IV93%93%存活12%9%MST（月）7.75.71年生存率28%19%2年生存率8%4%QOL評分135138“化療改善了生存而并不減低QOL”IV期 NSCLC隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果% 1-Yr SurvivalBSCCDDP-聯(lián)合1995年以前新藥單藥DDP/CBP+新藥SCLC治療化療：EP、CAV放療綜合治療：同步、序貫放化手術(shù)：T1-2N0M0 生物治療中醫(yī)中藥治療EGFR 突變vs EML4-ALKEGFR TKIs vs ALK 抑制劑EGFRALKOncogenic driver in NSCLCYes YesPrognostic factor ?Demographic features Asian, Non-smoker, adenocarcinoma Young, Non-smoker, AdenocarcinomaBetter efficacy in Mutation positive NSCL