XXXX最新GMP培訓課件-張華

1、新版GMP新理念及無菌藥品技術整理: KLC1 新版GMP新理念介紹中國GMP的歷史1中國現行GMP介紹2中國GMP與國外GMP的差距3中國GMP修訂的思路和進展4新版GMP新理念介紹5219981992198819841982中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的GMP衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP衛(wèi)生部修訂了GMP國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP1. 中國GMP的歷史32、中國現行GMP介紹98版GMP框架GMP通則GMP通則附錄總則附錄總則非無菌藥品非無菌藥品無菌藥品無菌藥品原料藥原料藥生物制品生物制品中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥

2、飲片放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體43、中國GMP與國外GMP的差距中外GMP篇幅比較通 則中文字數無菌藥品小計WHO GMP2.6 萬 1.3 萬3.9萬EU GMP1.77萬 1.3 萬3.1萬FDA CGMP1.99萬 7 萬9 萬 中國GMP0.74萬 0.15萬1 萬上述表中數據足以說明，我國GMP在管理各個方面的要求闡述不夠詳細，軟件不足，顯而易見53、中國GMP與國外GMP的差距與藥品注冊和上市后監(jiān)管聯系不緊密過于原則缺乏系統(tǒng)性要求對于如何確保藥品生產持續(xù)穩(wěn)定考慮不足對于國際GMP的理解不夠無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低98版GMP不足之處63、中國GMP與國外GMP的差

3、距無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低我國與WHO或歐美存在級別上的差異國際上要求動態(tài)標準，而我國實施靜態(tài)標準歐美新標準要求對層流操作臺的微粒進行連續(xù)監(jiān)控；灌裝間采用全層流或隔離操作箱我國用B級作為單向流/層流的標準98GMP還不如WHO 92標準74、中國GMP修訂的思路和進展美國FDA在華設立辦事處提示我們，藥品監(jiān)管的國際化已然成為我國藥品監(jiān)管的現實需要與現實存在，滿足于自我認可的封閉式監(jiān)管已落后于時代要求近些年來藥害事件接連的發(fā)生和藥品生產安全隱患都暴露出了我國現行藥品GMP已不能有效保證藥品生產的質量 GMP修訂的必要性我國藥品生產安全現狀184、中國GMP修訂的思路和進展2隨著全球經濟一

4、體化的推進，藥品監(jiān)管法規(guī)和技術標準也必然會日趨全球統(tǒng)一，藥品GMP也不例外4提升GMP標準有助于提升我國制藥行業(yè)的生產和質量管理水平，是改變我國制藥行業(yè)落后面貌的一個切入點，有助于推動我國醫(yī)藥行業(yè)更快發(fā)展和長遠發(fā)展3加入國際藥品監(jiān)管組織也需要我們提升GMP標準GMP修訂的必要性94、中國GMP修訂的思路和進展(1)邵明立局長:把建立最嚴格的質量安全標準和法規(guī)制度，作為深化食品藥品安全整治的基礎性、戰(zhàn)略性工程(2)力求貫徹科學監(jiān)管理念(3)注意把握 在科學性上反映當代的藥品生產科學技術水平和監(jiān)管 經驗 在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據可依 在先進性上有助于藥品的安全有效和質量可控 在系統(tǒng)性上

5、體現內容相輔，完整嚴密 在經濟上考慮投資能夠在藥品質量和安全方面獲得收益GMP修訂的指導思想104、中國GMP修訂的思路和進展盡量達到國際標準滿足我國藥品生產質量管理的現實需要適應國家藥品發(fā)展戰(zhàn)略提升藥品生產企業(yè)的國際競爭力確保公眾用藥安全結構嚴謹責權分明概念定義清晰語言平實易懂注重科學性強調指導性 GMP修訂的原則114、中國GMP修訂的思路和進展借鑒國際監(jiān)管經驗大量引用和借鑒了國際上的先進監(jiān)管經驗，因為它們是許多國家和地區(qū)藥品監(jiān)管經驗教訓的結晶，也是人類的共同財富，我們應當汲取和分享 汲取藥害事件的教訓制定出針對我國國情的條款要求 注重科學性 明確藥品生產企業(yè)可以采用經過驗證的替代方法，達

6、到不低于本規(guī)范規(guī)定的質量保證水平既達到鼓勵技術進步，又明確了方法多樣性的認可條件，力求避免教條機械，體現了科學發(fā)展觀的理念GMP修訂采取的具體措施124、中國GMP修訂的思路和進展注重法規(guī)的協調匹配如GMP與藥品注冊管理辦法、藥品召回管理辦法、藥典、血漿檢疫期管理規(guī)定等的協調匹配 吸納國際標準原則是確保藥品生產安全國際先進GMP標準中，凡不采納將危及藥品生產安全的，就予以采納，否則，就依國情決定是否采納或采納時加以變通GMP修訂采取的具體措施134、中國GMP修訂的思路和進展2005年國內外GMP標準對比調研回顧了我國實施GMP的情況詳細闡述了世界主要國家和國際組織的GMP現狀與特點對我國GM

7、P修訂的指導思想、參照體系、GMP的框架和具體內容提出了建議 GMP修訂的準備144、中國GMP修訂的思路和進展日本歐盟美國FDAWHO參照體系的選擇自從ICH建立后，出臺了許多政策，但仍與我們的格式及內容不一致法規(guī)體系與我國不同仿效歐盟與我國類似154、中國GMP修訂的思路和進展GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品原料藥中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣確認與驗證參數放行藥用輔料擬定的新版GMP框架164、中國GMP修訂的思路和進展GMP基本要求五個附錄無菌藥品生物制品 中藥制劑 原料藥血液制品（新增）修訂重點GMP基本要求、無菌藥品附錄 三個附錄不修訂中藥

8、飲片 放射性藥品 醫(yī)用氣體主要修訂內容17123454、中國GMP修訂的思路和進展強調了指導性、可操作性和可檢查性強調了執(zhí)行GMP的基礎是誠實守信強調了藥品生產與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯系重點細化了軟件要求，彌補了98版GMP的不足強化了文件管理，增大了違規(guī)難度新版GMP主要特點186789104、中國GMP修訂的思路和進展繼承了98版GMP ，吸納了當前監(jiān)管經驗突出了GMP把握的基本原則，注重科學評估復雜多變的情況吸納了國際GMP先進標準，同時兼顧國情引入或明確了一些概念增加了術語一章，去掉了附則一章新版GMP主要特點194、中國GMP修訂的思路和進展既體現了我國藥品生產特色與監(jiān)管特色，也達

9、到了目前國際水準 在高度上與國際通行的GMP水準相當 大致相當于WHO和歐盟GMP標準 在廣度上滿足了當前我國監(jiān)管需要 能夠反映我國對化學藥品、生物制品、血液制品、 中藥制劑、原料藥等藥品的生產質量管理水平新版GMP的技術水準評估204、中國GMP修訂的思路和進展12345新版GMP的影響評估能夠滿足藥品生產安全的現實需要能夠滿足藥品出口國際認可的需要有利于加入PIC/S等國際組織無菌藥品生產涉及硬件改造 非無菌藥品生產基本不涉及硬件改造214、中國GMP修訂的思路和進展新版GMP修訂進展情況2006.92009.9.232009.12.72010.?正式啟動正式頒布第二次征求意見第一次征求意

10、見225、新版GMP新理念介紹實施GMP的目的質量管理體系質量風險管理持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)改進與無菌藥品相關的新要求實施GMP應基于科學和風險235、新版GMP新理念介紹實施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質量標準最大限度減少藥品生產過程中的風險 污染交叉污染混淆和差錯245、新版GMP新理念介紹質量管理體系質量責任明確具體企業(yè)負責人生產管理負責人質量管理負責人質量受權人質量管理的要求全面細與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯系緊密將安全性、有效性和質量可控的監(jiān)管要求貫徹始終255、新版GMP新理念介紹質量風險管理定義 在整個產品生命周期內，對藥品質量風險評估

11、、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程質量風險管理的原則應根據科學知識對質量風險進行評估，評估應與最終保護患者的目標相關聯質量風險管理過程的深入程度、形式和文件，應與風險的級別相適應265、新版GMP新理念介紹質量風險管理質量風險管理適用的范圍可應用于藥品質量的不同領域原料藥制劑生物制品生物技術產品涉及整個生命周期研發(fā)生產銷售現場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術產品的原料、溶劑、輔料、包裝和標簽的使用）27可能性高中低風險嚴重性風險=可能性 x 嚴重性5、新版GMP新理念介紹風險要素28風險及可檢測性的相關性風險= 可能性 X 嚴重性R=P X S低可檢測性高風險高可檢測性低風險5

12、、新版GMP新理念介紹295、新版GMP新理念介紹啟動質量風險管理程序 風險識別 風險分析 風險評估 風險減小 風險接受質量風險過程結果/輸出 審核事件風險溝通風險管理工具 風險評估 風險控制 風險審核 不可接受典型質量風險管理程序圖305、新版GMP新理念介紹 開發(fā) 生產 發(fā)運 患者好的風險管理能確保產品的高質量識別 并 控制 潛在的質量問題 風險評估風險控制通過:質量風險管理315、新版GMP新理念介紹質量風險管理風險管理的方法基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）失敗模式和影響分析（FMEA：Failure Mode Effects Analysis）失敗模式、影響及危害性分析（FME

13、CA：Failure Mode, Effects and Criticality Analysis）故障樹形圖分析（FTA：Fault Tree Analysis）危害分析和關鍵控制點（HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points）危害的可操作性分析（HAZOP：Hazard Operability Analysis）基礎危害分析（PHA：Preliminary Hazard Analysis）風險排序和過濾輔助統(tǒng)計工具325、新版GMP新理念介紹質量風險管理風險管理的方法基本的簡化風險管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖（又稱魚骨圖）3

14、35、新版GMP新理念介紹質量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析評估工藝可能的失敗模式及其對結果和/或產品性能可能的影響總結主要的失敗模式導致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式，就可以用降低風險來消除、降低或控制潛在的失敗FMEA模式依賴于對產品和工藝的理解345、新版GMP新理念介紹質量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析可能的應用領域可以用FMEA將風險按優(yōu)先次序進行排序，并用它監(jiān)督風險控制活動的有效性FMEA可用于設備和設施，也可用于分析生產操作及其對產品和工藝的影響 - 能識別系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié)/操作 - FMEA的輸出/結果可作一個基礎，指導設計、進一步分 析或

15、資源的調配355、新版GMP新理念介紹持續(xù)穩(wěn)定目的是確保產品質量持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面物料及其及生產商產品處方和工藝生產設備操作規(guī)程檢驗方法確定是否持續(xù)穩(wěn)定的手段持續(xù)保持驗證狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定性考察產品質量回顧分析趨勢分析對變更、偏差、超標結果的處理365、新版GMP新理念介紹確保產品質量與一致性的控制總策略產品質量與一致性質量標準研發(fā)過程中確定產品完整特性實施GMP（適合的廠房、經驗證的生產工藝和檢驗方法、原料檢驗、中控檢測、穩(wěn)定性考察等）參考ICH Q6A375、新版GMP新理念介紹偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標準操作規(guī)程工藝規(guī)程檢驗操作規(guī)程確認和驗證方案穩(wěn)定性考察計劃等385、

16、新版GMP新理念介紹偏差處理常見方法根據質量風險分類管理輕微偏差重大偏差進行必要的調查找到根本原因采取整改措施采取預防措施395、新版GMP新理念介紹偏差處理偏差處理的流程405、新版GMP新理念介紹超標結果處理調查儀器試液、對照品和標準品檢驗方法操作環(huán)境人員的操作取樣415、新版GMP新理念介紹持續(xù)改進自檢產品質量回顧分析糾正措施和預防措施企業(yè)應建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施調查的深度和形式應與風險的級別相適應糾正措施和預防措施系統(tǒng)應能增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝425、新版GMP新理念介紹與

17、無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級別的標準無菌藥品的廠房、設備設計環(huán)境監(jiān)測無菌操作更衣無菌生產操作培養(yǎng)基模擬灌裝滅菌方法435、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度質量保證極為重要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規(guī)程進行產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗445、新版GMP新理念介紹WHOGMP美國209E美國習慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版GMP

18、AM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD潔凈度級別的標準455、新版GMP新理念介紹潔凈度級別的標準（新版GMP）A級區(qū)高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明單向流的狀態(tài)必須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。B級區(qū)指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C、D級區(qū)指生產無菌藥品過程中重要程度較低

19、的潔凈操作區(qū)。465、新版GMP新理念介紹級別靜態(tài)動態(tài)空氣塵粒最大允許數/立方米 0.5m 5m 0.5m 5mA級352020352020B級3520293520002900C級352000290029000D級29000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈度級別的標準（新版GMP）各級別空氣懸浮粒子的標準475、新版GMP新理念介紹潔凈度級別的標準（新版GMP）級別浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025D級20010050潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準485、新版GMP新理念介紹MERCK MAS-100M

20、illipore 浮游菌采樣儀495、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關的新要求無菌藥品的廠房、設備設計最終目標是批次中的每個產品都沒有活的微生物人是最大的污染源無菌操作過程中任何干預或中斷都可能增加污染的風險，用于無菌生產設備的設計應限制人員對無菌過程干預的次數和復雜程度通常采用以下方法將人員與環(huán)境隔離限制人員接觸無菌物品使其完全離開（操作）環(huán)境上述方法結合使用無菌藥品各項生產操作所對應的環(huán)境潔凈度等級應產品特性、工藝和設備綜合考慮后合理選擇505、新版GMP新理念介紹C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）C級產品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產品的配制和過濾眼用制劑、無菌

21、軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準備產品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗最終滅菌產品的生產操作示例（新版GMP）515、新版GMP新理念介紹非最終滅菌產品的生產操作示例（新版GMP）B級背景下的A級處于未完全密封狀態(tài)下產品的操作和轉運，如灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內的轉運直接接觸

22、藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制產品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌52 關鍵操作區(qū)氣流方向示例MMSCIP滅菌直接包材接觸部100級10000級5、新版GMP新理念介紹535、新版GMP新理念介紹MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B”關鍵點操作者不能進入Grade”A”區(qū)域。 關鍵操作區(qū)氣流方向示例545、新版GMP新理念介紹生產用隔離器555、新版GMP新理念介紹生產用隔離器565、新版GMP新理念介紹生產用隔離器575、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關的新要求環(huán)境監(jiān)測考慮以下方面潔凈度級別空調凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結果風險評估合理確定取樣點的位置污染風險分析每個位置與工藝的關系對人流和物流有良好理解強調產品存在風險的區(qū)域585、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關的新要求無菌操作更衣無菌生產操作