苯扎貝特推廣會議(降脂)

1、糖尿病脂代謝紊亂及貝特類藥物的地位劉 建 英1流行病學資料糖尿病（DM）是最常見的代謝性疾病,其中90%以上為 T2DM據(jù)WHO數(shù)據(jù)，1998年全球糖尿病患病人數(shù)為1.35億，2000 年為1.6億。2004年達到2.4億，并以每年10% 的速度增長。中國是糖尿病大國，患病總?cè)藬?shù)達 0.4億，居世界第二位。并且每年以超過10%的速率增長，即每年新增150萬糖尿病人群。China Pharmaceutical Commerce Association, March 20022糖尿病的臨床影響糖尿病終末期腎病新發(fā)病例的首要原因心血管事件的死亡率增加2到4倍青壯年致盲新發(fā)病例的首要原因非創(chuàng)傷性低端手

2、足截肢的首要原因3Adapted from National Diabetes data group (U.S) . Diabetes in America/National Data Group2ne Ed Bethesda, MD : NIH,NI of diabetes and digestive and kidney diseases, 1995. NIH publication N 95-1468糖尿病患者死亡率、死亡原因40%15%13%13%10%4%5%缺血性心臟病其他心臟疾病糖尿病腫瘤腦血管疾病感染其他糖尿病患者中約有65死于心血管疾病4糖尿病患者冠心病的危險因素可控因素 不

3、可控因素高 LDL-C 低 HDL-C 高血壓高TGPyorala K, et al. Eur Heart J. 1994;15:1300-1331.年齡性別冠心病的家族史個人的冠心病史形成血栓的因素PAI-1纖維蛋白原C 反應(yīng)蛋白飲食吸煙酗酒運動肥胖5升高糖尿病人的脂質(zhì)代謝紊亂降低TGVLDLLDL and 小而密 LDLApo B HDLApo A-I 6在糖尿病患者中”正?！?LDL-C 水平可能會有誤導作用小的LDL-C 顆粒具有更強的致動脈粥樣硬化作用糖尿病LDL 顆粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正?！?LDL-C 水平非糖尿病 LDL 顆粒LDL顆粒數(shù)量apoB的濃度低冠

4、心病的危險高含更多apoB的sLDLAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-C7平臺期血糖 (mmol/l)LDL大小A大 LDL顆粒B小 LDL 顆粒較大 LDL顆粒024681012n = 19n = 17n = 19Adapted from Reaven GM, et al. J Clin In

5、vest 1993; 92:141146.小而致密 LDL (sLDL)與胰島素抵抗的關(guān)系P 45 mg/dl ，當HDLC 40 mg/dl時，需用藥物干預 將LDLC降至 100 mg/dl 仍是首要目標“當 HDL-C 40 mg/dl,LDLC在100至129mg /dl 之間，應(yīng)首選貝特類如非諾貝特.”11選擇貝特類藥物）高TG /低HDL-C 血癥的治療:改變生活方式、減輕體重、限制飲酒和嚴格控制血糖的基礎(chǔ)上,首選貝特類藥物;混合性高脂血癥的治療：在控制血糖的同時可考慮用他汀類藥物，如LDL-C 已達標，TG2.3mmol/L 可考慮替換為貝特類或貝特與他汀謹慎合用;高LDL-C

6、的治療：控制血糖和調(diào)脂治療應(yīng)同時進行，藥物治療首選他汀類，次選膽酸結(jié)合樹脂或貝特.12貝特類(又稱苯氧芳酸類）氯貝特(clofibrate)，安妥明苯扎貝特(bezafibrate)，阿貝他吉非貝齊（gemfibrozil），諾衡非諾貝特(fenofibrate)，力平之益多酯（etofylline clofibrate), 多利酯利貝特（lifibrate)，降脂新辛普貝特（ciprofibate）13貝特類藥物作用機制貝特類藥物作為外源性配體，激活PPARs，產(chǎn)生藥理作用14PPARs激動劑代表藥物激動劑類 型 代 表 藥 物PPAR激動劑PPAR激動劑貝特類藥物格列酮藥物氯貝特、苯扎貝特

7、、吉非貝齊、環(huán)丙貝特、非諾貝特羅格列酮、比格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮Eur Heart J, 2005: 26, 2032203815貝特類藥理作用（降低TG,上調(diào)HDL-C） 促進 apo A-I 、 A-II 的分泌，進而上調(diào) HDL的水平;促進 LPL（脂蛋白脂酶）的活性 ，從而降低TG的水平;抑制 apo C-III, 從另一方面導致TG水平的下降.阿貝他通過激活PPARa，而產(chǎn)生其藥理作用：16苯扎貝特為非選擇性的PPAR激動劑，除激動PPAR外，對PPAR也可激動Attenuation of Progression of Insulin Resistance inPatients

8、With Coronary Artery Disease by BezafibrateArch Intern Med. 2006;166:737-74117 隨訪2年，苯扎貝特組改善胰島素抵抗研究特征苯扎貝特組(n=1262)安慰劑組(n=1242)P胰島素水平(IU/mL)+7.8% (33.777.2) +30.3% (17.198.4)0.001空腹血糖水平（mg/dL）+2.1% (16.018.9)+15.2% (3.220.0)0.001HOMA-IR+6.6% (37.281.7)+34.4% (19.3119.6)2.26mmol/L(200mg /dL), 而TC 5.2mm

9、ol/L(200mg /dL), 嚴重高甘油三酯血癥時首選, 單一用 21貝特類調(diào)脂藥適應(yīng)證（二）型高脂蛋白血癥即家族性異常脂蛋白血癥（FB） 特點：（1）VLDL升高（ VLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL低貝特類能有效地降低FB患者的TG和TC濃度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平22貝特類調(diào)脂藥適應(yīng)證（三）混合型高脂蛋白血癥 其特點為：TC和TG均升高；表現(xiàn)為VLDL-C、LDL-C濃度增高，sLDL增多，HDL-C降低 貝特類能有效地降低血漿TC、TG和VLDL-C濃度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL顆

10、粒 23貝特類總評價）主要作用降低TG 升高HDL-C一定程度降低LDL-C 作用副作用: 胃腸道反應(yīng)、膽石癥、可逆性肌病等禁忌證: 腎功能不全或嚴重肝病24貝特類總評價已證實的臨床益處減慢冠脈病變的進展減少主要冠脈事件改善胰島素抵抗25有關(guān)貝特類藥物的臨床研究世界衛(wèi)生組織協(xié)作試驗（ WHO）赫爾辛基心臟研究（HHS）糖尿病動脈粥樣硬化干預研究（DAIS)退伍軍人管理局HDL-C的干預合作研究（ VA-HIT ）非諾貝特干預與減少糖尿病事件研究(FIELD)苯扎貝特心肌梗死預防研究（ BIP ）苯扎貝特對年輕男性心肌梗死后冠心病進展的研究（BECAIT）26苯扎貝特心肌梗死預防研究（ BIP

11、）The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) StudyThe BIP Study Group(Circulation. 2000;102:21-27.)27研究對象和隨訪3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者穩(wěn)定性心絞痛）隨訪：6.2年觀察終點：致死性或非致死性心肌梗死或猝死28苯扎貝特調(diào)脂療效（%）29BIP研究：聯(lián)合一級終點（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡） Rate %Rate %PEP* (Fatal & Nonfatal MI or Sudden Death)All-cause MortalityPlaceboBezafibrate0

12、 1 2 3 4 5 6Time (Years) 0 1 2 3 4 5 6Time (Years)Circ. 2000; 102: 21-27.10%30BIP 研究亞組分析Rate %Rate %TG 200 mg/dlPlaceboBezafibrate0 1 2 3 4 5 6Time (Years) 0 1 2 3 4 5 6Time (Years)Circulation. 2000; 102: 21-27.* PEP=primary endpoint (fatal & nonfatal MI or sudden death)39.5%31BIP結(jié)論苯扎貝特能有效升高HDL-C、降低

13、TG。對于冠心病患者，升高HDL-C具有減少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死的趨勢。對于甘油三酯較高的冠心病患者，苯扎貝特能明顯降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死發(fā)生的危險。32苯扎貝特對代謝綜合征患者的心肌梗死二級預防作用（Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with the metabolic syndrome）BIP延長觀察結(jié)果470例/3090例（48%）有代謝綜合征Conclusion: Bezafibrate reduces the incidence

14、of MI in patients with MS during long-term follow-up.Arch intern med 2005;165:1154-116033降低39%34降低26%35苯扎貝特對年輕心梗病人冠心病進展影響研究（BECAIT）研究目的：評價45歲以下男性心梗存活者，血脂代謝異常進行治療后對延緩動脈粥樣硬化病變的作用受試對象： 92名年齡在45歲以下的男性心梗病人 ，血漿膽固醇5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脈造影中至少有一處90以上的狹窄。 36BECAIT治療和隨訪隨機、雙盲、安慰劑對照治療組

15、：苯扎貝特200mg,Qd研究開始、治療2年和5年后進行冠脈造影平均最小管徑直徑變化為主要觀察指標37BECAIT結(jié)果治療組血管的變窄較對照組減少0.13mm(p0.05)最小管徑變化（mm)38BECAIT結(jié)果苯扎貝特治療組總CHD事件發(fā)生率明顯減少（P=0.019）事件發(fā)生率 %39BECAIT結(jié)果苯扎貝特治療組TG較對照組降低37% VLDL-C降低 35% TC降低9% 血漿纖維蛋白原降低12% HDL-C升高9% LDL-C無明顯變化40BECAIT結(jié)論苯扎貝特有效治療血脂異常苯扎貝特降低血漿纖維蛋白原苯扎貝特延緩冠脈粥樣病變的進程苯扎貝特降低年輕心梗存活患者的冠心病事件發(fā)生率41E

16、ffect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patientsEur Heart J, 2005: 26, 2032203842目的和方法目的 通過平均6.3年的隨訪，研究苯扎貝特對于肥胖患者2型糖尿病發(fā)生率的影響方法 入選了4274歲的非糖尿病肥胖患者共399例（體重指數(shù)30.0kg/m2） 治療組(178例)服用苯扎貝特400mg/d； 對照組(161例)服用安慰劑每日一次 Eur Heart J, 2005: 26, 2032203843血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/

17、m2）TG（mg/dl）結(jié)果：兩組患者隨訪期間每年空腹血糖（A，mg/dl)、BMI(B, kg/m2)、HDL-C（C, mg/dl)、和甘油三酯（D, mg/dl)平均水平變化比較 P=0.003P0.001P0.0544結(jié) 果苯扎貝特（n=178）安慰劑（n161）P值 新發(fā)糖尿病 42（27.1%）56(37.0%)0.01應(yīng)用苯扎貝特可以使肥胖患者發(fā)展為顯性糖尿病的危險性進一步降低42此外，苯扎貝特還能夠明顯延遲糖尿病的發(fā)生時間，P=0.002 Eur Heart J, 2005: 26, 2032203845結(jié) 果兩組（苯扎貝特組和安慰劑組）糖尿病發(fā)生率Kaplan-Meier曲線

18、多因素分析顯示：苯扎貝特治療是降低新發(fā)糖尿病的獨立預測因子，其HR為0.59(95%CI0.39-0.91) Eur Heart J, 2005: 26, 2032203846結(jié) 論苯扎貝特可以使肥胖患者發(fā)展為顯性糖尿病的危險性進一步降低42，具有保護作用，與其他二級預防藥物作用效果相等。苯扎貝特能夠延緩肥胖患者2型糖尿病的發(fā)生時間。 Eur Heart J, 2005: 26, 2032203847國內(nèi)臨床觀察：苯扎貝特對高甘油三酯血癥合并高血壓患者炎性細胞因子和血壓的影響苯扎貝特聯(lián)合降壓治療對高血壓合并高甘油三酯血癥患者胰島素抵抗和血壓的影響苯扎貝特聯(lián)合降壓治療對高血壓合并高甘油三酯血癥患

19、者內(nèi)皮功能的影響Ref:中國動脈硬化雜志2004，12：77-80 高血壓雜志2004，12：113-116 解放軍醫(yī)學雜志2005，30：216-21848研究對象/研究方法高血壓合并高甘油三酯血癥患者58例（血壓 140180/90110mmHg ，TG2.26mmol/l）苯扎貝特：長效硝苯地平+阿貝他 200mg tid 對照組：長效硝苯地平+安慰劑觀察時間：8周49治療組血壓和血脂的變化苯扎貝特治療組血脂的各項指標都有顯著改善對照組無顯著變化苯扎貝特治療組血壓的下降幅度超過對照組苯扎貝特治療組舒張壓的下降幅度明顯優(yōu)于對照組（P0.05）50兩組胰島素抵抗指標的變化胰島素的變化（單位：mu/l）治療組胰島素水平顯著下降(P0.01)，ISI顯著上調(diào)(P0.05)對照組胰島素水平變化不大ISI的變化51治療前后血管內(nèi)皮因子的變化NO的變化（mol/l）E