帕金森病診斷陳生弟

1、帕金森病診療與研究中心帕金森病診斷與治療策略帕金森病診斷陳生弟 神經(jīng)變性疾病的定義以神經(jīng)元變性(Neurodegeneration)為主要病理改變的一大類疾病。帕金森病診斷陳生弟是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一大類型，嚴(yán)重危害著人類的健康病理上主要表現(xiàn)為神經(jīng)元變性死亡以帕金森?。≒D）、阿爾茨海默病（AD）、 肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）為代表。神經(jīng)變性疾病帕金森病診斷陳生弟帕金森病的神經(jīng)病理 黑質(zhì)色素變淡 Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，50%時產(chǎn)生PD。 Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)嗜伊紅包涵體路易（Lewy） 小體。 (主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶體

2、成分、熱休克 蛋白等)帕金森病診斷陳生弟生化病理 瑞典Arvid Carlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運動中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)-生理學(xué)獎的三人得主之一。 他的研究使人們認(rèn)識到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制 帕金森病診斷陳生弟基因突變炎性/免疫反應(yīng)環(huán)境毒素氧化應(yīng)激線粒體功能障礙蛋白降解功能障礙年齡老化興奮性氨基酸發(fā)病機制尚未明確帕金森病帕金森病發(fā)病機制帕金森病診斷陳生弟帕金森病的臨床特征 運動癥狀: 靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙帕金森病診斷陳生弟帕金森病的臨床特征非運動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自

3、主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗， 性功能障礙，排尿 障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征， 嗅覺障礙 帕金森病診斷陳生弟帕金森病的分類原發(fā)性 原發(fā)性帕金森病、少年型帕金森病繼發(fā)性帕金森病 感染性、藥物性、中毒性、血管源性、外傷性、 腫瘤性和其他繼發(fā)病因遺傳變性性帕金森綜合征 亨廷頓病、肝豆?fàn)詈俗冃?、橄欖橋小腦萎縮和脊 髓小腦變性等多系統(tǒng)變性（帕金森疊加綜合征） 進行性核上性麻痹、Shy-Drager 綜合征、紋狀體 黑質(zhì)變性 、皮質(zhì)基底節(jié)變性等帕金森病診斷陳生弟帕金森病的癥狀學(xué)分類震顫型： 震顫為主，肌強直/運動遲緩較輕， 病程進展相對較慢強直/少動型： 肌強直/運動遲緩

4、為主，震顫較輕或缺如姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難型(PIGD)： 年齡偏大，易并發(fā)認(rèn)知功能障礙， 病程進展相對較快帕金森病診斷陳生弟帕金森病的UK腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria帕金森病診斷陳生弟步驟：帕金森癥狀的診斷 運動減少：隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后重復(fù)性動作的速度及幅度均低。 至少符合下述一項： A.肌肉強直 B.靜止性震顫（46Hz） C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能， 腦功能及本體感受功能障礙造成）帕金森病診斷陳生弟步驟：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn) 反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，后逐步

5、出現(xiàn)帕金森癥狀 反復(fù)的腦損傷史 確切的腦炎病史 有眼球運動障礙 在癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)用精神抑制藥物 1個以上的親屬患病 病情持續(xù)性緩解帕金森病診斷陳生弟步驟：帕金森病的排除標(biāo)準(zhǔn)(續(xù)) 發(fā)病三年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累 核上性麻痹 小腦征 早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累 早期即有嚴(yán)重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙 錐體束征陽性（Babinski+） CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水 用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙） 接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質(zhì)細(xì)胞有特異性毒性帕金森病診斷陳生弟步驟：帕金森病的支持性標(biāo)準(zhǔn)確診為帕金森病需要至少符合下列3項以上： 單側(cè)起病 靜止性震顫 疾病逐漸

6、進展 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累 對左旋多巴的治療反應(yīng)良好（70-100） 應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動癥 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年） 臨床病程10年以上（含10年）帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷1. 繼發(fā)性帕金森綜合征： 1.1 藥物性帕金森綜合征：臨床表現(xiàn)難以區(qū)別癥狀多為兩側(cè)對稱病史中有服用抗精神病藥物史可伴有異動癥，但常先于一側(cè)肢體出現(xiàn)暫?？咕癫∷幬锖螅瑪?shù)周至六月癥狀消失帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷1.2 血管性帕金森綜合征：由紋狀體中微血管堵塞引起臨床上步態(tài)障礙明顯、震顫較少見常伴局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征（如錐體束征、假性球麻痹、情緒不穩(wěn)、癡呆等）起病突然，病程

7、呈階梯樣進展或者進展不大。左旋多巴制劑一般無效帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷1.3 腦炎后帕金森綜合征：可發(fā)生于任何年齡，常見于40歲前人群起病前有發(fā)熱、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震顫等癥狀的發(fā)展快于一般的帕金森病常見動眼危象，流涎等1.4 外傷性帕金森綜合征： 有無外傷等病史可加以鑒別帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷2. 帕金森疊加綜合征較少或不出現(xiàn)震顫步態(tài)異常出現(xiàn)較早對左旋多巴治療不敏感帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷2.1 進行性核上性麻痹臨床多為動作減少，軸性、對稱性帕金森征震顫（ 10-15%）早期出現(xiàn)平衡障礙，發(fā)病時或發(fā)病一年內(nèi)出現(xiàn)向后倒頸部強直并稍后仰、假性球麻痹，認(rèn)

8、知障礙眼動慢、瞬目速度慢、向下凝視不能，垂直凝視麻痹必有的特征但見于晚期L-dopa 治療反差應(yīng)，但是早期有效, 10% 無心血管自主神經(jīng)功能不良無肌張力障礙，無肌陣攣 帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷2.2 Shy-Drager 綜合征(原發(fā)性體位性低血壓)帕金森癥狀，但對L-dopa反應(yīng)不佳有體位性低血壓自主神經(jīng)癥狀，大小便失禁、無汗、肢體遠(yuǎn)端小肌肉萎縮小腦、錐體束癥狀5年內(nèi)發(fā)展迅速，發(fā)病癥狀對稱帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷2.3 紋狀體黑質(zhì)變性臨床表現(xiàn)與帕金森病難以鑒別鑒別主要靠病理診斷左旋多巴療效差帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷2.4 皮質(zhì)基底節(jié)變性不對稱 (經(jīng)典)強

9、直- 運動不能 ，L-dopa無效肌張力障礙，jerk粗大震顫，肌陣攣肢體忽略，失用，皮層感覺障礙認(rèn)知障礙上視麻痹無自主神經(jīng)功能紊亂帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷2.5 彌漫性Lewy體病癡呆發(fā)病在先 (較重)，或者在PD發(fā)病后一年內(nèi)發(fā)生癡呆早期出現(xiàn)幻覺(視)、妄想、譫妄波動性認(rèn)知障礙，覺醒和注意力變化對稱性帕金森征，多為動作減少，震顫輕，無異動癥，無肌張力障礙帕金森病診斷陳生弟帕金森病的鑒別診斷3. 遺傳變性性帕金森綜合征3.1 橄欖橋小腦萎縮除帕金森癥狀外，多同時有共濟失調(diào)等小腦和腦橋癥狀影像學(xué)檢查多有特征性改變血谷氨酸脫氫酶活性降低3.2 其他： 肝豆?fàn)詈俗冃?、亨廷頓病、蒼白球黑質(zhì)

10、色素變性等，需詳細(xì)詢問家族史以鑒別。帕金森病診斷陳生弟 帕金森病診斷主要依據(jù)臨床 臨床與病理診斷符合率為85%左右 如何提高臨床診斷正確率 ？帕金森病的診斷正確性 帕金森病診斷陳生弟帕金森病的神經(jīng)顯像診斷 紋狀體突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運體功能顯像 紋狀體突觸后多巴胺受體功能顯像 紋狀體多巴攝取功能顯像 腦局部血流灌注功能顯像 腦局部糖代謝功能顯像帕金森病診斷陳生弟帕金森病的神經(jīng)顯像診斷DAT顯像DOPA顯像帕金森病診斷陳生弟99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像示隨H-Y分級增加DAT逐漸下降（A為正常對照，B-F為H-Y的1-5級）帕金森病診斷陳生弟帕金森病診斷陳生弟 Progression

11、of loss of 18F-dopa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected. (Credit: David Brooks, MD)帕金森病診斷陳生弟6-OHDA偏側(cè)損毀鼠模型中見損毀側(cè)突觸前膜內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運體PET顯像濃度下降（左下圖），而該側(cè)突觸后膜的D2受體則上升（右下圖）。帕金森病診斷陳生弟對SND、PD患者分別進行18F-DG PET檢測，可見SND的雙側(cè)基底節(jié)區(qū)糖代謝下降，而PD患者則無變

12、化。帕金森病診斷陳生弟帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志 嗅覺功能測試 Muller等對Hoehn-Yahr分級-37名PD患者和13名MSA、PSP、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）患者的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者86%出現(xiàn)嚴(yán)重嗅覺下降，14%出現(xiàn)中度嗅覺減退，帕金森綜合征患者70%有輕到中度的嗅覺減退，30%無嗅覺改變。少動-強直綜合征患者伴有重度嗅覺減退提示為原發(fā)性PD，相反，伴有正常嗅覺則提示為帕金森綜合征。帕金森病診斷陳生弟帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志 嗅覺功能測試 嗅覺功能測試鑒別PD和正常人時的靈敏度是88%，特異性是83%。嗅覺障礙不僅在PD早期檢測到，而且在運動障礙出現(xiàn)前就已存在。與此一致，神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)Lew

13、y小體出現(xiàn)在黑質(zhì)以前，就已出現(xiàn)在嗅覺系統(tǒng)和相關(guān)區(qū)。影響嗅覺的因素眾多，嗅覺功能測試僅能作為PD早期診斷的輔佐工具。帕金森病診斷陳生弟帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志 系統(tǒng)生化指標(biāo) PD患者黑質(zhì)線粒體復(fù)合物 I 活性選擇性下降，血小板中線粒體復(fù)合物I活性也明顯下降。這種線粒體復(fù)合物功能缺陷模式在帕金森綜合征如紋狀體黑質(zhì)變性（SND）或PSP中并未見到。血小板線粒體復(fù)合物I活性檢測是PD有潛力的鑒別方法。PD患者血小板線粒體復(fù)合物I活性下降與正常人有重疊。不能作為早期診斷的指標(biāo)。 帕金森病診斷陳生弟LocusChromosome locationGeneInheritance patternTypical p

14、henotypeReferencePARK1 & PARK44q21q23-synucleinADEarlier onset ,features of DLB commonPolymeropolous et al. 1997PARK26q25.2q27ParkinAREarlier onset with slow progression, dementiaKitada et al. 1998PARK32p13unknownAD, IPClassic PDGasser et al. 1998PARK54p14UCH-L1unclearClassic PDLeroy et al. 1998PARK

15、61p35p36PINK1AREarlier onset with slow progressionValente et al. 2004aPARK71p36DJ-1AREarlier onset with slow progressionBonifati et al. 2003PARK812p11.2q13.1LRRK2ADClassic PDFunayama et al. 2002PARK91p36ATPaseARKufor-Rakeb syndromeRamirez et al. 2006PARK 101p32unknownunclearClassic PDHicks et al. 20

16、02PARK 112q36q37unknownunclearClassic PDPankratz et al. 2003NA5q23.1q23.3Synphilin-1unclearClassic PDMarx et al. 2003NA2q22q23NR4A2unclearClassic PDLe et al. 2003帕金森病的基因標(biāo)志 帕金森病診斷陳生弟分段性自轉(zhuǎn)回波磁共振成像1、該成像術(shù)利用腦組織在磁場參數(shù)發(fā)生特定變 化的情況下，使中腦黑質(zhì)從周圍腦組織中被 區(qū)分顯示出。2、該成像術(shù)特異性不高，主要可用于PD和PSP 的鑒別。 帕金森病診斷陳生弟-上圖為正常對照-中圖PD患者可見中腦腹外側(cè)信 號較弱-下圖PSP患者中腦中線區(qū)域信 號較弱。（Micha