13.多發(fā)性硬化補充(進修醫(yī)課件)

1、中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病（Demyelinating Diseases of the Central Nervous System）北京大學第三醫(yī)院神經科 李堅概述髓鞘（myelin）是包繞神經軸突周圍的一種膠質細胞膜性脂質結構。中樞 少突膠質細胞周圍 Schwann脫髓鞘疾病（demyelinative diseases）是一組腦和脊髓以髓鞘破壞或髓鞘脫失病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?，脫髓鞘是其病理過程中具有特征性的突出表現(xiàn)。概述髓鞘的主要生理作用(1)有利于神經沖動的快速傳導(2)對神經軸突起絕緣作用(3)對神經軸突起保護作用脫髓鞘病包括遺傳性和獲得性兩類1.遺傳性：由于遺傳因素導致某些酶的缺乏引起

2、的神經髓鞘磷脂代謝紊亂,統(tǒng)稱為腦白質營養(yǎng)不良。包括異染性腦白質營養(yǎng)不良、腎上腺腦白質營養(yǎng)不良、球樣細胞腦白質營養(yǎng)不良和類纖維蛋白腦白質營養(yǎng)不良等。臨床表現(xiàn)各異，確診需要病理或酶學檢查。2.獲得性（1）繼發(fā)于其他疾病的脫髓鞘?。喝毖?缺氧性疾?。ㄈ鏑O中毒）、營養(yǎng)缺乏性疾?。ㄈ鐏喡?lián)）、病毒感染引起疾?。ㄈ鐏喖毙杂不匀X炎、進行性多灶性白質腦病）（2）原發(fā)性免疫介導的炎性脫髓鞘?。ㄅR床通常所指的中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘?。憾喟l(fā)性硬化、視神經脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、彌漫性硬化、同心圓硬化等多發(fā)性硬化定義多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經系統(tǒng)白質炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕?/p>

3、特點，是遺傳易感個體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫性疾病?！岸喟l(fā)”指病灶空間上與病程時間上的多發(fā)，“硬化”源于病變晚期神經膠質增生形成的硬化斑。 臨床特征是病灶部位的多發(fā)性和時間上的多發(fā)性。下一個會不會是我別殺我，是自己人殺的就是你嘻嘻定義臨床征象復雜多變，病灶多發(fā)，中國患者主要累及視神經（optic nerve）和脊髓（spinal cord）。對不典型病例或疾病早期極易誤診，最常見誤診為頸椎病、腰椎病、腦血管病。病因及發(fā)病機制1.MS可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病。分子模擬學說（病毒與CNS髓鞘素蛋白或少突膠質細胞存在共同抗原，病毒氨基酸序列與神經髓鞘組分的多肽序列相同或相近，病毒感染

4、后體內T細胞激活和產生抗病毒抗體，與神經髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應引起脫髓鞘病變）。2.遺傳易感性 白人易感性最高.多基因遺傳.同卵雙生子的患病一致率不超過30%,說明環(huán)境因素有重要作用.只有少數(shù)基因的研究結果比較一致.MS與HLA-A3,HLA-B7和HLA-Dw2有關聯(lián),尤其與HLA-Dw2的相關性很強(人類白細胞抗原,human leukocyte antigen).3.環(huán)境因素，發(fā)病率隨緯度而增加病理 MS脫髓鞘病變可累及大腦半球、視神經、脊髓、腦干和小腦，以白質受累為主，病灶位于腦室周圍是MS特征性病理表現(xiàn)，在室管膜下靜脈分布區(qū)，毗鄰側腦室體和前角。 大小不一，形態(tài)各異，軸突相對完好，

5、小靜脈周圍炎性細胞浸潤，膠質細胞增生形成硬化斑，多部位可見新老脫髓鞘病灶并存。大體尸檢標本兩側內囊有脫髓鞘病變MS病人死后大體尸檢標本鏡下示硬化斑塊病理：病變中央?yún)^(qū)廣泛軟化壞死與MS相關的神經解剖頭懸梁:（腦神經)一嗅二視三動眼，四滑五叉六外展，七面八聽九舌咽，迷走、副、舌下錐刺股感覺淺:痛溫觸深:位置/運動/振動運動上下錐外小腦自主神經反射淺深病理與MS相關的神經解剖腦神經中腦：3、4橋腦：5、6、7、8延髓：9、10、11、12與MS相關的神經解剖腦神經視神經：MS多表現(xiàn)為視神經炎，損害視輻射造成對側視野同向偏盲在我國相對少見。與MS相關的神經解剖腦神經核間性眼肌麻痹：腦干的內側縱束對于眼

6、球的水平性同向運動，是一重要的聯(lián)系通路，它連接一側眼球的外直?。ê耍┖土韨妊矍虻膬戎奔。▉喓耍寡矍蛳蛲粋绒D動。病變波及內側縱束，眼球的水平性同向運動即遭破壞，臨床多見的是一側眼球外展正常（伴眼震），而另側眼球不能同時內收，但兩眼內直肌的內聚運動仍正常，此因支配內聚的核上性通路的位置平面高些，未受到損害之故。與MS相關的神經解剖腦神經內直肌亞核側視中樞展神經核內側縱束眼球中腦橋腦與MS相關的神經解剖腦神經舌咽神經和迷走神經受損引起發(fā)音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳。一側皮質延髓束損害不引起舌咽及迷走神經麻痹癥狀，因兩神經核受雙側支配，雙側皮質延髓束損害才引起癥狀，稱假性球麻痹。與MS相關的神經解

7、剖脊髓脊髓共31對脊神經（頸8 、胸12 、 腰5 、骶5、尾神經1）， 31個節(jié)段 頸膨大（C5T2），腰膨大（L1S2） 脊髓上端接延髓、下端相當于第1腰椎下緣水平（脊髓圓錐）與MS相關的神經解剖脊髓脊髓節(jié)段與脊柱的關系： 頸髓（ C18）高1節(jié)段 上中胸髓（T18）高2節(jié)段 下胸髓（T912）高3節(jié)段 腰髓位于T1012胸椎處 骶髓位于T12L1腰椎處與MS相關的神經解剖脊髓與MS相關的神經解剖脊髓上行束脊髓丘腦束：傳導對側軀體痛溫覺、部分觸覺與MS相關的神經解剖脊髓上行束薄束（T4以下）、楔束（T4以上） : 傳導同側（肌肉、關節(jié)、肌腱）深感覺與MS相關的神經解剖脊髓下行束皮質脊髓束（

8、側、前束）： 終止于同側前角細胞肌肉的隨意運動與MS相關的神經解剖脊髓延髓同側 上運動神經元癱瘓 深感覺障礙 對側 痛溫覺減退與MS相關的神經解剖脊髓頸髓：損害平面以下感覺障礙，上下肢呈上運動神經元癱瘓，括約肌功能障礙。C3-C5損害可出現(xiàn)膈肌癱瘓、呼吸困難(急性脊髓炎多見,脫髓鞘病相對少見).與MS相關的神經解剖脊髓胸腰髓：上肢正常，下肢呈上運動神經元性癱瘓，病變平面以下感覺障礙，出汗異常，大小便障礙。脊髓圓錐（S3-5和尾節(jié)）：無下肢癱瘓及錐體束征，肛門周圍及會陰部皮膚感覺缺失，性功能障礙，真性尿失禁。與MS相關的神經解剖脊髓與MS相關的神經解剖脊髓脊髓臨床定位需綜合癥狀、體征（深/淺感覺

9、、癱瘓分布、反射）定位，體檢的感覺平面可低于實際病變部位。頸髓、胸髓、腰膨大的脫髓鞘病變引起二便障礙多表現(xiàn)尿便費力。臨床定位在胸髓實際病灶有可能在頸髓。臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡10-60歲，以20-40歲者多見。女性患者略高于男性。起病快慢不一，可急可緩，急性或亞急性起病者數(shù)小時或數(shù)日內即可出現(xiàn)巨灶性損害癥狀，緩慢起病者常在一個月內病情達到最高峰。臨床表現(xiàn)-腦神經視神經損害為MS最常見及早期癥狀之一，一側或雙側視力減退或喪失，視野缺損或同向性偏盲。其他：可有復視、斜視、凝視麻痹，眼球震顫、眩暈、面癱，吞咽困難、聲嘶啞、三叉神經痛等癥狀。除視神經及視交叉部位有脫鞘病灶外，其他顱神經功能障礙大都由腦干病灶

10、引起。若年輕人出現(xiàn)雙側核間性眼肌癱瘓，則更應考慮本病可能。臨床表現(xiàn)運動皮質脊髓束損害引起痙攣性癱瘓常左右不對稱，上下肢癱瘓程度多不均等，下肢受累比上肢常見。檢查時可見肌張力增高，腱反射亢進，腹壁反射消失，病理反射陽性。脊髓橫貫性損害或圓錐馬尾部病變時，可引起二便及性功能障礙。臨床表現(xiàn)感覺脊髓后索或脊髓丘腦束病變以及腦干、大腦的感覺傳導徑路受累引起。常見主訴為麻刺感，麻木感，也可有束帶感，燒灼感，寒冷感，或痛性感覺異常。疼痛作為早期癥狀也是常見的，多見于背部，小腿部與上肢。檢查時所能發(fā)現(xiàn)的感覺障礙隨病灶部位而定。Lhermitte征:屈頸時，出現(xiàn)自后頸部向下、向背和四肢放射的短暫性電擊樣麻痛感。

11、由于頸髓后索損害引起。臨床表現(xiàn)小腦病變累及小腦或腦干小腦通路時，可引起意向性震顫，步態(tài)不穩(wěn)，言語障礙。臨床表現(xiàn)精神大腦半球尤其是額葉有廣泛病灶時，表現(xiàn)為情緒改變，欣快色彩較為多見。情緒易于激動，或見強哭、強笑，抑郁反應也不少見，后期精神活動明顯衰退，注意力渙散，記憶、判斷力下降，智力減退可致癡呆。臨床表現(xiàn)發(fā)作性癥狀痛性強直痙攣性發(fā)作是一種突然短暫呈破傷風樣強直痙攣或類似手足搐搦樣發(fā)作，向下或向上迅速擴散常作劇烈疼痛或感覺障礙，一般認為是因中樞神經系統(tǒng)部分髓鞘脫失的病變中，運動傳導束的神經沖動向周圍擴散所引起的。瘙癢。 關鍵診斷因素視力障礙 :多自一側開始而后累及對側，也有短時間內雙眼先后受累。

12、 肢體無力 :常左右不對稱。感覺障礙：淺/深。其他診斷因素二便功能障礙 復視 ，核間性眼肌麻痹 ，面癱 ，耳鳴耳聾 ，眩暈 ，球麻痹 ；共濟失調 ；認知障礙 ，精神障礙 。發(fā)作性癥狀：Lhermitte征，痛性強直痙攣性發(fā)作，陣發(fā)性瘙癢。臨床分型1.復發(fā)-緩解（R-R）型：臨床最常見，約2/3患者疾病早期出現(xiàn)多次復發(fā)和緩解，可急性發(fā)病或病情惡化，之后可恢復，兩次復發(fā)間病情穩(wěn)定。 2.繼發(fā)進展（SP）型：約50%R-R型患者經過一段時間可轉為此型，進行性加重而不再緩解，出現(xiàn)漸進性神經癥狀惡化，伴或不伴有急性復發(fā)。 臨床分型3.原發(fā)進展（PP）型：約占10%，起病年齡偏大（40-60歲），發(fā)病后輕

13、偏癱或輕截癱在相當長時間內緩慢進展，呈漸進性神經癥狀惡化，出現(xiàn)小腦或腦干癥狀，常有進展性脊髓病，MRI顯示增強病灶較繼發(fā)進展型少，CSF也較少炎性改變。4.進展復發(fā)（PR）型：少見，發(fā)病后病情逐漸進展，并間有復發(fā)。5.良性型：約占10%，病程呈現(xiàn)自發(fā)緩解。五 . MS分期1.急性發(fā)作期或加重期 (1)發(fā)作或加重前1個月內病情穩(wěn)定或趨于好轉.(2)發(fā)作或加重已超過24小時,但未超過8周.(3)發(fā)作或加重可理解為出現(xiàn)新的癥狀體征或原有癥狀體征加重(Kurtzke傷殘指數(shù)至少上升1個等級),尚無恢復跡象.2.慢性進展期(1)病程呈慢性進展方式至少6個月,其間無穩(wěn)定或好轉趨勢.(2)病程的進展可反映在

14、Kurtzke傷殘指數(shù)逐漸上升.3.復發(fā)緩解期(1)入院前1-2年內臨床上至少有2次明確的復發(fā)和緩解.(2)在病情活動期間,無慢性進展現(xiàn)象.4.臨床穩(wěn)定期(1)1-2年內病情穩(wěn)定,無發(fā)作,緩解和進展證據(jù).(2)可根據(jù)功能指數(shù)和日常活動來判斷.輔助檢查腦脊液腦脊液 外觀正常，壓力正常，總蛋白量正?；蜉p度增高。 檢測IgG鞘內合成：CSF-IgG指數(shù)大于0.7；24小時IgG合成率增高10mg/24小時；CSF寡克隆IgG帶（ oligoclonal band， OB） 髓鞘堿性蛋白（MBP）增高提示MS活動。輔助檢查誘發(fā)電位視覺誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）、體感誘發(fā)電位（SE

15、P）。VEP可出現(xiàn)潛伏期延長、波幅降低、波形分化不良或消失；BAEP可出現(xiàn)潛伏期延長、波間期延長、波形消失；SEP可出現(xiàn)潛伏期延長、波幅降低、波形分化不良、波形消失等。 輔助檢查頭MRIMS病灶在T1WI表現(xiàn)為低信號，T2WI表現(xiàn)為高信號，在大腦半球病灶多呈類圓形，大小不一，可形成融合斑，多見于側腦室周圍白質（典型病灶與側腦室壁垂直）、胼胝體、皮質下白質；在腦干、小腦多點狀、斑片狀。FLAIR序列呈高信號。病程長的患者可出現(xiàn)腦室擴張、腦溝增寬。增強T1WI可表現(xiàn)均勻強化、完整或不完整環(huán)形強化。 輔助檢查頭MRI常規(guī)MRI可顯示臨床及臨床下病灶，F(xiàn)LAIR序列顯示幕上病灶優(yōu)于T2WI，但顯示幕下

16、病灶受限；約10%-20%的T2WI高信號病灶在T1WI上呈低信號，稱“黑洞”，急性“黑洞”可能代表明顯水腫伴或不伴髓鞘損害或軸索丟失，隨炎性活動停止、水腫恢復、髓鞘修復，數(shù)月后“黑洞”可呈等信號，如持續(xù)存在提示組織有不可逆損害。增強T1WI提示病灶新發(fā)及活動。 輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查頭MRI輔助檢查脊髓MRIMS病灶在T1WI表現(xiàn)為低信號，T2WI表現(xiàn)為高信號，點狀、斑片狀，目前國際診斷標準認為MS脊髓病灶不超過3個節(jié)段，但亞洲人經

17、常出現(xiàn)長脊髓病灶。增強T1WI可表現(xiàn)均勻強化、完整或不完整環(huán)形強化。 輔助檢查-脊髓MRI輔助檢查-脊髓MRI輔助檢查-脊髓MRI輔助檢查-脊髓MRI輔助檢查可選檢測經顱磁刺激運動誘發(fā)電位（TMS-MEP） :經顱磁刺激大腦皮質運動細胞、脊神經根及周圍神經運動通路，在相應肌肉上記錄復合肌肉動作電位。各波潛伏期或中樞運動傳導時間（CMCT）延長。診斷運動通路病變。 輔助檢查可選檢測水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）抗體間接免疫熒光技術:在NMO患者可檢出AQP-4抗體。NMO-IgG的靶點是AQP-4，可作為MS與NMO鑒別。輔助檢查新檢測磁化傳遞成像（MTI）:選擇性的組織信

18、號抑制技術。磁化傳遞率（MTR）用來量化髓鞘的完整性。MS患者MTR減低。主要反映脫髓鞘和軸索缺失，同時也受水腫、膠質增生、炎癥影響。MTR減低程度可反映病變的嚴重程度。在MS患者常規(guī)MRI檢測正常的腦白質中可發(fā)現(xiàn)MTR減低，提示存在隱匿性病灶。輔助檢查新檢測擴散張量成像（DTI）和擴散加權成像（DWI）:DTI在DWI基礎上發(fā)展起來，可同時獲得組織內水分子擴散的幅度和方向信息，常用參數(shù)有表觀擴散系數(shù)（ADC）、平均擴散率（MD）、各向異性分數(shù)（FA）等。急性期病灶DWI呈高信號。MS斑塊MD和ADC值升高、FA降低，在強化及T1WI低信號病灶ADC值明顯增高，慢性期病灶ADC值高于急性期，T

19、1WI明顯低信號病灶ADC值最高。輔助檢查新檢測氫質子磁共振波譜（1H-MRS）測定腦組織代謝產物中的質子，通過定量分析評價病變的進展。急性期病灶表現(xiàn)膽堿（Cho）峰、乳酸（Lac）峰、脂質（lipid）峰、肌醇（mI）峰增高，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰下降。急性期后Lac峰、Cho峰、脂質峰數(shù)月內恢復正常，NAA峰不恢復或部分恢復，在慢性病灶mI峰持續(xù)增高可能與小膠質細胞增生有關。急性期Cho峰升高與髓鞘破壞膜磷脂釋放有關，Lac峰升高反映炎性細胞代謝，脂質峰短時升高與髓鞘破壞釋放有關，mI峰升高時間較長與神經膠質細胞反應有關，NAA峰降低提示軸索損害。輔助檢查新檢測Eur Radiol

20、 (2006) 16: 489495診斷標準-Poser1983年Poser診斷標準兩次發(fā)作發(fā)作間隔必須是1個月以上，每次發(fā)作超過24小時。亞臨床證據(jù)（subclinical）包括誘發(fā)電位、CT/MRI發(fā)現(xiàn)病灶。Poser標準局限：慢性進展型、良性型缺乏再次發(fā)作，難以確診；緩解復發(fā)型、繼發(fā)進展型初次發(fā)作不能確診。 診斷標準-Poser診斷 發(fā)作次數(shù) 臨床病灶數(shù) 亞臨床證據(jù) 腦脊液OB/IgG臨床確診1 2 2 2 2 1 及 1實驗支持確診1 2 1 或 1 + 2 1 2 + 3 1 1 及 1 +臨床可能1 2 1 2 1 2 3 1 1 及 1實驗支持可能 2 +診斷標準-McDonal

21、d 2001年國際神經病學專家委員會提出McDonald標準，2005年修訂了診斷標準，2006年中國多發(fā)性硬化及相關中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診斷和治療專家組推薦應用2005年國際標準。 MS的診斷必須以患者的病史，癥狀和體征為基礎；當臨床證據(jù)不足以做出診斷時，應尋找其他亞臨床證據(jù)，如MRI、誘發(fā)電位（主要是VEP）、腦脊液的免疫球蛋白指數(shù)（IgG指數(shù)）和寡克隆區(qū)帶（OB）等。CT檢查不能支持診斷。診斷標準-McDonald 發(fā)作 病灶 其他MS診斷證據(jù) 是否診 次數(shù) 個數(shù) 空間多發(fā) 時間多發(fā) 斷MS2 2 不需要 不需要 是*2 1 MRI顯示空間的多發(fā)， 不需要 是 或兩個及兩個以上 與M

22、S臨床表現(xiàn)一致的 MRI病變加陽性的 CSF表現(xiàn)，或再一次 不同部位的發(fā)作 1 2 不需要 MRI顯示時間的多發(fā) 是 或第2次臨床發(fā)作 1 1 MRI顯示空間的多發(fā)， MRI顯示時 是 或兩個及兩個以上 間的多發(fā), 與MS臨床表現(xiàn)一致 或第2次 的MRI病變加陽性 臨床發(fā)作 的CSF表現(xiàn) 診斷標準-McDonald注:*通常MRI、CSF、VEP至少應該有一項異常，如果上述檢查均無異常，診斷應謹慎，必須排除其他疾??；原發(fā)進展型MS的診斷標準如下：1年疾病進展（回顧性或前瞻性決定）并且具備2項以上以下證據(jù)：腦MRI陽性（9個T2WI病灶或4個以上T2WI病灶加VEP陽性）；脊髓MRI陽性（2個T

23、2WI病灶）；陽性CSF（等電點聚焦證明有寡克隆IgG區(qū)帶或IgG指數(shù)增高，或兩者兼而有之）診斷標準-McDonaldMS診斷定義劃分為3個等級:(1)肯定MS:完全符合標準,其他疾病不能更好解釋的臨床表現(xiàn)。(2)可能MS:不完全符合標準,臨床表現(xiàn)懷疑MS。(3)非MS:在隨訪和評估過程中發(fā)現(xiàn)其他能更好解釋臨床表現(xiàn)的疾病診斷。 診斷標準-McDonaldMcDonald標準中的概念:(1)臨床發(fā)作:指炎癥和脫髓鞘性的責任病灶所致的神經系統(tǒng)功能紊亂至少持續(xù)24h。(2)MRI顯示的空間多發(fā):指以下4項具備3項:1)1個普通釓(Gd)增強的病灶或9個T2WI高信號病灶;2)至少1個天幕下病灶;3)

24、至少1個近皮質病灶;4)至少3個腦室周圍病灶。要求病灶在橫斷面上的直徑應該在3mm以上,脊髓病灶與天幕下病灶有同等價值:1個脊髓增強病灶等同于1個腦內病灶,1個脊髓T2WI病灶可代替1個腦內病灶。 診斷標準-McDonaldMcDonald標準中的概念:(3)MRI顯示的時間多發(fā):指臨床發(fā)作后至少3個月MRI出現(xiàn)新的Gd增強病灶,或者臨床發(fā)作后至少30d,與參考掃描相比出現(xiàn)T2WI新病灶。(4)陽性的腦脊液表現(xiàn):指標準方法發(fā)現(xiàn)腦脊液中出現(xiàn)與血清中不一致的寡克隆區(qū)帶或IgG指數(shù)增加。(5)陽性的VEP表現(xiàn):指VEP的潛伏期延長。 診斷標準-McDonald2006年，Swanton等提出新的MR

25、I標準：MRI空間多發(fā)：在4個特征性MS病灶部位（近皮質下、腦室旁、幕下、脊髓）中2個部位出現(xiàn)1個臨床下T2病灶。MRI時間多發(fā)：不考慮MRI檢測的間隔時間，MRI發(fā)現(xiàn)新的T2病灶。 2010 年修訂版McDonald診斷標準 臨床表現(xiàn) 診斷MS 需要的附加證據(jù)2 次臨床發(fā)作; 2 個病灶的客觀 無臨床證據(jù)或1 個病灶的客觀臨床證據(jù)并有1 次先前發(fā)作的合理證據(jù)2 次臨床發(fā)作; 1 個病灶的客觀臨 空間的多發(fā)性需具備下 床證據(jù) 列2 項中的任何一項: MS 4 個CNS 典型病灶區(qū) 域( 腦室旁、近皮質、幕下和脊髓) 中至少2 個區(qū)域有1 個T2病灶; 等待累及CNS 不同部位的 再次 臨床發(fā)作

26、2010 年修訂版McDonald診斷標準 臨床表現(xiàn) 診斷MS 需要的附加證據(jù)1 次臨床發(fā)作; 2 個病灶 時間的多發(fā)性需具備下列3 項中的任何一項:的客觀臨床證據(jù) 任何時間MRI 檢查同時存在無癥狀的釓增強和非增 強病灶; 隨訪MRI 檢查有新發(fā)T2病灶和/或釓增強病灶， 不管與基線MRI 掃描的間隔時間長短; 等待再次臨床發(fā)作1 次臨床發(fā)作; 1 個病灶的 空間的多發(fā)性需具備下列2 項中的任何一項:客觀臨床證據(jù)( 臨床孤立綜 MS 4 個CNS 典型病灶區(qū)域( 腦室旁、近皮質、幕合征 下和脊髓) 中至少2 個區(qū)域有1 個T2病灶; 等待累及CNS 不同部位的再次臨床發(fā)作 時間的多發(fā)性需具備

27、下列3 項中的任何一項: 任何時間MRI 檢查同時存在無癥狀的釓增強和非增 強病灶; 隨訪MRI 檢查有新發(fā)T2病灶和/或釓增強病灶， 不管與基線MRI 掃描的間隔時間長短; 等待再次臨床發(fā)作2010 年修訂版McDonald診斷標準臨床表現(xiàn) 診斷MS 需要的附加證據(jù)提示MS 的隱襲進展性神經功能 回顧或前瞻研究證明疾病進展1 年并具備下列3 障礙( PPMS) 項中的2 項: MS 典型病灶區(qū)域( 腦室旁、近皮質或幕下) 有 1 個T2病灶以證明腦內病灶的空間多發(fā)性; 脊髓內有2 個T2病灶以證明脊髓病灶的空間 多發(fā)性; CSF 陽性結果( 等電聚焦電泳證據(jù)有寡克隆區(qū) 帶 和/或IgG 指數(shù)

28、增高)臨床表現(xiàn)符合上述診斷標準且無其他更合理的解釋時，可明確診斷為MS；疑似MS，但不完全符合上述診斷標準時，診斷為“可能的MS”；用其他診斷能更合理地解釋臨床表現(xiàn)時，診斷為“非MS”。 2016歐洲MS磁共振成像多中心協(xié)作研究網（MAGNIMS）3個或3個以上腦室周圍病變1個或多個幕下病變1個或多個脊髓病變1個或多個視神經病變1個或多個皮質或皮質旁病變診斷依據(jù)1.發(fā)病年齡：1050歲之間2.神經系統(tǒng)病征顯示在中樞神經系統(tǒng)內至少存在二個或二個以上不同部位的病灶。（部位的多發(fā)）3.病變主要在白質4.病程中至少具有二次緩解與復發(fā)（時間上的多發(fā)），(兩次發(fā)作間隔至少一個月?)，每次持續(xù)24小時以上。

29、5.排除其他神經系統(tǒng)疾病，值得提出，對CIS病人宜作長期隨訪觀察，以利于本病早期診斷。診斷程序MS診斷核心是時間與空間的多發(fā)性，是基于臨床的一個綜合判斷，診斷標準在沒有絕對高的特異性及靈敏度的情況下只是一個參考證據(jù)。應仔細詢問病史、詳細神經系統(tǒng)體檢，輔以MRI、腦脊液、誘發(fā)電位檢查，做出診斷。診斷程序首發(fā)視力下降多數(shù)患者先看眼科神經科病史、神經系統(tǒng)體檢-頭MRI、AQP4首發(fā)脊髓癥狀-病史、神經系統(tǒng)體檢脊髓MRI疑脫髓鞘頭MRI、EP、LP、AQP-4首發(fā)腦部癥狀-病史、神經系統(tǒng)體檢頭CT、MRI疑脫髓鞘EP、LP、AQP-4臨床孤立綜合征(CIS)診斷程序病史：既往史可能是現(xiàn)病史，多數(shù)MS起

30、病有一個過程，太急驟即使MRI診斷也要注意（外傷、血管病、極少數(shù)腫瘤）體檢：反射可能是沉默的證據(jù)（不對稱性非常重要淺、深、病理）MRI目前作為MS輔助檢查重要的首選不是萬能的，不能100%顯示病灶診斷程序MRI上顯示病灶必須注意區(qū)別是否是責任病灶（能解釋臨床表現(xiàn)）MS病情輕重程度與MRI上顯示病灶大小可明顯不匹配脫髓鞘病灶病因不只MS最易發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶：頭MRI、VEP激素治療有效不具診斷試驗意義與MS鑒別的主要疾病1.炎癥性疾?。篠LE；Sjogren綜合征；結節(jié)性多動脈炎；白塞??；原發(fā)性CNS血管炎；副腫瘤性腦脊髓炎。2.血管性疾病：大動脈狹窄；線粒體腦??；伴有皮質下梗死和腦白質病的常染色

31、體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）。3.肉芽腫性疾?。航Y節(jié)病；Wegener肉芽腫；淋巴瘤樣肉芽腫病。4.營養(yǎng)缺乏性疾?。簛喖毙月?lián)合變性；葉酸缺乏5.感染性疾?。翰《拘阅X炎；神經Lyme病；獲得性免疫缺陷綜合征；人T淋巴細胞白血病病毒I型感染；神經梅毒；進行性多病灶腦白質?。籛hipple??；亞急性硬化性全腦炎。6.遺傳性疾?。耗I上腺腦白質營養(yǎng)不良；脊髓小腦性共濟失調；遺傳性痙攣性截癱。7.非器質性疾?。厚?；抑郁；神經癥。8.其他：先天畸形（如Arnold-Chiari畸形、椎管閉合不全）；脊髓腫瘤；血管畸形。七 治療治療原則和目標結合臨床分型、活動度、分期制定治療，抑制炎性脫髓鞘病變進

32、展，防止急性期病變惡化、緩解期復發(fā)，晚期采取對癥、支持療法，減輕神經功能障礙造成的痛苦。 復發(fā)-緩解型1.皮質類固醇激素：抗炎和免疫調節(jié)作用。2.-干擾素 （1a，1b）：免疫調節(jié)作用，抑制細胞免疫。3.鹽酸格拉太咪爾（Glatiramer acetate，Copaxong）：人工合成的親和力高于MBP的類似物，L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸以6：1.9：4.7：1mol/L濃度比偶然合成的多肽混合物，原意模擬抗原MBP進行免疫耐受治療，但研究發(fā)現(xiàn)并不模擬MBP，真正作用機制尚未明確?？赡芡ㄟ^調節(jié)細胞因子起作用。4.硫唑嘌呤 2-3mg/（kg.d）口服5.大劑量免疫球蛋白復發(fā)

33、型MS急性發(fā)作期治療糖皮質激素對加快功能恢復有短期效果。靜注甲強龍1000mg/d,連續(xù)應用3-5天,然后逐漸半量遞減,每個劑量單位應用3天,在1月內減完。無改善，可考慮加用其他免疫抑制劑如米托蒽醌、硫唑嘌呤等；如治療有效而激素減量后復發(fā)，則應再次沖擊治療后放慢激素減量速度，并開始應用免疫調節(jié)劑如IFN-B、GA。未發(fā)現(xiàn)激素有長期效果，且考慮到應用激素所致的股骨頭壞死、糖尿病、高血壓、Cushing綜合癥等并發(fā)癥，目前不推薦長期使用激素。對激素無效和妊娠或產后：血漿置換、IVIG（療效不明確）。復發(fā)型MS緩解期治療治療藥物IFN-B、GA、那他珠單抗。IFN-B、GA均可使復發(fā)率降低30%左右

34、，那他珠單抗降低66%。早期應用免疫調節(jié)劑治療者的復發(fā)率低于較晚治療者，且使用免疫調節(jié)劑后患者殘疾進展顯著低于對照組，故建議盡早應用。IFN-B的療效與其使用劑量和頻次均有關，故建議在患者能耐受的情況下給予大劑量、多頻次治療。復發(fā)型MS緩解期治療米托蒽醌芬戈莫德特立氟胺硫唑嘌呤靜注人免疫球蛋白繼發(fā)進展型 米托蒽醌目前FDA批準唯一用藥。余不成熟，激素無效。1.氨甲喋呤：抑制細胞和體液免疫，有抗炎作用。2.抗腫瘤藥：硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺。3.環(huán)孢霉素A：強力免疫抑制藥。4.IFN- 1b原發(fā)進展型干擾素及血漿置換治療無效。對癥和康復治療。環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺可能有效。應重視支持治療和對癥治

35、療1.運動和物理治療，急性發(fā)作期避免過勞。疲勞是常見主訴，金剛烷胺或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀、西酞普蘭可能有效。2.膀胱功能障礙：索利那新、托特羅定、非索羅定、奧昔布寧（抗膽堿藥物）。3.嚴重痙攣性截癱和痛性痙攣：氯苯氨丁酸（巴氯芬，Baclofen），少數(shù)病例卡馬西平或氯硝西泮有效。對比較劇烈的三叉神經痛、神經根性疼痛，可應用加巴噴丁等其他抗癲癇藥物。尼古拉-奧斯特洛夫斯基（1904-1936）1920年顱腦外傷，右眼失明1922年秋河水中工作受涼后高熱，趴在工作臺上干活，雙腿紅腫，無法伸直，回家經母親護理，1月后能一瘸瘸走路1927年雙腿癱瘓，右手還能活動，右眼發(fā)炎，接著左眼也

36、感染了，6月后雙目失明1936年腎病加劇逝世視神經脊髓炎Neuromyelitis opticaNMO是一種特發(fā)性炎癥脫髓鞘疾病,典型特征為病情反復發(fā)作,病變主要侵犯視神經和脊髓,早期很少侵犯腦.因與MS的表現(xiàn)重疊,臨床上很難將二者區(qū)別開來,多年來不少學者也把其看作MS的亞型或變異型,但近年來的研究成果對傳統(tǒng)概念提出了挑戰(zhàn),認為NMO不同于MS,為一獨立疾病.NMO作為一種獨立疾病的證據(jù)流行病學MS和NMO具有種族易感性,MS在白種人多見,NMO在非白種人多見.NMO女性多見,占90%,發(fā)病中位年齡為39歲,比MS(中位年齡29歲)大約晚十年,兒童和老年均可患病.研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*15

37、01等位基因可能與白種人MS有關,與NMO無關;與日本視神經脊髓型多發(fā)性硬化可能相關的等位基因是HLA-DRB1*0501.臨床特征NMO初期既可以表現(xiàn)為單純的視神經炎或脊髓炎,也可以兩者同時發(fā)作,或相繼發(fā)生.NMO起病急,進展快,大多數(shù)患者的癥狀常在幾天內加重或達到高峰.80-90%患者呈現(xiàn)反復發(fā)作病程,60%患者在1年內復發(fā),90%患者在3年內復發(fā).NMO預后較差,5年內約有半數(shù)患者至少一只眼失明,或無法獨立行走,終生致殘,20%患者死于頸段脊髓炎所致的呼吸衰竭.MS一般發(fā)病較輕,初次發(fā)病常不引起重視,隨著疾病反復發(fā)作,病情逐漸加重,最終形成永久性殘疾.NMO很少出現(xiàn)MS的二次進展階段.N

38、MO常與其他自身免疫性疾病如甲狀腺炎、干燥綜合征、SLE等并存。而MS少見并發(fā)其他自身免疫性疾病。目前雖缺少大規(guī)模的多中心雙盲研究，但臨床觀察和經驗提示：治療NMO應選擇免疫抑制劑，治療MS可以選用免疫調節(jié)劑。病理NMO的典型病理變化為脊髓廣泛壞死病灶，白質和灰質都可侵犯，病灶以血管為中心，同時存在血管纖維變性，最終形成空洞。病灶中少突膠質細胞丟失明顯，廣泛的巨噬細胞浸潤，大量的嗜酸性粒細胞滲出，很少有CD3+或CD8+T細胞浸潤，管周有大量的免疫球蛋白主要為IgM的沉積和補體C9neo的活化。MS病灶內雖有激活的補體，但是程度不如NMO明顯，且MS病灶內的免疫球蛋白和補體主要沉積在病灶內變性

39、的髓鞘上，以及病灶周邊的巨噬細胞和少突膠質細胞上，而不是在血管周圍。MS的病灶內很少出現(xiàn)嗜酸性粒細胞的入侵影像學脊髓MRI檢查對NMO的診斷具有一定的特異性，病灶的異常信號改變主要位于脊髓中央，累及灰質，范圍長度常超過3個或以上椎體節(jié)段。急性期病變脊髓水腫，釓增強明顯，晚期病灶可形成空洞或脊髓萎縮改變。早期腦部MRI檢查很少見到異常信號，即使少數(shù)侵犯腦實質，多為非典型的皮質下或毗鄰腦室的異常信號，隨病情進展部分患者腦部病灶的發(fā)生數(shù)目逐步增加，但滿足MS診斷標準的不足10%。視神經炎急性發(fā)作時，可見視神經釓增強，從視神經球部到視交叉，范圍廣而多變。而MS多侵犯腦白質，多在腦室周圍的白質區(qū)；如果侵

40、犯脊髓，病變范圍通常少于一個椎體節(jié)段。實驗室檢查1.NMO患者T細胞受體（TCR）指令系統(tǒng)在互補性決定區(qū)（CDR3）表達比MS高，并且NMO的V1和V13基因活性比MS顯著升高。2.CSF檢查：蛋白-細胞分離現(xiàn)象僅見于NMO，MS中無此現(xiàn)象。NMO較少甚至沒有IgG寡克隆帶，MS中90%有IgG寡克隆帶。3.血清NMO-IgG檢查：NMO-IgG是NMO的特異性自身抗體標記物，出現(xiàn)在血-腦屏障或其附近；MS的NMO-IgG為陰性。NMO-IgG是NMO與MS區(qū)別的重要依據(jù)。NMO-IgG的靶點是水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）NMO-IgG可以結合在血腦屏障上或其周邊，Le

41、nnon等發(fā)現(xiàn)NMO-IgG和AQP-4抗體在小鼠腦組織標本上的結合部位驚人一致，并且NMO-IgG可以結合于AQP-4基因轉染的鼠細胞上，但不能結合于AQP-4基因敲除的鼠細胞上，從而證明NMO-IgG的靶點是AQP-4。AQP-4抗體的檢出，提示NMO是由體液免疫機制參與發(fā)病的，有別于細胞免疫為主參與發(fā)病的MS。但是，AQP-4抗體究竟在NMO發(fā)病機制中起什么樣的作用有待研究。NMO也可以出現(xiàn)視神經和脊髓以外的其他中樞神經系統(tǒng)結構的累及，包括腦干、小腦、大腦半球等部位的病變，但不足MS的MRI診斷標準。NMO-IgG是NMO特異的免疫標記物，其特異性甚至高于脊髓內超過3個階段的異常信號。2

42、006年版Wingerchuck診斷標準：(1)必要條件:視神經炎;急性脊髓炎.(2)支持條件:1)脊髓MRI異常延伸3個椎體節(jié)段以上;2)頭顱MRI不符合MS診斷標準;3)NMO-IgG血清學檢測陽性.2007年,Wingerchuk等在視神經脊髓炎的基礎上提出了視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSDs)的概念,所包括的疾病有復發(fā)性脊髓炎(MRI病灶3個脊髓節(jié)段)、復發(fā)性視神經炎、伴系統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經炎或脊髓炎、伴腦組織病灶（下丘腦、胼胝體、腦室旁或腦干）的視神經炎或脊髓炎視神經脊髓炎譜系疾病Neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD隨后

43、研究發(fā)現(xiàn)：（1）NMO和NMOSD在生物學特征上并沒有統(tǒng)計學差異；（2）部分NMOSD患者最終轉變?yōu)镹MO；（3）AQP4-IgG陰性NMOSD患者還存在一定的異質性，但目前的免疫治療策略與NMO是相似或相同的。2015年國際NMO診斷小組（IPND）制定新NMOSD診斷標準，取消NMO的單獨定義，統(tǒng)一命名為NMOSD，是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。進一步分層診斷為AQP4-IgG陽性組和AQP4-IgG陰性組。一、流行病學特征非白種人群更為易感，女性明顯高于男性首次發(fā)病見于各年齡階段，青壯年居多，中位數(shù)年齡39歲常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、SLE、

44、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象高復發(fā)、高致殘，90%以上多時相病程，60%患者1年內復發(fā)，90%患者3年內復發(fā)，多遺留嚴重視力、肢體功能、尿便障礙二、臨床與影像6組核心臨床癥候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。每組核心臨床癥候與影像同時對應存在時支持診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征，支持診斷的特異性會有所下降（ON的MRI特征可為陰性，急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征臨床癥候可為陰性）1.視神經炎（ON)可單眼、雙眼同時或相繼發(fā)病。多起病急，進展迅速。視力多顯著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可發(fā)生嚴重視野缺損。部分病例療效不佳，殘陽視力10

45、*106/L，約1/3患者急性期白細胞50*106/L，但很少超過500*106/L。部分患者CSF中性粒細胞增高，甚至可見嗜酸細胞；CSF寡克隆區(qū)帶（OB)陽性率20%，CSF蛋白多明顯增高，可大于1g/L三、實驗室檢查血清及CSF AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫標志物，具有高度特異性。特異度和靈敏度均較高的方法有細胞轉染免疫熒光發(fā)（CBA）及流氏細胞法血清其他自身免疫抗體檢測：約近50%NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性，如ANAs、抗SSA抗體、抗SSB抗體，抗甲狀腺抗體等三、實驗室檢查NMOSD是否存在異質性一直存在爭議：有20-30%的NMOSD患者AQP4-IgG陰性。

46、近報道AQP4-IgG陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白，MOG)抗體陽性較高。這些病例發(fā)病更年輕，男性居多，下段胸髓更易受累，臨床過程相對較輕，復發(fā)不頻繁。臨床亦有腫瘤合并AQP4-IgG陽性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體陽性的病例報道四、成人NMOSD診斷標準（IPND,2015)五、治療分急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療、康復治療1、急性期治療1.1 糖皮質激素：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持推薦：甲強龍1g*3天，500mG*3天，240mg*3天，120mg*3天，潑尼松60mg*7天，50mG*7天；順序遞減至中等劑量30-40mg時，

47、依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用實效快慢與之相銜接，逐步放慢減量速度，如每2周遞減5mg，至10-15mg，長期維持1、急性期治療部分患者對激素有一定依賴性，在減量過程中病情再次加重，對激素依賴性患者，激素減量過程要慢，可每1-2周減5-10mg，至維持量（5-15mg），與免疫抑制劑長期聯(lián)合使用1、急性期治療1.2 血漿置換（PE）：部分重癥患者尤其是ON或老年患者對激素反應差，可用PE（B級推薦），5-7次，每次血漿1-2L1.3 IVIg：對激素反應差，可選用（B級推薦）。0.4g(kg d)，5天1.4 激素聯(lián)合免疫抑制劑：激素療效不佳，經濟差，可聯(lián)用環(huán)磷酰胺2、序貫治療（免疫抑制治療）目的：預防復發(fā)，減少神經功能障礙累積適應對象：對應AQP4-IgG陽性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復發(fā)型NMOSD應早期預防治療。一線藥物包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗等。二線藥物包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期IVIg也可用于預防，特別適用不宜應用免疫抑制劑者，如兒童、妊娠期2、序貫治療2.1硫唑嘌呤：按體重2-3mg/(kg d)單用或聯(lián)合潑尼松0.75mg/(kg d)，通常在硫唑嘌呤起效以后（4-5月）將潑尼松漸