治療充血性心力衰竭的藥物最新

1、第二十六章 治療充血性心力衰竭的藥物 Drugs For Congestive Heart Failure治療充血性心力衰竭的藥物最新概述 ： 慢性或充血性心力衰竭（Chronic or congestive heart failure,CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟輸出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體組織所需要的一種病理狀態(tài)，又是一種超負(fù)荷的心肌病，即泵衰。臨床表現(xiàn)為呼吸急促、疲乏、水腫等。 2022/7/152治療充血性心力衰竭的藥物最新（一）CHF的臨床表現(xiàn)肌肉缺血，倦怠，乏力，體力下降胃腸道缺血，食欲下降腎缺血：尿少神經(jīng)系統(tǒng)缺血： 遲鈍，意

2、識(shí)障礙，死亡。靜脈淤血： 左心衰竭致肺循環(huán)淤血。 右心衰竭致體循環(huán)淤血治療充血性心力衰竭的藥物最新（二）CHF的基本病因 1. 引起左心衰竭的有高血壓主動(dòng)脈狹窄冠心病擴(kuò)張型心肌?。ㄗ笫也∽儯┲鲃?dòng)脈瓣和（或）二尖瓣關(guān)閉不全心室間隔缺損治療充血性心力衰竭的藥物最新2. 引起右心室衰竭的有 肺動(dòng)脈高壓(PAH) 肺心病 長(zhǎng)期左心衰竭致肺淤血 擴(kuò)張型心肌?。ㄓ倚牟∽儯?房間隔缺損或室間隔缺損治療充血性心力衰竭的藥物最新3.引起全心衰竭各種類型心肌炎（原發(fā)性心肌損害）擴(kuò)張性心肌病或糖尿病性心肌病甲亢性或貧血性心臟病治療充血性心力衰竭的藥物最新（三）誘發(fā)CHF的原因體力勞動(dòng)過(guò)重情緒激動(dòng)，精神緊張感染，尤其

3、呼吸道感染嚴(yán)重快速型心律失常妊娠及分娩靜脈輸液過(guò)多，過(guò)快食鹽過(guò)多治療充血性心力衰竭的藥物最新CHF的臨床類型收縮性CHF：各種原因致心肌收縮力下降，失代償后引起CHF的一系列綜合征。常見(jiàn)。舒張性CHF：收縮功能正常，但由各種原因致舒張限制，如肥厚性心肌病變和限制性心肌病二者兼有：收縮性CHF使心肌肥厚，纖維化，致舒張障礙；或舒張性CHF使心肌缺血，心肌纖維化，收縮力下降。治療充血性心力衰竭的藥物最新CHF的治療原則注意區(qū)分心衰的性質(zhì)（收縮性或舒張性）減輕心臟負(fù)荷要適當(dāng)（防止出現(xiàn)組織灌流不足）增加心肌收縮力應(yīng)提高心輸出量，而不增加氧耗控制誘因藥物合理使用治療充血性心力衰竭的藥物最新治療目標(biāo)的改變

4、： 傳統(tǒng)的治療是僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。 現(xiàn)代的治療是能防止并逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，降低病死率和改善預(yù)后。 同時(shí)，基因工程及細(xì)胞生物技術(shù)的進(jìn)展揭示，CHF的發(fā)病也與基因及原癌基因的表達(dá)異常有關(guān)，因此用基因治療CHF改善心功能，抑制心肌纖維化，可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。理想藥物應(yīng)具有： 糾正心衰，延長(zhǎng)生命； 降心臟負(fù)荷、耗氧量； 提高心血管系統(tǒng)順應(yīng)性； 不良反應(yīng)少。2022/7/1510治療充血性心力衰竭的藥物最新第一節(jié) 心衰的病生及藥物分類一.心衰時(shí)的功能與結(jié)構(gòu)變化：1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒

5、張功能障礙。心室肌順應(yīng)性降低。2.結(jié)構(gòu)變化：促使心肌細(xì)胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。 2022/7/1511治療充血性心力衰竭的藥物最新二.神經(jīng)內(nèi)分泌變化 早期代償，晚期代償失調(diào)。1.交感神經(jīng)激活 是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活 作用來(lái)得慢但持久，使血管緊張素增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的Ang也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達(dá)（c-fos、c-myc等），引起心肌重構(gòu)肥厚。2022/7/1512治療充血性心力衰竭的藥物最新三、心肌腎上腺受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 嚴(yán)重心衰時(shí) 1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過(guò)

6、量去甲腎上腺素之害而得到保護(hù)。同時(shí)1受體與興奮性G s蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應(yīng)降低，呈減敏現(xiàn)象。2022/7/1513治療充血性心力衰竭的藥物最新心 肌 病 變心臟前、后負(fù)荷交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力、心率、耗氧量心輸出量血管收縮后負(fù)荷腎素-血管緊張素-醛固酮系 統(tǒng) 激 活水鈉潴留、血容量前負(fù)荷心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力心率、耗氧量心臟肥大、變形 靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、呼吸困難（心源性哮喘）體循環(huán)淤血（右心功能不全）頸靜脈怒張. 水腫. 肝脾腫大. 腹水胃腸道淤血：惡心、嘔吐、腹瀉（擴(kuò)血管藥）（利尿藥） （正性肌力藥物） (ACEI)治療充血性心力衰竭的

7、藥物最新四、藥物分類1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等。3受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4強(qiáng)心苷類藥： 地高辛等。5擴(kuò)血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6. 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。2022/7/1515治療充血性心力衰竭的藥物最新The pathophysiological mechanisms of heart failure and the major sites of drugs action. 治療充血性心

8、力衰竭的藥物最新2022/7/1517治療充血性心力衰竭的藥物最新2022/7/1518治療充血性心力衰竭的藥物最新（一）強(qiáng)心苷（甙） cardiac glycoside 【來(lái)源】來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有 地高辛(digoxin,中效類), 洋地黃毒苷(digitoxin，慢效類) 及毛花苷丙(cedilanide，速效類)。第二節(jié) 強(qiáng)心苷類 治療充血性心力衰竭的藥物最新2022/7/1520治療充血性心力衰竭的藥物最新強(qiáng)心苷不同強(qiáng)心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內(nèi)過(guò)程比較表 藥物 羥基 吸收率 蛋白結(jié)合

9、肝腸循環(huán) 生物轉(zhuǎn)化 腎排出 血漿 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黃毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336h 毛花苷丙 多個(gè) 2040 5 少 極少 90100 33h毒毛花苷K 多個(gè) 25 5 少 0 90100 1219h治療充血性心力衰竭的藥物最新三、體內(nèi)過(guò)程及制劑特點(diǎn) 根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序?yàn)檠蟮攸S毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K?？杀憩F(xiàn)如下特點(diǎn)：從口服制劑到注射劑應(yīng)用；從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；從長(zhǎng)效到短效。洋地黃毒苷生物利用度較高（90%100%），有腸肝循環(huán)故作

10、用持久；地高辛的代謝有賴于腸道細(xì)菌的存在，一些抗菌藥物對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度。2022/7/1522治療充血性心力衰竭的藥物最新【藥理作用】 1、對(duì)心臟的作用（1）正性肌力作用（ 加強(qiáng)心肌收縮力），特點(diǎn)： 1) 加快心肌收縮速度, 縮短收縮期: 相對(duì)延長(zhǎng)舒張期,回流量; (心電圖表現(xiàn)：Q-T間期縮短); 2) 降低已擴(kuò)大心臟的耗氧量：(心肌收縮力，心室壁張力，心率)對(duì)CHF心臟收縮力 耗氧量; 心排血量心室內(nèi)殘余血量心室容積室壁張力 耗氧量; 心率耗氧量 總耗氧量； (心電圖表現(xiàn)：S-T段下降，呈魚鉤狀，T波低平甚至倒置)；3) 增加心輸出量:治療充血性

11、心力衰竭的藥物最新（2）負(fù)性頻率作用 (減慢心率) 治療量： 對(duì)CHF心臟： 1.心肌收縮力竇弓壓力感受器反射性興奮迷走神經(jīng) 竇房結(jié)自律性 心率 ； 2. 增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性; （心電圖：P-P間期延長(zhǎng)） 中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周各種心律失常 治療充血性心力衰竭的藥物最新（3）對(duì)心肌傳導(dǎo)組織的影響：（治療量）1)心房?。簜鲗?dǎo)加快 迷走神經(jīng)興奮性促K+外流心房肌靜息電位加大零相除極速度心房傳導(dǎo)速度2)房室結(jié):傳導(dǎo)減慢 迷走神經(jīng)興奮性Ca2+內(nèi)流傳導(dǎo) （心電圖：P-R 間期延長(zhǎng)）3)浦氏纖維:傳導(dǎo)減慢 直接作用 中毒量：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+最大舒張電位(負(fù)值變

12、小)浦氏纖維傳導(dǎo) 室性心動(dòng)過(guò)速治療充血性心力衰竭的藥物最新（4）對(duì)心電圖的影響： 治療量特點(diǎn)：S-T段下降，呈魚鉤狀；T波低平甚至倒置； -心肌代謝 耗氧量 Q-T間期縮短：反映浦氏纖維和心室肌的ERP和APD縮短 P-R間期延長(zhǎng)：-反映房室傳導(dǎo)減慢 P-P間期延長(zhǎng)：反映竇性頻率減慢 -負(fù)性頻率作用 中毒量：會(huì)引起各種心率失常，心電圖也會(huì)有相應(yīng)變化。治療充血性心力衰竭的藥物最新強(qiáng)心苷對(duì)心電圖的影響PRTPQSPQRSTP治療充血性心力衰竭的藥物最新2、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用： 1）交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)： 治療量: 負(fù)性頻率作用 興奮迷走神經(jīng)中樞及外周心率 ； 中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周各種心律失

13、常 2）中毒量：興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)嘔吐; 3）嚴(yán)重中毒：興奮中樞神經(jīng)行為或精神失常,譫妄,驚厥。3、利尿作用： 正性肌力作用腎血流量-腎小球?yàn)V過(guò)功能 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗醛固酮腎小管對(duì)Na+重吸收治療充血性心力衰竭的藥物最新【正性肌力作用機(jī)制】1.抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶亞單位構(gòu)象改變: (1)細(xì)胞內(nèi)Na+Na+-Ca2+ 雙向交換機(jī)制Na+內(nèi)流,Ca2+外流or Na+外流,Ca2+內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)Ca2+-收縮力；(2)細(xì)胞內(nèi)K+(中毒量)：K+外流最大舒張電位(負(fù)值變?。?與閾電位距離變小心肌細(xì)胞自律性； 細(xì)胞內(nèi)嚴(yán)重失K+ 靜息膜電位變小零相除極速度變慢- -傳導(dǎo)變慢2.促使肌

14、漿網(wǎng)釋放Ca2+“以Ca2+釋Ca2+過(guò)程”（此作用與Na+-K+-ATP 酶無(wú)關(guān)）細(xì)胞內(nèi)Ca2+治療充血性心力衰竭的藥物最新2022/7/1530治療充血性心力衰竭的藥物最新強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】 一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全) 療效良好； 3.心肌病變:（心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，維生素B1缺乏所致） 療效較差；4.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液） 效差，甚至無(wú)效。治療充血性心力衰竭的藥物最新 二、心律失常：（快速型室上性） 1 、心房纖顫：400-650 次

15、/分, 強(qiáng)心苷: 興奮迷走神經(jīng)負(fù)性頻率作用房室傳導(dǎo)房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)心室率 2、心房撲動(dòng)：320-360次/分, 強(qiáng)心苷:心房傳導(dǎo)加快心房有效不應(yīng)期(ERP)使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)隱匿性傳導(dǎo)心室率； 3、室上性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速：（現(xiàn)已少用)治療充血性心力衰竭的藥物最新（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%） 1胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見(jiàn)，較早出現(xiàn)）， -興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀； - 注意鑒別：是否由強(qiáng)心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。 2中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺(jué)異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。 3心

16、毒性反應(yīng)：（最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)）五、不良反應(yīng)：毒性反應(yīng)治療充血性心力衰竭的藥物最新1) 快速性心律失常：室性早搏：房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速，室性心動(dòng)過(guò)速，甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機(jī)制： .Na+-K+-ATP酶抑制心肌細(xì)胞嚴(yán)重失鉀 膜靜息電位或最大舒張電位變?。ㄘ?fù)值變小）接近閾電位，易被激動(dòng)自律性； .Ca2+ 內(nèi)流浦氏纖維自律性引起遲后去極，觸發(fā)活動(dòng)異位節(jié)律點(diǎn)自律性。 2) 房室傳導(dǎo)阻滯：Na+-K+-ATP酶高度抑制心肌細(xì)胞嚴(yán)重失鉀 靜息膜電位變小 （負(fù)值變?。┝阆嘈甭?傳導(dǎo)速度 3)竇性心動(dòng)過(guò)緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性所致。 心率 3ng/ml,洋地黃毒甙45ng/ml-停藥； 3注意藥物相互

17、作用： .奎尼?。涸黾拥馗咝辽锢枚?減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛合用時(shí)減少地高辛用量30-50%。 .排鉀利尿藥：低血鉀 加重毒性，注意補(bǔ)鉀； .鈣拮抗劑：維拉帕米抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌 減量50%； .擬腎上腺素藥：提高心肌自律性對(duì)強(qiáng)心苷敏感性毒性; .肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹(shù)脂-吸附劑-血藥濃度。治療充血性心力衰竭的藥物最新第三節(jié) ACEI及AT1拮抗藥 ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。一.常用藥物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。2022/7/1538

18、治療充血性心力衰竭的藥物最新二.作用及機(jī)制：1降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。抑制ACE活性AngI向AngII轉(zhuǎn)化 減少緩激肽降解促進(jìn)NO(抗生長(zhǎng),抗細(xì)胞有絲分裂)、EDRF和PGI2的生成; 降低血中兒茶酚胺、加壓素及ET1等血管收縮物質(zhì)的含量2022/7/1539治療充血性心力衰竭的藥物最新2減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。3抑制心肌及血管重構(gòu)。4對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。 降低全身血管阻力，增加心搏出量，降低左室充盈壓，降低室壁張力，改善心臟舒張功能，降低腎血管阻力，增加腎血流量5降低交感神經(jīng)活性。Ang作用于交感神經(jīng)突觸前膜AT1受體促進(jìn)NE釋放，并可促進(jìn)交感神經(jīng)節(jié)的傳遞功能

19、。治療充血性心力衰竭的藥物最新【逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制】 1、ACEI AngII 細(xì)胞內(nèi)DNA,RNA含量 蛋白質(zhì)合成促生長(zhǎng)作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達(dá) 細(xì)胞生長(zhǎng)增殖 【治療CHF特點(diǎn)】 1、減心臟負(fù)荷，抑制代償性心肌肥厚效果好； 2、緩解癥狀慢； 3、不良反應(yīng)較多。治療充血性心力衰竭的藥物最新2022/7/1542治療充血性心力衰竭的藥物最新三.AT1拮抗藥：氯沙坦（Losartan) 、 纈沙坦 (Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素與受體的結(jié)合，對(duì)通過(guò)二個(gè)途徑產(chǎn)生的Ang（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。2.

20、Ang的促生長(zhǎng)作用被抑制,故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。2022/7/1543治療充血性心力衰竭的藥物最新第四節(jié) 利尿藥1.能促進(jìn)Na+、水的排泄，降低血管量，降低心臟的前負(fù)荷，消除或緩解水腫。2.對(duì)輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用。2022/7/1544治療充血性心力衰竭的藥物最新第五節(jié) 其他治療CHF藥一.受體阻斷藥：主要是針對(duì)慢性CHF時(shí)，交感神經(jīng)的活性持續(xù)增高，則造成心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷和兒茶酚胺的增加，使冠脈血流

21、減少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發(fā)活動(dòng)和折返激動(dòng)而誘發(fā)心律失常；1受體下調(diào)，所導(dǎo)致收縮功能下降的表現(xiàn)而發(fā)揮治療作用的。并能夠阻止癥狀的惡化，對(duì)CHF的改善預(yù)后有價(jià)值。2022/7/1545治療充血性心力衰竭的藥物最新（一）.常用的代表藥： 美托洛爾（Metoprolol)、 卡維洛爾 (Carvedilol)等。（二）特點(diǎn)：1.通過(guò)抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性，上調(diào)受體，恢復(fù)受體AC系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善受體對(duì)兒茶酚胺的敏感。2.通過(guò)抑制RAAS，使心臟前后負(fù)荷降低及減慢心率來(lái)降低心臟耗氧量，改善心肌缺血和舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。 2022/7/1546治療充血性心力衰竭的藥物最新3.卡維洛爾還兼有受體阻斷，抗生長(zhǎng)、抗氧自由基等作用。臨床較為常用。4.美托洛爾用于治療擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率。5.臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量；起效時(shí)間比