化學藥品注射劑工藝研究的基本技術(shù)要求詳解

1、化學藥品注射劑工藝研究的基本技術(shù)(jsh)要求2013年6月共五十六頁注射劑劑型(jxng)選擇及規(guī)格的合理性和必要性；注射劑處方及工藝研究的基本技術(shù)要求；注射劑質(zhì)量研究、標準制定及穩(wěn)定性研究的基本技術(shù)要求；共五十六頁劑型(jxng)選擇合理性和必要性一、考慮因素(yn s)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學特性理化性質(zhì)：溶解度、pKa、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等；穩(wěn)定性：對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性；生物學特性：吸收、分布、代謝、消除等； 例如：首過效應明顯的藥物適宜開發(fā)為非口服制劑；共五十六頁劑型(jxng)選擇合理性和必要性臨床治療的需要需快速(kui s)起效的藥物

2、可考慮注射劑;如口服藥物已可滿足臨床需要，除特殊需要 處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射的產(chǎn) 品，盡量不選擇靜脈給藥；臨床用藥的順應性醫(yī)生用藥的方便性患者使用的順就性制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等；共五十六頁劑型(jxng)選擇合理性和必要性 長期用藥的藥物，不宜首選注射劑； 濃度依賴型細胞毒抗腫瘤，注射途徑更為(n wi)合 適（療效與血藥濃度高低相關(guān)；口服吸收不 規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸道 反應；臨床上多為聯(lián)合用藥）共五十六頁劑型(jxng)選擇合理性和必要性（二）注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床(ln chun)使用的方便性 選

3、擇最優(yōu)劑型 共五十六頁劑型(jxng)選擇合理性和必要性（三）無菌保證水平的具體考慮首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝（F08），并保證SAL10-6 小容量注射劑對于有充分(chngfn)的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝(F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型 粉針劑或部分小容量注射劑共五十六頁劑型(jxng)選擇合理性和必要性 部分止吐藥 耐受終端滅菌(mi jn)工藝 小容量注射劑 粉針劑鹽酸伊立替康 無法耐受F08終端滅菌條件， 采用過濾除菌+無菌灌裝 大容量注射劑共五十六頁劑型(jxng)選擇合理性和

4、必要性對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種；由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應對(yngdu)所改劑型與原劑型進行安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點和優(yōu)勢；共五十六頁規(guī)格(gug)的合理性和必要性（一）創(chuàng)新性藥物根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進行必要的修訂；工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設(shè)備(shbi)等的限制）共五十六頁規(guī)格(gug)的合理性和必要性（二）非創(chuàng)新性藥物原則上參考已上市規(guī)格；（所仿產(chǎn)品無詳細臨床(ln chun)研究資料，對于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外）新增規(guī)格： 應在說明書

5、規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量共五十六頁規(guī)格(gug)的合理性和必要性所選規(guī)格一般應為常規(guī)規(guī)格（ 大容量 50ml、100ml、250ml、500ml；小容量 1ml、2ml、5ml、10ml、20ml所選規(guī)格應為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護士、病人用藥及藥劑科對藥品的管理對于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應有充分數(shù)據(jù)說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群(rnqn)/用法用量的改變，一般應進行安全有效性的系統(tǒng)評價。 共五十六頁小結(jié)：評價(pngji)原則劑型合理性評價(pngji)：臨床開發(fā)的必需性權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平

6、、工業(yè)生產(chǎn)的可行性、臨床使用的方便性，在其中選擇最優(yōu)劑型規(guī)格合理性評價：臨床用藥的合理性臨床用藥的方便性共五十六頁原料藥質(zhì)量(zhling)控制創(chuàng)新性藥物 符合注射用原料藥的一般要求，重點(zhngdin)關(guān)注：申報臨床： 關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用樣品的質(zhì)量。 用于制備臨床研究用樣品的原料藥 在有關(guān)物質(zhì)的種類和含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關(guān)指標。共五十六頁原料藥質(zhì)量(zhling)控制申報生產(chǎn)時應關(guān)注臨床研究用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果。原料藥的上市質(zhì)量標準有關(guān)物質(zhì)的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評價樣品的檢測數(shù)據(jù)。相關(guān)技術(shù)要求可參考化學藥物雜

7、質(zhì)研究的技術(shù)指導原則用于粉末直接分裝(fn zhun)的原料藥工藝中應采用可靠的方法進行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應在百級環(huán)境下進行，質(zhì)量應達到無菌保證的要求，無菌檢查及細菌內(nèi)毒素檢查應符合規(guī)定。 共五十六頁原料藥質(zhì)量(zhling)控制 非創(chuàng)新性藥物：采用購買已批準上市的注射用原料藥申報注射劑者，應提供原料藥合法來源及質(zhì)量控制的詳細資料采用新研制的原料藥申報注射劑者與制劑同時申報原料藥按照(nzho)注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報資料原料藥經(jīng)技術(shù)審評符合要求是其注射制劑批準臨床注冊的必要條件。共五十六頁原料藥質(zhì)量(zhling)控制若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行(jnxng)

8、精制并制定內(nèi)控標準，使其達到注射用的質(zhì)量要求。應提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料等。精制目標降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，雜質(zhì)研究化學藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則共五十六頁輔料質(zhì)量(zhling)控制輔料選用的基本原則（1）應采用符合注射用要求的輔料；（2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能少；（3）應盡可能采用注射劑常用輔料。 使用(shyng)已批準上市的注射用輔料，應提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細資料共五十六頁輔料(f lio)質(zhì)量控制使用尚未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產(chǎn)或進口的輔料，除下述情況外，均應按新輔

9、料與制劑一并申報。（1）使用國外公司生產(chǎn)，并且(bngqi)已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供進口藥品注冊證，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標準及檢驗報告。在制劑批準生產(chǎn)前所用輔料應獲得進口注冊。共五十六頁輔料質(zhì)量(zhling)控制 （2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料，可對非注射途經(jīng)輔料進行精制使其符合注射用要求(yoqi)，并制定內(nèi)控標準。申報資料中應提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標準的制定依據(jù)，必要時還應進行相關(guān)的安全性試驗研究。共五十六頁輔料(f lio)質(zhì)量控制上市后藥品改變輔料注射

10、劑經(jīng)批準上市后，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容，例如(lr)生產(chǎn)商或質(zhì)量標準等，應按補充申請進行申報。為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應考慮對所用原輔料進行相應的微生物控制。 共五十六頁處方(chfng)研究處方組成的考察原料藥的理化性質(zhì)、生物學性質(zhì)，為處方設(shè)計提供依據(jù)。理化性質(zhì)：外觀(wigun)色澤、pH、pKa、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況生物學性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動力學性質(zhì)、毒副作用及治療窗等）共五十六頁處方(chfng)研究輔料的理化性質(zhì)(xngzh)可能影響制劑質(zhì)量已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種

11、給藥途徑下合理用量范圍為處方設(shè)計提供科學依據(jù)相容性研究藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，避免處方設(shè)計時選擇存在不良相互作用的輔料。合理、安全的用量范圍輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證在所選用量下的安全性。改變給藥途徑充分證明在注射途徑下的安全性共五十六頁處方(chfng)研究處方設(shè)計處方設(shè)計應在上述對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點及臨床應用的需要，結(jié)合相關(guān)文獻及具體工作實踐，先設(shè)計幾種基本合理的處方，然后結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標，對不同處方進行考察(k

12、och)。通過考察(koch)確定初步處方，并明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。 共五十六頁處方(chfng)研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價制劑基本性能評價設(shè)計實驗（如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等）對關(guān)鍵輔料的種類和用量進行最佳選擇?？疾煸u價：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項目：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌(xjn)內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒共五十六頁處方(chfng)研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價穩(wěn)定性評價影響因素試驗，對于給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進行配伍穩(wěn)定性研究。另

13、外，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需要通過(tnggu)加速和長期留樣穩(wěn)定性考察來確定。共五十六頁處方(chfng)研究處方的確定：基本性能評價、穩(wěn)定性評價 臨床研究評價通過處方篩選、質(zhì)量研究及相關(guān)穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對于需要(xyo)進行臨床試驗的注射劑，處方的最終確定尚需結(jié)合臨床試驗結(jié)果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結(jié)果必要時需要對處方做進一步修訂完善。共五十六頁工藝(gngy)研究制備工藝的選擇注射劑制備工藝應根據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點結(jié)合具體藥物及輔料的理化(lhu)性質(zhì)（如容易氧化的藥物工藝中應采用充氮、除氧等措施），選擇適當?shù)闹苽涔に嚾舫Ｒ?guī)制備工

14、藝不能滿足需要，需對工藝進行改進完善，并提供充分的試驗依據(jù)。制備工藝中一般應包括除熱原工藝步驟。某些不宜在工藝過程中進行除熱原處理的品種，可對原輔料細菌內(nèi)毒素含量進行嚴格控制，或者先對原輔料分別進行除熱原處理。共五十六頁工藝(gngy)研究工藝參數(shù)的確定注意考察(koch)工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。進行滅菌前后的質(zhì)量對比研究，判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響建立相應的質(zhì)控參數(shù)和指標。對于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量考察指標：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等共五十六頁工藝(gngy)驗證工藝的驗證：制備

15、工藝應當經(jīng)過驗證 工藝研究階段驗證 放大生產(chǎn)階段驗證工藝研究階段的驗證通過對多批樣品制備過程的分析，以及對制劑(zhj)中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，對工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進行驗證和評價。共五十六頁工藝(gngy)驗證放大生產(chǎn)階段的驗證目的：考察所采用的制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時的可行性，對工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進行驗證和評價方法：應至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品，對其制備過程的工藝控制(kngzh)進行評價，并對產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量均一性進行評價。中試生產(chǎn)的設(shè)備應與大生產(chǎn)一致。實際生產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應重新進行工藝驗證。共五十六頁注射劑滅菌工藝(gng

16、y)選擇的原則大容量注射劑應采取(ciq)終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012）；如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8F012)，但均應保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。共五十六頁注射劑滅菌工藝選擇(xunz)的原則粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝的粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應能保證SAL不大于

17、10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(gufn)（GMP）的要求進行生產(chǎn)與驗證。共五十六頁注射劑滅菌工藝(gngy)選擇的原則小容量注射劑應首選終端滅菌工藝(gngy)，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。共五十六頁無菌工藝(gngy)驗證大容量注射劑應進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗

18、證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗證一并進行。主要包括以下試驗(shyn)：滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測定；熱穿透試驗；微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（F012）滅菌工藝的，可不進行微生物挑戰(zhàn)試驗。共五十六頁無菌工藝(gngy)驗證粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境(hunjng)下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進行生產(chǎn)與驗

19、證。共五十六頁無菌工藝(gngy)驗證凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗證中的設(shè)備驗證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗證是對設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段(shudun)。常規(guī)的工藝驗證試驗包括：除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時尚需進行濾膜的微生物截留量測試。共五十六頁無菌工藝(gngy)驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，每瓶產(chǎn)品均應進行無菌檢查，判斷(pndun)該試驗是否合格的標準見表1。表1：培養(yǎng)基灌裝試驗的批量與判斷合格的標準 批量（瓶）3

20、000 475063007760允許染菌的數(shù)量（瓶）01 23共五十六頁無菌工藝(gngy)驗證無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致(yzh)的。嚴格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗。灌裝的批數(shù)、批量與合格標準見表1。共五十六頁無菌工藝(gngy)驗證小容量注射劑采用終端滅菌工藝，驗證同大容量注射劑采用無菌生產(chǎn)工藝，驗證要求總體(zngt)上同凍干粉針劑對于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗證應結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝

21、進行。共五十六頁無菌工藝(gngy)驗證注射劑生產(chǎn)過程中，除應選擇(xunz)恰當?shù)臏缇に囃?，還應對滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應進行滅菌前后的質(zhì)量對比研究，考察項目需全面，相關(guān)方法需驗證。共五十六頁質(zhì)量(zhling)研究質(zhì)量研究內(nèi)容的確定通用性項目：中國藥典、指導原則等例如：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測定等。針對性項目：與劑型、具體品種等相關(guān)例如：大容量注射劑的重金屬、粉針劑的干燥失重或水分；

22、抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應進行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)關(guān)注(gunzh)問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時，應視具體情況進行定量檢查。共五十六頁質(zhì)量(zhling)研究方法學研究常規(guī)項目：現(xiàn)行版藥典收載的方法例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。方法適用性：雜質(zhì)(zzh)、輔料等的干擾方法的修訂：試驗或文獻的依據(jù)新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應的方法學驗證以證實所選擇方法的可行性共五十六頁質(zhì)量(zhling)研究與具體品種相

23、關(guān)的檢測方法例如：鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定，方法的建立與驗證可參考相關(guān)指導原則：化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證指導原則化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)(jsh)指導原則化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導原則共五十六頁質(zhì)量(zhling)研究質(zhì)量標準的制定（項目、限度）項目的確定質(zhì)量標準的主要項目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥(gnzo)失重/水分（注射用粉末）、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異、含量（效價）測定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期。共五十六頁

24、質(zhì)量(zhling)研究質(zhì)量標準的制定（項目、限度(xind)）項目的確定抗生素類還應包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等項目。關(guān)注問題：根據(jù)研究結(jié)果確定是否對抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測項目。特別關(guān)注質(zhì)量標準中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項目是否全面。共五十六頁質(zhì)量(zhling)研究限度的確定常規(guī)(chnggu)檢查項：參考現(xiàn)行版藥典與具體品種相關(guān)的檢測項目，例如有關(guān)物質(zhì)，其限度的確定需要有試驗或文獻依據(jù)，具體要求可參閱化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則、化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則等相關(guān)的技術(shù)指導原則。共五十六頁質(zhì)量(zhling)研究關(guān)注問題：雜質(zhì)限度創(chuàng)新性藥物：基于

25、雜質(zhì)安全性評價的結(jié)果。對于國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質(zhì)限度的確定要基于國外上市產(chǎn)品（關(guān)注其來源）的雜質(zhì)檢測結(jié)果、質(zhì)量標準的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產(chǎn)品的要求。如果達不到國外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法(wf)獲得國外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，則應參照未在國內(nèi)外上市注射劑的要求，進行相應的安全性研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。共五十六頁質(zhì)量(zhling)研究對于國內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對比研究確定限度的合理性。原則上，雜質(zhì)的種類和含量應不多（高）于已上市產(chǎn)品，同時為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)

26、量標準，例如增加已知雜質(zhì)、單個雜質(zhì)的檢查(jinch)要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性。如仍不能達到要求，則應做必要的安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應按未在國內(nèi)外上市注射液的要求進行系統(tǒng)的雜質(zhì)研究。共五十六頁穩(wěn)定性研究(ynji)穩(wěn)定性研究的試驗設(shè)計樣品批次和規(guī)模包裝和放置(fngzh)條件考察時間點考察項目通常應包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）測定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。共五十六頁穩(wěn)定性研究(ynji)注射劑穩(wěn)定性試驗研究影響因素試驗、加速試驗和長期試驗凍融試驗，以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性對于需要溶解后使用的注射用粉針劑，還應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性對采用半透性容器包裝(bozhung)的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗應在402、RH202的條件下進行。共五十六頁穩(wěn)定性