基因檢測(cè)技術(shù)在個(gè)性化醫(yī)療中的應(yīng)用

1、基因檢制枝木點(diǎn)錯(cuò)雁便辭中的盛用中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司陽梅芳2015.8精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化醫(yī)療背景感染性疾病分子診斷個(gè)體化用藥基因檢測(cè)腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)分子檢測(cè)發(fā)展趨勢(shì)ZrA-+4-第一P精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化醫(yī)療背景國(guó)F人類基因13cMi7。M萬航，*:希，酬1M蜴帆 (SBSVRIIZiSUn3注院,AbbottRealTImeassayHBVprecisionTimepoints2.FarciRetal.ProcNatlAcadSciUSA2002:99:30812 log/HCV RNA檢測(cè)不到 (2Iog10非EVR=治療12周時(shí)，HCVRNA較基線下降2logs病毒學(xué)反應(yīng)RVRcEV

2、R（完全EVR）EVR定義治療12周時(shí)，HCVRNA陽性，但相對(duì)于治療前基線下降2log10pEVR（部分EVR）非EVR治療12周時(shí)，14(1人下降21。910值關(guān)鍵治療節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù)缺失一一治療4周/12周HCVRNA數(shù)據(jù)丙肝治療的路線圖（RGT）策略是根據(jù)患者基因型、基線病毒載量，以及治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答情況判定的，因此關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)對(duì)制定療程和判斷療效至關(guān)重要病毒檢測(cè)方法學(xué)高敏感檢測(cè)方法是丙肝療效判定、RGT執(zhí)行的關(guān)鍵因素HCVRNA靈敏度可能導(dǎo)致部分pEVR患者被誤判為cEVRpEVR誤判為cEVR可能導(dǎo)致所謂的“復(fù)發(fā)率”升高治療時(shí)間（周）pEVR患者有必要延長(zhǎng)療程延長(zhǎng)HCVRNA陰性維持

3、時(shí)間有助于減少?gòu)?fù)發(fā)，獲得SVR0周4周12周24囿48 周,72sErn) oi感染性疾病分子診斷-HBV高精度、HCV高精度、HBV分型與耐藥、HCV分型HBV基因（載量）HCV基因（載 量）HCV基因分型耐藥位點(diǎn)突變（YMDD）未突變或非耐藥位點(diǎn)突變X.停用對(duì)應(yīng)耐藥藥物可以繼續(xù)使用此類藥物制定治療方案ZtrH-第二”個(gè)性化用藥個(gè)體化用藥循證醫(yī)學(xué)病人T A藥一 ADR個(gè)體化用藥量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)B藥療效不同浪費(fèi)資源和時(shí)間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)常見個(gè)體化用藥檢測(cè)：I氯毗格雷多態(tài)性基因檢測(cè)等I華法林敏感性基因檢測(cè)等I阿司匹林用藥基因檢測(cè)等.華法林(Worfcirin)在臨床

4、上常用于治療血栓性疾病，是目前國(guó)內(nèi)外最常用的長(zhǎng)效抗凝藥，具有抗凝和溶栓的雙重作用。華法林血漿藥物濃度和療效存在明顯的個(gè)體差異和種族差異。u鑒別對(duì)華法林藥物敏感性增加的患者U能夠快速確定華法林劑量范圍U保證療效，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)在使用Worforin前需檢測(cè)CYP2c9和VKORC1等位基因狀態(tài)華法林作用機(jī)理凝血因子II，VII，IX，X凝血因子IIVIIIXX環(huán)氧型維生素K還原酶+維生索K還原酶華法林抑制凝血旃原時(shí)間(PT)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)VKORCR CYP2C9靶基因等位基因位點(diǎn)430CT( 2)CYP450 2C91075AC( 3)1080CG( 5)-1639GA

5、U73C、TVKORC1Wofoin敏感性基因檢測(cè)試劑盒檢測(cè)目的基因：CYP2c9和VKORC1位點(diǎn)：5個(gè)SNP位點(diǎn)更有效、迅速地調(diào)整華法林維持劑量達(dá)到療效的同時(shí)減少華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)陶達(dá)安盾|昶通醫(yī)療RrUDAANGENE美國(guó)FDA根據(jù)CYP2c9和VKQRC1基因多態(tài)性建議華法林劑量（mg/day）VKORC1C-1639)CYP2c9*11CYP2C9Al/*2CYP2C9*1/A3CYP2c92*2CYP2C9*2/*3CYP2C9*3/*3GG5-75-73-43-43-40.5-2GA5-73-43-43-40.5-20.5-2AA3-43-40.5-20.5-20.5-20.5-2

6、lymphatic細(xì)胞色素P450代謝細(xì)胞內(nèi)藥物反應(yīng)u細(xì)胞色素P450(Cyp450s)是改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)以利于排除的酶類。u定位于腸壁、內(nèi)皮組織、肝和其他組織的細(xì)胞內(nèi)，有50種以上的基因表達(dá)。ucyp450結(jié)構(gòu)，表達(dá)和功能的遺傳差異導(dǎo)致藥物和營(yíng)養(yǎng)吸收、清除的不同。uCYP450系統(tǒng)主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它們分另U占肝臟P450總量的13%、4%、0.2%、20%、1-2%、7%和30%?；蛐蛡渥⒋x速度中國(guó)人頻率(n=283)*1/*1(636GG,681GG)EM快42.4%*1/*2(636GG,681GA)IM中43.4%*1/*3(636

7、GA,681GG)*2/*2(636GG,681AA)*3/*3(636AA,681GG)PM慢14.2%*2/*3(636GA,681GA)O目前，在已發(fā)現(xiàn)的CYP2c1925個(gè)突變等位基因中，至少有10個(gè)造成了酶活性的改變,其中慢代謝型以CYP2c19-2、CYP2C19-3為主，快代謝型以CYP2C19,17為主。o檢測(cè)2、3兩個(gè)位點(diǎn)，可覆蓋99%以上中國(guó)突變?nèi)巳?。臨床上常用的經(jīng)由CYP2c19代謝的藥物血，J頓凝集抑制劑氮毗格雷質(zhì)子泵抑制劑奧美拉理；蘭索拉理；泮托拉理抗抑郁藥氟西??；西猷普三；艾司西缺晉三；阿米替林；氯米帕明、西味嗪；嗎氯貝胺；曲米帕明；依替理侖抗藤癇藥安定；氯巴占；苯

8、妥英衲；不巴比妥；丙戊酸抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺抗瘧疾藥氯弧抗真苗藥伏立康理孕激素黃體酮CYP2c19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）神經(jīng)類藥物抗真菌藥物抗血小板聚集藥物陶達(dá)安因I昶通醫(yī)療DAANGENE|CYP2c19基因分型與氯毗格雷用藥劑量控制p氯毗格雷（波立維）是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的嘎吩叱淀類抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征、冠脈支架術(shù)和冠心病的一級(jí)二級(jí)預(yù)防，可以減少心血管疾病患者心臟病發(fā)作、卒中以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。氯叱格雷只有在肝臟中轉(zhuǎn)化為有;舌性的代謝產(chǎn)物后，才能激發(fā)藥物活性。CYP2c19基因分型與氯毗格雷用藥劑量控制p氯毗格雷（波立維）是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的嘎吩叱淀

9、類抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征、冠脈支架術(shù)和冠心病的一級(jí)二級(jí)預(yù)防，可以減少心血管疾病患者心臟病發(fā)作、卒中以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。檢測(cè)的CYP2c19基因分型s美芬妥英羥化酶*1（野生型）正常酶活*2(c.681GA)酶喪失活性*3(c.636GA)酶喪失活性東方人弱代謝表型（PM）的99%以上FDA建議藥師可以通過檢測(cè)CYP2c19的基因型來了解患者波立維的代謝能力，對(duì)于波立維弱代謝者可給患者選用其它抗凝血藥物。主要終點(diǎn)事件血栓再發(fā)率?tr Ka sqoqojd 8 呈po口 MCTiP-002OJISO22JM3doX56 1咐 JW998yi Boe。匕HrS1toi241M2T0W4170?S

10、SDays sine* RandomizatonNd M % Ornery 3 33 Nonu(ofi1014 1W365；00；3152r9“576s186547研究數(shù)據(jù)表明：在接受氯毗咯雷治療的人群中，CYP2c19基因突變者支架血栓形成和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于非突變患者。TheNEWENGLANDJOURNAL0fMEDICINEORIGINALARTICLEGeneticDeterminantsofResponsetoClopidogrelandCardiovascularEventsTabassomeSimon,M.D.,Ph.D.,CelineVerstuyft.Pharm.D.,Ph

11、.D.,MurielleMary-Krause,Ph.D.,LinaQuteineh,M.D.rElodieDrouet,M.Sc.,NicolasMdneveau,M.D.,P.GabrielSteg,M.D.,Ph.D.,JeanFerridres,M.D.,NicolasDanchin,M.D.，PhD.,andLaurentBecquemont,M.D.,Ph.D.,fortheFrenchRegistryofAcuteST-ElevationandNon-ST-ElevationMyocardialInfarction(FAST-MI)Investigators法國(guó)：2208個(gè)急性心

12、?；颊邔?duì)于因?yàn)榧毙孕墓６寐扰窭椎牟∪?，那些攜帶CYP2c19基因突變（*2、*3、*4、*5）的患者比非攜帶者有更高的心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)在做冠脈支架術(shù)的病人中更為顯著。1死亡18-2急性心梗4篁3卒中JsGC-No variant olleles】Variant slleie2 Variant allelesAd;uitedP-0.005ISO27038No. at RiskNo variant alklt15 7213341 Vari3nt576M2 Variant dllele5847128812111208491468446444240840-CYP2cl9(*2,

13、*3,*4,or*5)攜帶其中任何二個(gè)等位基因個(gè)體，比非攜帶者風(fēng)險(xiǎn)增加358倍！昶通醫(yī)療CYP2c19基因檢測(cè)指導(dǎo)氧叱格雷使用實(shí)踐CYP2c19基因檢測(cè)快代謝, 45%慢代謝中間代謝(*1/*2、*1/*3),40%(*2/*2、*2/*3、*3/*3),15%(YP2c19基因?qū)β扰窭?藥效無影響.SCS及PCI術(shù)后使用常規(guī) 氯毗格雷劑量(75mg/d)高血栓風(fēng)瞼病人可考慮增 加劑量；.PQ術(shù)后1周至1月內(nèi)使用 雙倍氯毗格雷劑量(150mg/d),之后改為乃mg/d常規(guī)劑量；換用替格瑞洛或普拉格雷氯毗格雷無效風(fēng)險(xiǎn)大大增加， 易發(fā)生心血管事件.送慮換用新藥替格瑞洛(已在 國(guó)內(nèi)上市)或普拉格雷

14、 -PCI術(shù)后聯(lián)用其他抗血小板藥 物，如西洛他嗖，雙聯(lián)抗血小 板治療改為三聯(lián)治療.SAScott.KSangkuN.EEGardner,etal.ClirrcalPharmacology&Therapeutics2011:4acceptChenHui.etal.Heart2011:97107do!場(chǎng)箱笠存髓算掰得傳導(dǎo)EGFR基因突變檢測(cè)是NSCLC靶向用藥的必檢項(xiàng)目為算a3.Foprcr0vmor*y-pwwldat*tv)o-vCorrnrfw-ixreCarvernz.Mftmvvee.NationalComprehensiveCancerNetwork*非小細(xì)胞肺癌女發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療,線治

15、療蟻存大坪更璃NSC1CNOS更二線汨行（NSCL16J電勢(shì)也（NSCL-16）中皿兩苔軍”析中主力10%E*缽火中斤義工若yqGFR.TKi療國(guó)修，這刎3口，我官wM事次.中位PFS力3個(gè)月2CM*支NM用EGFRX變修JIYi.long他elal.Epdrmgwwlh5grecftrjrdHccrjbonwunGnirwovspym。仙刎5winonami-ceilungesneeraIxadonupdouaindkiduapofiercdatafrccioixme*5Tca30inmairttandCNnaJTncocOncoi2007；24MM初Ta劭muUyaK價(jià)“忸卬of8碗匕10

16、fnon-fidanoefireinomafKwamaldllungeanoxpSoriiafeaitedngopiDrmal9sthfactorreceprofminaticrs-&podedararacfpubisMreportsCanzerSd.dc4-1D.11WI.D49-T005.201I.0W57-C.20H.力*Me*T$,出Yt,Thcrgpmrt$,etal8rrxji制xsreciocreepaw儂se小rzw:加似M8loreftnor*repyJOnOnocwXC6;2T1M4-14CO2用于體力ttt評(píng)分04如給上-CappuzsoFCM-TStdmaiihL,at

17、filErnbatmaintenfiaMtroatmentinMmnEnon-amxl.eeIIihqcafi：er-atrwltieefKrerirsc|DNA提取J|基因檢測(cè)|=|結(jié)果分析/檢測(cè)或音.血液病分子診斷慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）.遺傳學(xué)分子診斷檢測(cè)一男性生精障礙&遺產(chǎn)病檢測(cè)像色體微缺失檢測(cè)AZF基因家族共有AZFa、AZFb、AZFc三個(gè)座位，其中任何一個(gè)座位的微缺失都可導(dǎo)致生精障礙耳聾基因GJB2,SLC26A4,12SrRNA檢測(cè)印B2的突變是導(dǎo)致先天性耳聾的主要原因；SLC26A4是導(dǎo)致遲發(fā)型耳聾的主要基因；12SrRNA是導(dǎo)致藥物性耳聾的主要基因。第五節(jié)實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的進(jìn)步,過去-宏觀水平檢測(cè)檢測(cè)只是判斷有無疾病、根據(jù)部位和改變程度診斷疾病J伶天-分