惡性淋巴瘤治療進展醫(yī)學PPT課件

1、惡性淋巴瘤分類及進展概說淋巴細胞的發(fā)生、分化與分布 骨髓造血干細胞髓系干細胞淋巴干細胞巨核細胞粒細胞紅細胞Bursa of FablelusThymus發(fā)育為B細胞發(fā)育為T細胞T細胞的發(fā)育淋巴干細胞 血循環(huán) 胸腺皮質 髓質 成熟胸腺細胞 血循環(huán)外周淋巴組織（T區(qū)）（BM）Pre-T-cell（TaT ）T-淋母淋巴瘤CD4（）CD8（）周圍T淋巴瘤B細胞的發(fā)育淋巴干細胞 法氏囊 ProB Pre-B 成熟B細胞 抗原刺激：轉化，增殖 淋巴母 外周淋巴組織（B區(qū)） 漿細胞產(chǎn)生抗體 （中心母細胞，中心細胞） B細胞淋巴瘤(BM)(BM?)原BB淋母淋巴瘤NHL工作分型（1982）低度惡性 A 小淋

2、巴細胞性 Indolent B 濾胞性，小裂細胞為主型 C 濾胞性，小裂細胞與大細胞混合型中度惡性 D 濾胞性，大細胞型 Aggressive E 彌漫性，混合細胞型 F 彌漫性，大細胞型 G 彌漫性，大細胞型高度惡性 - H 免疫母細胞型 Highly I 淋巴母細胞型 Aggressive J 小無裂細胞型 Bukitts 非Bukitts 其它 - -工作分型的優(yōu)缺點優(yōu)點： （1）指示預后，便于歸類治療 （2）基本上已為各國臨床界共同接受和應用 （3）具有一定的可重復性主要缺點： 未包括近年來新發(fā)現(xiàn)的一些淋巴瘤類型WHO淋巴類腫瘤的分類（2001）B細胞腫瘤1、前B細胞腫瘤 （1）前淋巴

3、母細胞白血病/淋巴瘤2、外周B細胞腫瘤 （1） B細胞慢性淋巴細胞白血病/前淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤 （2）淋巴漿細胞淋巴瘤（免疫細胞瘤） （3）套細胞淋巴瘤 （4）濾泡性淋巴瘤（I、II、III級） （5）邊緣帶B細胞淋巴瘤 A：結外（低度惡性B細胞粘膜相關淋巴細胞瘤）B：結內（單核樣細胞B細胞淋巴瘤） （6）脾邊緣帶B細胞淋巴瘤（外周循環(huán)中的絨毛狀淋巴細胞） （7）毛細胞白細胞 （8）漿細胞瘤/骨髓瘤 （9）彌漫性大細胞B細胞淋巴瘤（亞型：原發(fā)縱隔大細胞B細胞淋巴瘤） （10）伯基特淋巴瘤/白血病 （11）血管內大B細胞淋巴瘤 （12）原發(fā)滲液性淋巴瘤 T細胞和NK細胞腫瘤1、前T

4、細胞腫瘤 （1）前T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤 （2）NK母細胞淋巴瘤2、外周T細胞和NK細胞腫瘤 （1）T細胞慢性淋巴細胞白血病/前淋巴細胞白血病 （2）大顆粒淋巴細胞白血病 A：T細胞型 B：NK細胞型 （3）蕈樣霉菌病/Sezary癥候群 （4）外周T細胞淋巴瘤、非特異型（暫定細胞類型：中等大細胞型、中與大細胞混合型、大細胞型：暫定亞型：皮下泛T淋巴細胞瘤、肝脾型 T細胞淋巴瘤） （5）血管免疫母細胞型T細胞淋巴瘤 （6）結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型 （7）腸T細胞淋巴瘤（有/無腸?。?（8）成人T細胞淋巴瘤/白血病HTLV（+） （9）間變性大細胞淋巴瘤（ T和未定型） （10）皮下脂膜

5、炎樣T細胞淋巴瘤 （11）肝脾T細胞淋巴瘤Newly Recognized Subtypes of NHL(約占20%）外套帶淋巴瘤（外套細胞淋巴瘤）Mentle Cell Lymphoma間變大細胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma)邊緣帶淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma)單核樣B細胞淋巴瘤（Monocytoid B-Cell Lymphoma)粘膜相關性淋巴組織淋巴瘤（MALT Lymphoma)原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（Angio-immunoblastic T-Cell Lymphoma)血管中心性淋巴瘤（A

6、ngio Centric lymphoma)（NK/T細胞淋巴瘤）周圍T細胞淋巴瘤（Peripheral T-Cell Lymphoma)，非特異性成人T細胞淋巴瘤/白血病 (Adult T-Cell Lymphoma/Leukemia)NHL的各亞型：按發(fā)生頻率排列（全球9個醫(yī)學中心，1400例）彌漫性大細胞型（B） 31%濾泡性淋巴瘤 22%邊緣帶，結外（MALT） 8%周圍性T細胞型 7%小淋細胞（ B）型 7%外套細胞型 6%原發(fā)縱隔大B細胞 2%間變性大細胞淋巴瘤 2%Burkitt-like B細胞 2%邊緣帶Nodal 2%T細胞淋巴母細胞型 2%淋巴漿細胞型 1%Burkitt

7、型 60 歲PHb 正常E病變區(qū)域 4S分期 III-IVBlood 104: 1258, 20041795例患者按FLIPI分組的生存情況Blood 104: 1258, 2004晚期惰性淋巴瘤CVPR維持治療的III期臨床試驗結果 （ E1496 ）結論： 加rituximab維持治療能延長用CVP治療的晚期惰性淋巴瘤的PFS ，能否延長生存期有待進一步觀察ASCO 2005 中度惡性淋巴瘤治療進展（以DLCL為代表）. Treatment of Intermediate Grade NHL Regimen CR (%) unmatained continuous CR (%)First

8、Generation C-MOPP 40 30 CHOP 50 30 BACOP 50 35 COMLA 50 30 CAP-BOP 65 35Second Generation ProMACE-MOPP 75 50 m-BACOD 70 50 Third Generation ProMACE-CytaBOM 80 60 COP-BLAM III 85 65 MACOP-B 85 65四種不同NHL治療方案療效比較ECOG，SWOG 隨機對照研究結果DLBCL的治療CHOP或R-CHOP為標準治療方案所謂二代、三代方案療效無改善Non Hodgkin Lymphoma-Aggressive B

9、 Cell LymphomaDLCLDMLD immunoblasticMedist B-cell lymphomaAnaplastic Large Cell Lymphoma -(Ki-1 Lymphoma, T Predominate)TreatmentCHOP 6Sensitive Relapse 1 or CR 2Consider APSCT+HD ChemotherapyRefractory or RelapsedSalvage Chemotherapy: IMVP-16 DHAP DICE EPOCHTreatment Results19931997 Followed up unt

10、il Dec 2001 # 227 cases 5y OS 54.1% 5y DFS 40.6%Aggressive B cell Lymphoma OS of 227 cases treated 1993-1997CHOP q2w vs q3wConclusionIntensified CHOP with the support of G-CSF may be beneficial for M-H/H risk DLCL patients APSCT With BEAC Intensive Chemotherapy for Refractory and Relapsed lymphoma p

11、atients 最佳選擇：CR2 / Relpse1IPI Hi Risk：CR1 ?BEACBCNU 300mg/2Etoposide 1200mg/m2Ara-C 1500-2000mg/m2CTX 36004000mg/m2ASC reinfused 2448h following completion of ChemoResultsAll patients obtained prompt and sustained hematopoietic reconstitution 1 year Survival 61.2% 2 year Survival 53.4% 3 year Surviv

12、al 53.4%Salvage therapy of DLCLWhich Regime is best choice:IMVP-16DHAPESHAP Only Brief Response DICEEPOCH 5d cont. inf. Better Response and Tolerability?DHAP for Refractory or Relapsed DLCL#27CR 8, PR 4, RR 44.4%MST 8.3m, 1ys 30.8% , 2ys 19.3%MRP 4.8mG3/4 Neutropenia 15 (57.7%)G3/4 Thrombocytopenia

13、21 (80.6%)EPOCH for Refractory or Relapsed DLCLn=21 (B 14 T 7)CR 4 PR 5Overall RR 9/21=42.6%B cell RR 50.0%T cell RR 28.6%G3/4 ToxicityNeutropenia 30.1%Febrilneutropenia 11.1%Thrombocytopenia 8.3%Cardiovascular 0R-TT Salvage TherapyRituximab 375mg/m2 d1Paclitaxel 200mg/m2 3hr inf d1Topotecan 1mg/m2

14、30min inf d115 GCSF d616 R-TT Salvage TherapyMDACC experience Reap Rate%Clinical trial N Refractory Relapsed Taxol 44 15% 50% Topotecan 40 12% 43% T-T 63 31%(6%) 62 (18) % R-TT 45 55(25)% 80(60)%R-ICE in Relapsed/Refractory B-DLCL Reap RateClinical trial N Refractory Relapsed ICE 161 46(16)% 85(35)%

15、 R-ICE 35 57(31)% 96(70)%DLCLSensitive Relapse(#109)A. Hi Dose chemo+ABMT (#55) median Follow Up 83個月緩解率 83.6% 75個月存活 46% (CR) (78.2%)B.繼續(xù)常規(guī)補救化療DHAP (#54) 緩解率 44.4% 75個月存活 12% CR）(40.7%)DLCL，干細胞移植/HD-化療適應癥Relapse 1CR2 CR1 （IPI Hi-risk patients)Poor Risk NHL的治療新方案 ACBVP (Gela) 療效優(yōu)于CHOP Herve Tilly ,

16、Blood 102(3): 4285, 2003 Poor Risk Aggressive Lymphoma 1 IPI prog factor , #708 eligible 635 CR% 治療相關死亡 5yEFS OS CNS prog ACBVP 58% 13% 39% 46%CHOP 56% 7% 29% 38% Higher P 0.5 0.014 0.005 0.036 結論：ACBVP 毒性較高，但生存率改善ACBVP (GELA)4 Induction Courses, q3wk ADR 75 mg/m2 iv d1 CTX 1200 mg/m2 iv d1 VDS 2 mg

17、/m2 iv d1, d5 Bleo 10mg im d1, d5 Pred 60 mg/m2 p.o d1 5 IT MTX d2, G-CSF d6 13ACBVP sequential consolidationMTX 3g/m2 iv drip /14d 2 courses LV RescueVP-16 300mg/m2 iv g14d 4 coursesIFO 1500mg/m2 + mesna Ara-c 100mg/m2 ih qd 4days/14d 2 courses 共14天 8周期鞏固治療Poor Risk NHL, 2/3不良因素，60 ACBVP C Seq cons

18、olidationR Primary HDT CR% 5yEFS 5yOSACVBP(181) 64 468% 608%HDT(189) 63 398% 528%ConclusionEarly HDT c ASCT in Hi-RiskNHL pts was inferior to ACVBPRegime.The received dose intensity before HDT was too low.Rituximab 單藥可評價病例 52 CR 5 PR 12 CR+PR 17(33%) RR (ITT) 31%DLCL, CHOP vs R-CHOPGELA 隨機對照實驗n=399,

19、 60% IPI 中高危/高危 DLCL，stage - age 60-80 CHOP8 CR 64%R p=0.007 R-CHOP8 CR 77% GELA study CHOP8 R-CHOP8 EFS 43% 62% P=0.00012DFS 64% 76% P=0.0195OS 61% 73% P=0.0065低?；颊撸↖PI 0-1）的DFSP 0.001高危患者（IPI 2-3）的DFSP 0.05Epratuzumab (HLL2)另一人源化抗CD22單抗難治復發(fā)、DLCL 24例，其中47%曾用美羅華失效可評價17例， CR 2 （12%） PR 3 （18%）Radioim

20、muno conjugates131I-tositumomab(Bexxar)鼠抗CD-20 IgG2a單抗結合131 ILow Grade or Transformed NHL42例，35（83%）有效Intermediate grade NHL17例，7例（41%）有效Expanded Access TrialEvaluable pts 394RR 232 (59%)CR 104 (26%)Ibritumomab（鼠IgG1-K單抗）抗CD20與90Y聯(lián)接 難治復發(fā)低中惡NHL51例 低惡 RR 67% CR 26% 中惡 RR 43%套細胞淋巴瘤過去常被診斷為彌漫小裂細胞型免疫組化:CD

21、5(+), CD20(+), CD10() CD23(-), CD43(+) Cycline D1(+)分子遺傳學: t(11;14)常見臨床常廣泛侵犯，BM及血液異常及腸侵犯常見，可有巨脾進展迅速，治療反應差，“Incurable”套細胞淋巴瘤CHOP效果差，多復發(fā)。未有標準治療方案，應進入Clinical TrialR-CHOP提高療效CHOP+放療干細胞移植研究Fludarabine, Cladribine 有效Hyper CVAD/Hi dose MTX-Ara-C RR 93.5% 移植3y OS 92% (JCO DEC 98, Kbouri et al) R-Hyper CVAD

22、 Rituximab 375mg/m2 iv inf 4-6hrs CTX 300mg/m2 iv q12h x6 dose d2-4 mesna 600mg/m2/d CI d2-4 VCR 2mg iv d5,d12 ADR 25mg/m2/d CI 240 d5,d6 Dex 40mg/d p.o d2-5,d12-15 每3周重復關注新藥：Velcade，LenalidomideMANTLE CELL LYMPHOMAASCO 2004 Abst 6501 CHOP ( 60例 ) R R-CHOP （62例） CR: 7% v 34% OR: 75% v 94% Toxicity:無

23、大差別 TTF: 14% v 22% R-CHOP: well tolerated 1st line therapy胃MALT 淋巴瘤典型免疫組化結果: CD10(-), CD5(-),CD20(+) CD23(-/+),CD43(-/+), CyclineD1(-),bcl-2 follicle(-)有時并有DLCL，應按DLCL治療 H.Pylor往往(+)胃MALT 淋巴瘤Stage IE, H.Pylori(+) 抗菌素治療觀察Stage IE, II, H.Pylori(-) RT30-36Gy有以下表現(xiàn)者需聯(lián)合化療或局部RT 胃出血，巨塊，持續(xù)進展，明顯癥狀僅在其他治療(包括RT)

24、無效者才考慮手術MALT淋巴瘤,其他部位可從肺、腸、結膜，涎腺，前列腺等部位發(fā)生與感染無明確關系RT首選，可能治愈， 有些病灶可手術或手術+RT廣泛病變可參照濾泡性淋巴瘤治療淋巴母細胞淋巴瘤 Highly AggressiveLBL-T：SIg(-)，CD10(-)，CD19/20(-) CD3(-/+) CD 4/8(+/+) CD2(+) CD7(+) TdT(+)LBL-B: Sig(-) CD10(+) CD19(+) CD20(-/+) TdT(+)淋巴母細胞淋巴瘤的治療注意防止溶瘤綜合征 (別嘌呤醇,水化)按ALL方案治療或考慮BFM-90方案高劑量CTX, ADR+VCR-Asp

25、araginase 誘導化療+I.T.預防+強化及維持治療 總療程2年高危病人考慮干細胞移植治療伯基特淋巴瘤(小無裂)Highly Aggressive典型臨床表現(xiàn):面頰部，腹塊典型免疫化:SIg(+),CD10(+),CD20(+), TdT(-),Ki 67+(100%),bcl-2(-)低危:腹塊,已完全切除 腹外單個腫塊 LDH正常高危:所有非低危病例小無裂淋巴瘤的治療注意防止溶瘤綜合征大劑量，短療程，中樞預防聯(lián)合化療，包括高劑量強度烷化劑+蒽環(huán)類+鞘內注射+HD-MTX推薦CoDox-M/JVAC方案高危病例考慮干細胞移植CODOX-M(每2-3周重復與IVAC交替，共3-4個月)C

26、TX 800 mg/m2 d1, 200 mg/m2 d2-5VCR 1.5 mg/m2 d1, 8, 15ADR 40 mg/m2 d1MTX 6.7 g/m2 24h, iv inf 第36h起，CF Rescue d10*MTX 12 mg I.T. d15Ara-c 70 mg I.T. d1-3 *第36h起，先注CF192mg/m2 iv, 隨后12mg/ m2 im. 直至MTX血濃度10-8IVACIFO 1.5 g/m2 d1-5VP-16 60 mg/m2 d1-5Ara-c 2 g/m2 iv q12h, d1, 2MTX 12 mg IT d5周圍T細胞性淋巴瘤療效比DLBCL差未有標準治療方案可參照Hi-Risk DLCL治療CHOPSalvage Hi Dose or Clinical Trial AT