幽門螺桿菌與胃粘膜屏障-PPT課件

1、幽門螺桿菌感染與胃黏膜屏障浙江省消化病學(xué)術(shù)中心浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃懷德18世紀(jì)法國(guó)自然科學(xué)家Reaumur發(fā)現(xiàn)“將胃液注入其他任何體腔如氣道、胸腔、腹腔、關(guān)節(jié)腔都會(huì)引起炎癥壞死，唯獨(dú)胃液為什么不能消化自身呢？” “胃液為什么不能消化自身?” 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2019，P311. Werther LJ. The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;67(1):41-532. 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2019，P311855年法國(guó)實(shí)驗(yàn)生理學(xué)家Bernard提出：“胃壁包繞胃酸，就象瓷器一樣耐腐蝕！”“胃象瓷

2、器一樣耐腐蝕!” 攻擊-防御因子的平衡是維護(hù)胃健康的基礎(chǔ)Protective FactorAggressive Factor1963年Shay和Sun提出:胃粘膜攻擊-防御因子平衡理論1.胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2019,序12.Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68.1964年Davenport發(fā)現(xiàn)： “胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜內(nèi)擴(kuò)散的屏障作用”11975年 美國(guó)密歇根州Upjohn藥廠Robert發(fā)現(xiàn)： “前列腺素對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，提出細(xì)胞保護(hù)（Cytoprote

3、ction）的概念”21. Davenport HW. Digestion. 1972;5:1622.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764 “阻H+屏障”和“前列腺素”的發(fā)現(xiàn)全面闡述胃粘膜保護(hù)機(jī)制 2019年Wallace全面闡述胃粘膜屏障： 根據(jù)解剖和功能將胃粘膜的防御修復(fù)分為五個(gè)層次Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB,2019;10:731-40胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2019,序

4、21.粘液HCO3-屏障2.上皮層屏障3.胃粘膜血流4.免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng)5.修復(fù)重建因子 胃粘膜防御修復(fù)五個(gè)層次 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2019,P32厚度：平均180m,呈連續(xù)性分布主要成分:保護(hù)作用： 潤(rùn)滑與機(jī)械保護(hù),阻止細(xì)菌,抗H+反彌散胃粘液-胃腔內(nèi)可溶性粘液與食物相混上皮表面粘液凝膠層粘液細(xì)胞囊泡內(nèi)粘液防御修復(fù)第一層次:粘液-HCO3-屏障 H+HCO3-減慢H+擴(kuò)散, 形成pH階差表層:糖蛋白次層:磷脂1胃粘膜病變的病理學(xué)探討，醫(yī)學(xué)論壇（日本）：1992 2 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2019,P331.Digestion, 198

5、6,35:182-8 2. 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社:2019,P35防御修復(fù)第二層次:上皮屏障 胃上皮細(xì)胞頂膜能抵御高濃度酸 胃上皮細(xì)胞之間緊密連接 胃上皮抗原遞呈,免疫探及并限制潛在有害物質(zhì) 持續(xù)快速更新：人胃上皮細(xì)胞每分鐘脫落50萬(wàn)個(gè)， 2-4日完全更新一次正常胃粘膜上皮細(xì)胞掃描電鏡觀察正常胃粘膜上皮層 HE運(yùn)輸氧、養(yǎng)分、胃腸激素,維持胃粘膜的結(jié)構(gòu)功能與更新促進(jìn)粘液生成和分泌胃粘膜毛細(xì)血管含有“窗孔”結(jié)構(gòu)，攝取壁細(xì)胞產(chǎn)生的HCO3-，運(yùn)輸至上皮細(xì)胞分泌入粘液層如酸或其他損傷因子反流入粘膜，將引起神經(jīng)介導(dǎo)的GMBF升高，對(duì)限制損傷促進(jìn)修復(fù)意義重要前列腺素PGs,一氧化

6、氮NO,降鈣素基因相關(guān)肽CGRP能顯著增加GMBF防御修復(fù)第三層次:胃粘膜血流 胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保護(hù)機(jī)制中處于基礎(chǔ)地位： 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2019巨噬細(xì)胞/肥大細(xì)胞定居在固有層,作為警戒細(xì)胞感受異體成份,釋放炎性介質(zhì),增加粒細(xì)胞浸潤(rùn),形成適當(dāng)炎癥反應(yīng)炎癥是“雙刃劍”，既有防御作用,其產(chǎn)生的 “氧自由基”也有損傷作用 防御修復(fù)第四層次:免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng)1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. Ameri

7、can Journal of Surgical Pathology,2019,20(10):1161-81 2.胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社:2019Normal Mild Moderate MarkedEGF (Epidermal Growth Factor,表皮生長(zhǎng)因子)：?jiǎn)捂湺嚯?，生理狀態(tài)主要由頜下腺和十二指腸Brunner腺分泌。粘膜損傷時(shí)潰瘍區(qū)附近細(xì)胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌EGF，在局部與EGF受體結(jié)合，促進(jìn)上皮修復(fù)： 1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol

8、2019,30 (Suppl 208):9-132 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床,上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2019防御修復(fù)第五層次:修復(fù)重建因子1早期修復(fù):損傷后數(shù)分鐘，EGF促進(jìn)損傷周邊(愈合帶)上皮細(xì)胞移行覆蓋創(chuàng)面。晚期修復(fù):EGF促進(jìn)上皮細(xì)胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促進(jìn)某些低分化細(xì)胞進(jìn)入潰瘍底部肉芽組織形成小管，轉(zhuǎn)化為腺體。bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,成纖維生長(zhǎng)因子）幾乎機(jī)體所有細(xì)胞都有表達(dá)。潰瘍局部成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞能生成并釋放bFGF ，促進(jìn)肉芽組織內(nèi)新生血管生成1Tarnawski A, et al. Scand J Gastr

9、oenterol 2019,30 ( Suppl 208 ):9-132 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社：2019防御修復(fù)第五層次:修復(fù)重建因子2小分子多肽,帶有三對(duì)二硫鍵,呈三葉狀結(jié)構(gòu)；非常穩(wěn)定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗熱；有三種類型,以部位特異性方式在胃腸上皮表面表達(dá)：保護(hù)作用：與粘液凝膠層中糖蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，加強(qiáng)粘液凝膠層是粘膜損傷的快速反應(yīng)肽，在早期修復(fù)階段上調(diào)表達(dá)：愈合帶上皮基側(cè)面受體結(jié)合腔內(nèi)三葉肽,與EGF協(xié)同,促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移修復(fù)其它防御修復(fù)因子:三葉肽TFF1遍布胃上皮TFF2遠(yuǎn)端胃上皮和十二指腸腺TFF3全小腸和大腸上皮1 國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2019，2

10、8（5）：257632 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社：2019,P353自由基清除系統(tǒng)其他防御修復(fù)因子：巰基-氧自由基清除系統(tǒng) 胃粘膜易受腔內(nèi)刺激激發(fā)免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)胃粘膜富含非蛋白巰基(NPSH)：95%以上為還原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶白細(xì)胞浸潤(rùn)生成胃粘膜損傷+氧自由基 胃粘膜損傷與保護(hù)基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社：2019,P36生物界廣泛存在的一類高度保守性蛋白。正常狀態(tài)下低水平表達(dá)，與蛋白轉(zhuǎn)位、折疊和裝配有關(guān)，稱“分子伴侶”應(yīng)激狀態(tài)下(熱休克、葡萄糖饑餓、病原菌感染等)高表達(dá)，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的胃粘膜細(xì)胞凋亡 其他防御修復(fù)因子:熱休克蛋

11、白(HSP)HSP70在大鼠應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜組織的表達(dá)世界華人消化雜志，2019，10（8）：96971胃粘膜表面的完整性上皮細(xì)胞緊密聯(lián)結(jié)上皮修復(fù)過程粘膜血流HCO3分泌胃粘液粘液 (0.10.2mm厚 膠質(zhì)層)上皮細(xì)胞分泌（HCO3-)來自腔面的侵蝕粘液為一種粘膜屏障-粘液/碳酸氫鹽屏障（第一道防線）動(dòng)態(tài)平衡維持粘液凝膠小的離子和溶質(zhì)可通過胃蛋白酶無(wú)通透性胃粘膜表面有連續(xù)的粘液層HCL，胃蛋白酶不能損害上皮細(xì)胞層胃粘膜糖蛋白由四個(gè)基本等大的亞單位，二硫鍵連接的聚合物亞單位糖蛋白高粘性、不溶于水、有彈性凝膠糖基化部分（碳水化合物側(cè)鏈環(huán)繞的蛋白質(zhì)核心)非糖基化合物胃粘膜表面活性磷脂（SAPL)提

12、高胃粘膜疏水性減低粘液H的通透性SAPL主要成份是 磷脂酰膽堿（卵磷脂）（3435） 磷脂酰乙醇胺（1532）SAPL來源粘液頸細(xì)胞壁細(xì)胞的層狀小體主細(xì)胞屏障破壞因素膽鹽、乙醇、NASIDs 阿司匹林 -破壞SAPL降低凝膠的疏水性其致潰瘍作用可被下列物質(zhì)抑制二棕櫚酰卵磷脂食物中的磷脂 (牛奶、香蕉、蛋類)PGE2促進(jìn)SAPL分泌Helicobacter PyloriHp寄生宿主人 主要宿主試驗(yàn)動(dòng)物：貓、猴圈養(yǎng)動(dòng)物：羊是主要宿主 羊血清 Hp抗體陽(yáng)性率 100（32/32） 羊乳 Hp DNA ()率 60% （38/63） 羊肉 Hp DNA ()率 30% （6/20） 羊乳、羊胃液中可培

13、養(yǎng)(+)昆蟲：蒼蠅胃腸道中可發(fā)現(xiàn)活Hp M.F.GO. 2019H. Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal BiopsyHematoxylin & Eosin StainWarthin-Starry Silver StainIdentification of H. Pylori on gastric biopsy is the gold standard for diagnosisHP - 屏障破壞因子損傷SAPL溶解粘液HP感染十二指腸、胃竇、胃底粘液凝膠層厚度減低粘液凝膠的多聚結(jié)構(gòu)減低粘液細(xì)胞頂端的富含磷脂區(qū)破壞抑制粘

14、液分泌細(xì)胞對(duì)各種促分泌素的分泌應(yīng)答抑制粘液的糖基化和硫基化HP感染 PU的危險(xiǎn)性（1020）空腹血清胃泌素中度升高餐后，促胃泌素釋放肽刺激后明顯增高健康個(gè)體經(jīng)促胃泌素釋放肽可升高3倍 （十二指腸潰瘍患者為6倍）HP感染胃竇SS 胃泌素抑制SS與粘膜受體的結(jié)合DU時(shí)炎癥局限于胃竇,壁細(xì)胞總數(shù)HCLHP感染定植在球部胃粘膜化生區(qū)十二指腸酸負(fù)荷增加引起炎癥 粘膜受損 潰瘍HP在球部似不能直接導(dǎo)致潰瘍HP感染 磷脂酶A2（PLA2)HP，中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞合成PLA2特異性水解粘液中的卵磷脂（PC,PE,DPPC) 損害粘膜表面活性磷脂（SAPL)血小板活化因子（PaL）溶血磷脂酸和磷脂而成 PaL

15、影響微循環(huán)，粘膜廣泛出血、糜爛HP感染HP能合成PLA2、PLA、PLC（磷脂酶C） 降解PC，PEHP磷脂酶是重要的毒力因子 具有細(xì)胞外作用鉍劑、硫糖鋁能抑制HP的PLA2Hp感染導(dǎo)致不同胃部疾病的因素Hp方面： 致病因子. CagA致病島起主要作用 宿主方面 1. 遺傳易感性決定: 氧化應(yīng)激，亞硝基化作用 DNA損傷 致癌物形成 細(xì)胞增殖 炎癥分布. 胃竇為主： 胃酸分泌增高 D.U 胃體為主： 胃酸分泌正?；蚪档?萎縮，癌 2. 感染年齡越小，胃粘膜病變?cè)絿?yán)重環(huán)境方面 胃液中Vit C，飲食因素（亞硝基化合物） Naito Y. et al 2019 Hp毒力因子1） Hp是最具有基因多

16、態(tài)性的細(xì)菌之一2） 各菌株都有67特異編碼區(qū)，與其他菌株不同3） 70基因功能不明，其中一半位于高變區(qū)（變異帶）4）Cag A、Vac A基因型的不同與菌株地理分布有關(guān)，與疾病種類關(guān)系不明顯5） IL-6、IL-8在Hp感染早期出現(xiàn)，隨后有IL-10、IL-12、IFN-(干擾素)產(chǎn)生Stein M, et al. 2019Hp毒力因子（1）定植因子 1）鞭毛-運(yùn)動(dòng) 2）尿素酶-分解尿素產(chǎn)生氨，與 胃酸中和，產(chǎn)生近中性的微環(huán)境，以 利生存 3）粘附因子-Hp與胃粘膜上皮特異性 結(jié)合是Hp造成上皮損傷的先決條件Hp毒力因子（2）組織損傷因子 1）白細(xì)胞趨化及活化因子-炎性細(xì)胞浸潤(rùn) 2）VacA(

17、細(xì)胞空泡毒素）-100%Hp含VacA基因 其中只50%表達(dá)成熟毒素 3）CagA(細(xì)胞毒素相關(guān)基因蛋白）-120140KD 蛋白 由Caga基因編碼，是Cag致病島的一部分Hp胃炎菌體因素CagA(+).Urenase致病條件環(huán)境因素氧自由基. 維生素C宿主因素免疫應(yīng)答Th1IL2IFN B cell 感染的不同結(jié)局HpTh1 type胃炎胃竇炎高胃泌素血癥高胃酸分泌潰瘍胃體為主或全胃炎胃體萎縮胃酸癌 CD4 (+) T CellTh1分泌 IL2 IFNTh2 分泌 IL 4、5、6Th1cells與Th2cells亦可同時(shí)存在。大多以其中一型為 主導(dǎo)，可能互相下調(diào)對(duì)方之?dāng)U展Th1cell

18、具有細(xì)胞毒活性Hp感染后1）胃粘膜被大量CD4（+）T-cells浸潤(rùn) 其中以Th1表型的單一細(xì)胞為主 Bamford 2019 Sommer 20192) Hp-specific Tcells 具有Th1表型 DElios 20193) Hp(+)胃粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)有較多的B7-1 和B7-2分子，它們聯(lián)合激活Tcells Ye 2019 Hp介導(dǎo)的胃炎是一免疫性疾病Hp感染Th1大量表達(dá)直接上皮損傷IFN分泌上皮細(xì)胞被誘導(dǎo)生成MHC分子與Hp結(jié)合上皮細(xì)胞凋亡小鼠Hp感染模型a.去除IFN產(chǎn)物后，小鼠慢性胃粘膜炎癥減少 b.Hp-spectic Th1 cell 存在是產(chǎn)生胃粘膜炎癥的 必要條

19、件 Sawai 2019Hp性胃炎的B細(xì)胞免疫機(jī)制1） Hp（+）胃炎中，25%有壁細(xì)胞質(zhì)子泵抗體 60%同時(shí)存在有壁細(xì)胞質(zhì)子泵及分泌 小管抗體 均顯示胃粘膜萎縮 Appelmelk,20192) 胃炎患者若不存在壁細(xì)胞質(zhì)子泵或分泌小管抗體，粘膜 萎縮者僅占13% Claeys,2019 PLA2、胃蛋白最佳PH值PLA2 PH 5.57.5 HP PH 6.57.0胃蛋白酶 PH 1.03.5胃腔PLA2活性低（PH低）在球部突然達(dá)到合適PH，活性PLA2能增加磷脂水解 、降低SAPL胃蛋白酶等分解組織 潰瘍胃蛋白酶胃及十二指腸均可達(dá)到合適的PH胃蛋白酶及PLA2相繼達(dá)到合適的PH （如球部

20、酸性和堿性交替） SAPL及胃粘液蛋白破壞 防護(hù)機(jī)制不足 潰瘍HP感染 HLA-基因（CagA）HLA- 胃炎、非潰瘍 DRBI*03 DU DRBI*13 GU DRBI*15*除HP毒力外，抗體的免疫基因結(jié)構(gòu)HP感染CagA、VacAsL、CagE、babA2基因 DU、FD CagA、VacAsL 高表達(dá) CagE或babA2是DU的獨(dú)立因子 四種基因共同增加DU的危險(xiǎn)性*HP感染不同的結(jié)果與HP基因有關(guān)*不同基因與治療無(wú)關(guān)HP感染膽汁 溶解磷脂屏障破壞HP脂質(zhì)外殼 HP在十二指腸溶解 釋放出大量PLA2、其他酶、毒素老年人 胃粘膜疏水性降低，凝膠厚度減少 HP/NASID導(dǎo)致潰瘍病危險(xiǎn)

21、性增加炎癥在胃體 HCL PLA2/胃蛋白活性 潰瘍?cè)谖阁w （動(dòng)態(tài)性，液體流動(dòng)） 胃角易發(fā)生熱休克蛋白(HSP) 細(xì)胞防御功能維持細(xì)胞和組織完整防止各種細(xì)胞毒損害 HSP32 炎癥防御作用 HSP47 有利潰瘍愈合 HSP70 作用機(jī)制(?)*鋁碳酸鎂能激活胃上皮細(xì)胞HSP70 mRNA和蛋白表達(dá)*胃粘膜保護(hù)，愈合潰瘍EGF、EGFR、bEGF 、COX-2 mRNA和蛋白正常人胃粘膜，潰瘍邊緣粘膜有以上表達(dá)潰瘍邊緣再生腺體 有EGFR mRNA和蛋白表達(dá)潰瘍處 有堿性成纖維生長(zhǎng)因子、COX-2 mRNA和蛋白表達(dá) 幽門螺桿菌感染的規(guī)范化治療背景2019年2月 Maastricht -2000

22、共識(shí)報(bào)告正式發(fā)表2019年10月 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表有關(guān)幽門螺桿菌感染綜述歐洲幽門螺桿菌研究組提出的幽門螺桿菌感染治療新指南Maastricht -2000共識(shí)報(bào)告2019年2月正式發(fā)表Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection Maastricht -2000 Consensus ReportMalfertheiner P, Megraud F, OMorain C, Hungin AP, Jones R, Axon A, Graham DY, Tytgat G; The European Heli

23、cobacter Pylori Study Group (EHPSG). Aliment Pharmacol Ther 2019;16(2):167-80在三個(gè)水平上對(duì)幽門螺桿菌感染作治療推薦1、極力推薦2、勸告(建議)3、不確定 Maastricht- 共識(shí)Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;16(2):167-80推薦基于五個(gè)水平的證據(jù)1、設(shè)計(jì)良好、有適當(dāng)對(duì)照的研究；2、設(shè)計(jì)良好的定群或病例對(duì)照研究，稍有缺陷的研究，或有說服力的間接證據(jù);3、病例報(bào)道，有較明顯缺陷的研究，或提示性的間接證據(jù)；4、臨床經(jīng)驗(yàn)；5、無(wú)充足證據(jù)支持。

24、Maastricht- 共識(shí)Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;16(2):167-80指 征 （Hp陽(yáng)性） 證據(jù)科學(xué)性DU/GU (活動(dòng)或不活動(dòng)， 包括有并發(fā)癥史者） 1胃MALT淋巴瘤 2萎縮性胃炎 2胃癌術(shù)后 3胃癌患者的一級(jí)親屬患者 3患者希望治療（與患者的內(nèi)科醫(yī)師商討后） 4一、極力推薦的指征Maastricht- 共識(shí)根除治療指征Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;16(2):167-801、功能性消化不良：根除幽門螺桿菌：是一種合適的選擇 2可使部分

25、患者獲得長(zhǎng)期癥狀改善 2二、勸告（建議）的指征和有關(guān)情況說明Maastricht- 共識(shí)Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;16(2):167-802、非甾體類抗炎藥(NSAIDs) 根除幽門螺桿菌 服用NSAIDs前，減少潰瘍發(fā)生率 2 單純根除Hp對(duì)服用NSAID 的高危者不足以預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)出血 2不能增強(qiáng)繼續(xù)服用NSAID、接受抗酸分泌治療中患者GU或DU的愈合 1 幽門螺桿菌和NSAID是消化性潰瘍發(fā)生的兩個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素 2Maastricht- 共識(shí)Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2019;16(2):167-80未經(jīng)調(diào)查的消化不良年齡 30%地區(qū)，宜用含阿莫西林方案幽門螺桿菌治療失敗的主要原因治療依從性差細(xì)菌對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性規(guī)范