分子藥理學(xué)4課件

1、第一節(jié) 高血壓病的發(fā)病機(jī)制一. 概念 高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥，是最常見的心血管疾病之一。第十八章 高血壓高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999年、WHO/ISH）（一）收縮壓140 mmHg和/或舒張壓90 mmHg（二）需在不同時間測量3次血壓，方能確定有無高血壓高血壓可分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓；原發(fā)性高血壓患者約占高血壓患者的90%其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。繼發(fā)性高血壓系某些疾病的癥狀或藥物副作用的表現(xiàn)，如腎動脈狹窄、主動脈縮窄、妊娠高血壓、藥物（如甘草）、內(nèi)分泌疾病（如嗜鉻細(xì)胞瘤等）引起的高血壓等。 高血壓分型 舒張壓（mmHg） 收縮壓（mmHg） 正 常 6085

2、90130 正常高值 8589 130139 期 9099 140159 期 100109 160179 期 110 180 高血壓危象 110 200高血壓分類原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因尚未完全明確,主要的原因有: 一、遺傳因素高血壓病患者中有陽性家族史者可達(dá)59。認(rèn)為它是一種遺傳性缺陷，可使患者對應(yīng)激血管的反應(yīng)性增強(qiáng)。 二、 精神、神經(jīng)與體液因素1.精神緊張大腦皮層的興奮、抑制平衡失調(diào)交感神經(jīng)活動兒茶酚胺類介質(zhì)釋放小動脈收縮及血管平滑肌細(xì)胞增生高血壓2.交感神經(jīng)活動 腎素 高血壓三、膳食因素調(diào)查不同人群攝入鈉鹽量的研究發(fā)現(xiàn)，每日食鹽量78g以上者患病率高。每日食鹽量少于6g者不易發(fā)生高血壓。

3、而高鈉低鉀、低鈣飲食也易發(fā)生高血壓。四、肥胖與胰島素抵抗 體重增加與血壓增高密切相關(guān)，肥胖常伴胰島素受體功能障礙、胰島素降解障礙、二者使胰島素水平升高。 高胰島素血癥使血壓升高的原因： 1、交感神經(jīng)活動增強(qiáng)。 2、腎小管對鈉的重吸收增加。 3、使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加。 4、刺激血管壁增生肥厚。五、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）腎素-血管緊張素系統(tǒng)可以使小動脈收縮,外周血管阻力增加,并可使醛固酮分泌增加,引起水鈉潴留 。組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)比循環(huán)RAS對高血壓的發(fā)生、發(fā)展更重要。 六、血管內(nèi)皮功能異常 血管內(nèi)皮損傷，NO減少而內(nèi)皮素增加可以使血壓升高。 第二節(jié) 抗高血壓藥物新進(jìn)展高血壓藥能降

4、低外周血管阻力，使動脈血壓下降，治療高血壓的藥物。一、目前臨床一線抗高血壓藥物利尿藥（氫氯噻嗪、呋噻米等。）受體阻斷藥受體阻斷藥鈣拮抗藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（卡托普利） 血管緊張素 （Ang）受體阻斷藥1利尿藥: 氫氯噻嗪（雙克） 【藥理作用】 初期：排鈉利尿血容量減少。 后期：血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)少鈉Na+-Ca2+交換細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少血管舒張。 誘導(dǎo)擴(kuò)血管物質(zhì)如PG、緩激肽等的產(chǎn)生。 2. 受體阻斷藥：哌唑嗪 prazosin特點只阻斷1，不影響2受體。 【臨床應(yīng)用】 適于中度以上高血壓及伴腎功不良者、CHF伴高血壓者、伴高血脂的高血壓者。 【不良反應(yīng)】 首劑現(xiàn)象；鼻塞、嗜睡等。 特拉唑嗪

5、 作用同哌唑嗪，但藥效持續(xù)時間長；可輕度增加心率；可單用或與其他降壓藥合用。 松弛膀胱出口平滑肌及前列腺平滑肌，改善尿潴留；治療前列腺肥大癥。3受體阻斷藥： 阻斷中樞受體： 阻斷心臟受體： 阻斷腎臟球旁器受體： 阻斷外周突觸前膜受體：抑制正反饋作用而使交感遞質(zhì)釋放減少。 （降低壓力感受器敏感性、促進(jìn)PG合成有助降壓）普萘洛爾 propranolol（心得安）【作用與應(yīng)用】降壓緩慢、平穩(wěn)，不易產(chǎn)生體位低壓。對心輸出量偏高或腎素增高者效果好；伴冠心病、腦血管病尤宜；個體差異大。哮喘、慢支炎、腎功不良等慎用。美托洛爾和阿替洛爾對1有較高選擇性，對支氣管影響??；卡維洛爾作用強(qiáng)。 、受體阻斷藥：拉貝洛爾

6、 labetalol具、受體阻斷作用阿羅洛爾，可阻斷及受體，但阻斷受體的作用較弱，阻斷受體與受體的比為18，故其體位性低血壓作用甚弱。 4. 鈣拮抗藥： 阻斷心、腦及血管壁細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，減輕細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷；對心、腦缺血有保護(hù)作用。 硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平、維拉帕米等。 硝苯地平、尼群地平 硝苯地平降壓時伴心率加快、搏出量增多、血漿腎素活性增高；用于輕、中度高血壓。 尼群地平對心臟作用較弱，能舒張冠狀血管，增加冠脈流量；用于各型高血壓。5. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 卡托普利 Captopril【作用機(jī)制】 抑制轉(zhuǎn)化酶，引起動、靜脈舒張而降壓。 減少緩激肽降解而

7、舒血管。 促排鈉：減少醛固酮分泌、擴(kuò)張腎血管。 依那普利、貝那普利 均為前體藥，經(jīng)轉(zhuǎn)化后發(fā)揮效應(yīng)；t1/2約11小時，口服給藥一日一次即可。 用于各型高血壓；與利尿藥、阻斷藥、鈣拮抗劑可協(xié)同。 可用于頑固性充血性心衰。 6血管緊張素（Ag）受體阻斷藥：后面還要講到。 二正在大力發(fā)展的（新型）抗高血壓藥：腎素抑制劑血管緊張素（Ag）受體阻斷藥中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑 咪唑啉受體激動劑鉀通道開放劑多巴胺受體激動劑內(nèi)皮素受體阻斷劑：波生坦拮抗內(nèi)皮素對血管的收縮作用而降壓。作用于5-HT受體的藥物 酮色林阻斷5-HT2A、1降壓。醛固酮受體阻斷劑鈉泵阻斷劑：促進(jìn)前列環(huán)素合成：沙克太寧Ci

8、cletanine多種機(jī)制降壓。1、腎素抑制劑腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，簡稱為RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一個激素系統(tǒng)。當(dāng)大量失血或血壓下降時，這個系統(tǒng)會被啟動，用以協(xié)助調(diào)節(jié)體內(nèi)的長期血壓與細(xì)胞外液量（體液平衡）。腎素-血管緊張素系統(tǒng)： 血管緊張素原 （肝臟合成、釋放入血漿） 腎素(腎近球細(xì)胞分泌) 血管緊張素（十肽） 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 血管緊張素(八肽） 血管緊張素酶A 血管緊張素（七肽）當(dāng)血壓降低時，腎臟分泌腎素。腎素催化血管緊張素原水解產(chǎn)生血管

9、緊張素I。然后經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensin Converting Emzyme, ACE）剪切C-末端兩個氨基酸殘基而形成血管緊張素II。血管緊張素II具有高效的收縮血管作用，從而使血壓升高；血管緊張素II也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。醛固酮能促進(jìn)腎臟對水和鈉離子的重吸收，繼而增加體液容量，升高血壓。抑制腎素的活性可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性降低致體內(nèi)血管緊張素及醛固酮含量下降而引起血管舒張，鈉排出量增加，血壓下降。 血管緊張素原 血管緊張素 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 血管緊張素 腎上腺皮質(zhì) 醛固酮腎素第一代腎素抑制劑如H-142屬于血管緊張素類似物的肽。第二代腎素抑制劑。這一

10、代均為肽模擬物化合物，例如Remikiren、Enalkiren和Zanikiren。第三代腎素抑制劑Aliskiren，也是非肽類化合物，并且也是迄今唯一一個進(jìn)入期臨床試驗的腎素抑制劑。2. 血管緊張素受體阻斷藥如上面所見，血管緊張素(Angiotensin)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system)的重要組成部分。血管緊張素能引起血管收縮，升高血壓；促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮。如果抑制其受體，使其不與受體結(jié)合，則可起到降壓作用。血管緊張素II受體拮抗劑（Angiotensin II receptor antagonist），或AT1受體拮抗劑，作用于腎素-血管

11、緊張素系統(tǒng)的藥物。主要應(yīng)用于治療高血壓、糖尿病腎病和充血性心力衰竭。 Ag受體：AT1、AT2。 AT1對心血管功能穩(wěn)定性有調(diào)節(jié)作用AT2受體可能與心血管功能的調(diào)節(jié)無關(guān)。主要AT1受體拮抗劑洛沙坦（Losartan）纈沙坦（Valsartan）厄貝沙坦（Irbesartan）奧美沙坦（olmesartan）坎地沙坦（Candesartan）泰米沙坦(Telmisartan ) 3. 中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑心鈉素作用：（1）擴(kuò)張血管、降低總外周血管阻力，降低血壓。（2）排鈉利尿作 用，使尿量增加，尿鈉排出增加，心臟前負(fù)荷降低。（3）抑制細(xì)胞增生，抑制心 臟肥厚。（4）抑制交感神經(jīng)

12、活性。中性內(nèi)肽酶（neutral endopeptidase，NEP）可降解心鈉素 ，抑制NEP，可抑制心鈉素的降解。開發(fā)抑制NEP的藥物，是治療高血壓的一個方向一些NEP抑制藥尚具有抑制ACE的作用，可使AT合成 減少。所以，開發(fā)同時抑制NEP和ACE的抗高血壓藥，更具有吸引力。早期這種藥物具有作用弱、作用時間短、口服利用率低等缺點。目前這一類 藥物（如奧馬曲拉omapatrilat 、法西多曲fasidotrilat 、山帕曲拉sampatrilat ，）具有作用強(qiáng)、作用時間長等 優(yōu)點。 4. 咪唑啉受體激動劑Imidazoline receptors are receptors for

13、clonidine and other imidazolines There are three classes of imidazoline receptors：I1，I2 and I3 receptors Only I1 mediates the sympatho-inhibitory actions of imidazolines to lower blood pressure, 激活I(lǐng)1咪唑啉受體觸發(fā)磷脂酰膽堿水解為DAG。抑制去甲腎上腺素（NA）釋放，降低血壓。胍基丁胺Agmatine(endogenous agonist, non-selective, also binds to

14、NMDA, nicotinic, and2adrenoceptors)阿拉可樂定Apraclonidine(I1selective)莫索尼定 Moxonidine(I1selective)利美尼定 Rilmenidine可樂定Clonidineusually cited as an alpha2agonist, its structure corroborates recent lab data showing it may be a Imidazole receptor (I1) agonist.可樂定 clonidine【作用機(jī)制】 1激動孤束核神經(jīng)元突觸后膜的2受體。 2激動延髓嘴端腹外

15、側(cè)的I1-咪唑啉受體。 3激動外周突觸前膜2受體。莫索尼定 moxonidine 激動延髓I1-咪唑啉受體而使外周交感活性降低，血管擴(kuò)張，血壓下降。 對中樞及外周2受體作用較弱，不良反應(yīng)較少。 5. 鉀通道開放劑鉀通道開放劑（PCOs），一類特異性地增強(qiáng)鉀離子通道通透性的化合物，ATP敏感的鉀通道開放劑：能被鉀通道開放劑拮抗劑格列本脲所拮抗?；旌祥_放劑：既能開放ATP敏感的鉀通道，又能激活鳥苷酸環(huán)化酶依賴的鉀離子通道。這兩類鉀離子通道開放劑能引起舒張壓下降和反射性心動過速。二氮嗪；降壓嗪 Diazoxide：vasodilator used for hypertension, smooth m

16、uscle relaxing activity米諾地爾 Minoxidil：vasodilator used for hypertension, also used to treat hair loss尼可地爾 Nicorandil：vasodilator used to treat angina and hypertension吡那地爾 Pinacidil：It reducesblood pressureand peripheral resistance and produces fluid retention. 米諾地爾鉀通道開放劑，能直接松弛血管平滑肌，有強(qiáng)大的小動脈擴(kuò)張作用，使外周阻力

17、下降，血壓下降，而對容量血管無影響，故能促進(jìn)靜脈回流。同時，由于反射性調(diào)節(jié)作用和正性頻率作用，可使心輸出量及心率增加，但不引起體位性低血壓。是目前世界上唯一一個對脫發(fā)有明顯療效的外用化學(xué)藥。 6. 多巴胺受體激動劑多巴胺受體有兩個亞型，即DA1和DA2DA1分布于突觸后膜，激動后使冠狀動脈、腎動脈、大腦動脈及腸系膜動脈舒張，同時也減少腎臟對水、鈉的重吸收DA2受體分布于突觸前膜，激動時使兒茶酚胺類物質(zhì)醛固酮釋放減少。多巴胺受體激動劑有異波帕胺、非諾多巴、多培沙胺及溴隱亭、卡莫昔羅等。異波帕胺和Depoxirole主要用于心衰的治療而非諾多巴，溴隱亭、卡莫昔羅主要用于抗高血壓的治療。非諾多巴是一

18、個選擇性的DA1激動劑，治療范圍內(nèi)不激動 、受體及DA2受體，7. 內(nèi)皮素受體阻斷劑：內(nèi)皮素（endothelin，ET）是由21個氨基酸組成的多肽，分子量為2400D, N端結(jié)構(gòu)決定其與受體的親和力，C端結(jié)構(gòu)決定其與受體的結(jié)合位置。ET-1另有兩個同分異構(gòu)體家族即ET-2，ET-3，其差別在于個別氨基酸的殘基，對于心血管起主要作用的是ET-1。ET受體: ETA和ETBETA對ET1有較高選擇性ETB對ET1，ET2,ET3有同等的親和力。激動ETA受體可引起血管收縮，血壓升高。ETB激活可介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張因子（如NO）產(chǎn)生。在人體內(nèi)ET1可引起持續(xù)血管收縮和血壓上升。三類主要的內(nèi)皮素

19、受體抑制劑 Selective ETAreceptor antagonists (西他生坦sitaxentan,安立生坦 ambrisentan,阿曲生坦atrasentan,BQ-123,zibotentan), which affectendothelin A receptors.Dual antagonists (波生坦 bosentan,馬西替坦 macitentan,替唑生坦 tezosentan) which affect both endothelin A andB receptorsSelective ETBreceptor antagonists (BQ-788 and A1

20、92621) which affectendothelin B receptorsare used in research but have not yet reached the clinical trial stage.Sitaxentan, ambrisentan and bosentan are mainly used for the treatment ofpulmonary arterial hypertension.8. 作用于5-HT受體的藥物5-羥色胺廣泛分布于胃腸道、脾臟、血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織。受體可分成7大類，每一大類又可分成若干亞型，因此，5-羥色胺在機(jī)體內(nèi)作用復(fù)雜

21、。在心、腦、血管等組織發(fā)揮重要的作用。對心腦血管系統(tǒng)的作用主要通過5-HT1和5-HT2 兩種受體實現(xiàn)，5-HT1者激動時可介導(dǎo)中樞性降壓。5-HT2激動時導(dǎo)致血壓上升。5-HT1和5-HT2 兩種受體 對血壓的作用相反，常人由前者介導(dǎo)的舒血管反應(yīng)與后者介導(dǎo)的縮血管反應(yīng)處于相對平衡狀態(tài)。FamilyTypeMechanismPotential5-HT1Gi/Go-protein coupled.Decreasing cellular levels ofcAMP.Inhibitory5-HT2Gq/G11-protein coupled.Increasing cellular levels of

22、IP3andDAG.Excitatory5-HT3Ligand-gatedNa+andK+cation channel.Depolarizingplasma membrane.Excitatory5-HT4Gs-protein coupled.Increasing cellular levels ofcAMP.Excitatory5-HT5Gi/Go-protein coupledDecreasing cellular levels ofcAMP.Inhibitory5-HT6Gs-protein coupled.Increasing cellular levels ofcAMP.Excita

23、tory5-HT7Gs-protein coupled.Increasing cellular levels ofcAMP.Excitatory作用于5- 受體的抗高血壓藥烏拉地爾： 5-1 激動劑酮色林 5-2 阻斷劑9. 醛固酮受體阻斷劑醛固酮具有多種病理生理作用，可以引起中樞性高血壓，加速內(nèi)皮損傷（兒茶酚胺增強(qiáng)其作用），降低心率變異，誘發(fā)室性心律失常，促進(jìn)鈉潴留、鉀和鎂丟失，促進(jìn)心肌纖維化、壞死及炎癥，損害纖維蛋白溶解系統(tǒng)。螺內(nèi)酯非選擇性醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯可以降低充血性心力衰竭病人病死率，但是男性乳腺增生癥等與性激素相關(guān)的副作用，限制了其在高血壓治療方面的應(yīng)用。依普利酮依普利酮是一種

24、新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關(guān)的副作用比螺內(nèi)酯少。 由法瑪西亞（ Pharmacia ）公司研制， 2002 年 9 月獲得美國FDA 批準(zhǔn)上市，商品名為 Inspra ，也是第一個獲準(zhǔn)上市的選擇性醛固酮受體阻斷劑 (SARA) 。10. 鈉泵阻斷劑：降壓藥研制的新動向 - 阻斷鈉泵抑制劑的研究PST2238一種洋地黃毒苷元（digitogenin）衍生物，其與鈉泵結(jié)合能力較喹巴因 強(qiáng)，具有與喹巴因競爭同鈉泵結(jié)合的能力，具有降血壓、減少激素分泌的作用。End, and have a rest?動脈硬化也是一種炎癥疾病。動脈硬化和慢性炎癥疾病(譬如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 )具有許多共性。包括白細(xì)

25、胞的溢出細(xì)胞因子 、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生。第十九章 核因子 -B動脈硬化和炎癥疾病都包含核因子-B (NF-B)的活化，它的活化被認(rèn)為是主要事件。而且，NF-B的活化是在眾多參與動脈硬化的促進(jìn)因素之后，這些因素包括低密度脂蛋白、細(xì)胞因子和感染性藥物等 。一 、NF- B信號途徑核因子B（nuclear factor-B, NF-B）體系主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF-B在胞漿內(nèi)可與抑制性蛋白質(zhì)(包括IB、 IB、 IB、Bcl-3等）結(jié)合形成無活性的復(fù)合物，而抑制性蛋白被磷酸化后其構(gòu)象發(fā)生改變而從NF-B脫落， NF-B得以活

26、化 。腫瘤壞死因子(TNF)相應(yīng)受體第二信使Cer等 磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白質(zhì)構(gòu)象改變而從NF-B脫落，NF-B活化 進(jìn)入細(xì)胞核，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與DNA接觸，并啟動或抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。 PKC，PKA等病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等Some genes controlled by NF-B include:Some factors leading to activation of NF-B include:NF-B family members share structural homology with the retroviral oncoprotein v-Re

27、l, resulting in their classification as NF-B/Rel proteins.There are five proteins in the mammalian NF-B family:ClassProteinAliasesGeneINF-B1p105 p50NFKB1NF-B2p100 p52NFKB2IIRelAp65RELARelBRELBc-RelRELThe two most commonly seen NF-B complex components are RELA (p65) and NFKB1 (p50)Homodimer protein s

28、tructures of each interacting with DNA:RELA (p65) homodimerNFKB1 (p50) homodimerSchematic diagram of NF-B protein structure. There are two structural classes of NF-B proteins: class I (top) and class II (bottom). Both classes of proteins contain a N-terminal DNA-binding domain (DBD), which also serv

29、es as a dimerization interface to other NF-B transcription factors and, in addition, binds to the inhibitory IB protein. The C-terminus of class I proteins contains a number of ankyrin repeats and has transrepression activity. In contrast, the C-terminus of class II proteins has a transactivation fu

30、nction NF-B PathwayInvolved in activation and inhibition are:IB, sequesters NF-B complex in the cytoplasmIKK, phosphorylates IB to release NF-kBPhosphateNFKB1RELANFKB1RELAIBPPhosphorylationTo nucleusIKKIKK（ IB kinase ）The IB kinase complex is composed of three subunits each encoded by a separate gen

31、e:IKK- (also known as IKK1) (CHUK)IKK- (also known as IKK2) (IKBKB) IKK- (also known as NEMO) (IKBKG)The - and -subunits together are catalytically active whereas the -subunit serves a regulatory function二 、NF-B途徑的調(diào)控雖然許多因素能夠活化 NF-B途 徑，但是引出反應(yīng)的是細(xì)胞和特定的刺激物。哪些基因表達(dá)有多種控制和變化等級：1. 受體及接合體不同2. 細(xì)胞不同3. Ikk 不同，IK

32、K-1調(diào)控大多數(shù)的形態(tài)生成事件 , 而 IKK-2與炎癥信號有關(guān) 。4. 不同的NF-B二聚體與特定基因結(jié)合5. 與其他不同的轉(zhuǎn)錄因子相互作用二. NF-B 的調(diào)控Regulation of NF-B generally achieved through inhibition by IB and activation by IKK phosphorylation of IBIKK is activated by a signal received from a cell membrane receptorCan often be an event following a long cascad

33、e of signalling protein activationPhosphorylated IB releases NF-BNF-B promotes transcription of genes as listed previouslyNF-B ControlSome receptors involved in the signal transduction pathway include:T cell receptorsB cell receptorsTNF receptorsToll-like receptorsGrowth-factor receptorsReceptor tyr

34、osine kinases (RTK)IB kinase (IKK) complex, which phosphorylates IB and targets it for proteasomal degradationthe canonical (or classical) pathway, IKK and NF-B essential modulator (NEMO) are required for the activation of complexes such as p50/RelA, p50/c-Rel,non-canonical (or alternative) pathway

35、IKKalone controls the activation of complexes that areinhibited by the IB protein p100.活化的 NF- B在人類動脈硬化斑塊中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn) 。NF- B激活在動脈粥樣硬化合并癥 (譬如急性冠狀動脈綜合征 )中表現(xiàn)的更突 出。在給以高膽固醇飲食的豬的冠狀動脈和低壓損傷的鼠的動脈平滑肌細(xì)胞中檢測出活化的NF- B。巨噬細(xì)胞中缺乏IKK-2的 LDL-R缺陷的老鼠骨髓移植增加了動脈硬化損傷的面積 。三、NF-B在動脈粥樣硬化中的激活 1. 局部因素 血管的損傷 。一旦內(nèi)皮暴露 ,血小板的黏附與活化便發(fā)生了 ,這導(dǎo)致血

36、管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生 。這些事件可能參與 NF-B的活化 。四、NF-B活化可能的刺激物 2. 改良的低密度脂蛋白 脂質(zhì)是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分 。保留在內(nèi)膜中的LDL經(jīng)歷了氧化修飾后產(chǎn)生了氧化型低密度脂蛋白(LDL)。少量的氧化型LDL就能刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NF-B依賴型趨化因子和黏附分子 。3. 代 謝 因子高半胱氨酸通過改變細(xì)胞氧化反應(yīng)的巰基狀態(tài)從而產(chǎn)生了氧化應(yīng)激 。這些作用的結(jié)果之一是 NF-B的激活 。在平滑肌細(xì)胞中，高半胱氨酸不僅能增加 NO的產(chǎn)量而且導(dǎo)致在 iNOs表達(dá)過程中NF-B介導(dǎo)的增殖 。AGE(advanced glycation end-product )有可能

37、作為一種刺激物引起了人們的注意 。人們在動脈粥樣硬化的斑塊 中發(fā)現(xiàn)有 AGE的蓄積 ,并且描述了AGE受體在動脈內(nèi)膜切除樣本中的表達(dá) 。 目前認(rèn)為 AGE能 通過 NF-KB來活化內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞 。 4. 細(xì)菌產(chǎn)物和細(xì)菌藥物人們已經(jīng)注意到感染及感染性藥物在動脈粥樣硬化中的致病作用 。例如，肺炎衣原體能表達(dá)諸如脂多糖 (LPS)和熱休克蛋白(HsP)這樣的分子，這些分子能潛在地激活先天性免疫應(yīng)答 。5. 細(xì)胞因子TNF- IL-1血管緊張素它們都能激活 NF-B。6. 人工合成的咪唑喹啉類化合物iniquimod resiquimod它們都能激活 NF-B。7. T淋巴細(xì)胞依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)五、

38、NF-B調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化斑塊的主要特征六 、調(diào)節(jié) NF-B的策略七、 結(jié) 論請自學(xué)第三十章 癌細(xì)胞是基因表達(dá)的改變第一節(jié) 癌是基因疾病所有細(xì)胞均由基因相同的細(xì)胞衍生而來，一 旦正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞，癌的特征就會由親代癌細(xì)胞傳給子代癌細(xì)胞，一個親代癌細(xì)胞就足已繁衍成一個惡性腫瘤塊。癌細(xì)胞的遺傳特性說明癌變可能是一種基因疾病。目前對于癌變的原因有以下幾種觀點 :所有細(xì)胞均含有細(xì)胞癌基因 (cellular oncogene)或原癌基因 (proto oncogene）。正常細(xì)胞的原癌基因不表達(dá)或表達(dá)甚微，當(dāng)原癌基因被激活就會導(dǎo)致細(xì)胞癌變。 致癌病毒基因侵入正常細(xì)胞并表達(dá)引起癌變。由于正?；蛟隗w細(xì)胞

39、發(fā)生突變，以致基因表達(dá)異常，出現(xiàn)癌細(xì)胞表型。由于基因表達(dá)調(diào)控的改變 (epigenetic change)，使正常細(xì)胞發(fā)生癌變，而基因的結(jié)構(gòu)不一定有所改變。上述觀點可歸納為基因突變和基因調(diào)控異常兩大學(xué)說基因突變可由物理性、化學(xué)性或生物性的刺激而引起，包括下面幾種方式： 在正常基因中插入一段新的基因，如病毒基因。 細(xì)胞的某段基因缺失。 基因中只有一個或很少幾個核苷酸突變，即點突變。 染色體重排。一、 基因突變?nèi)旧w-9和染色體-22之間的易位與骨髓性白血病有關(guān)乳腺癌細(xì)胞中染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常 過程：致癌因子（carcinogens）：環(huán)境的，遺傳的，內(nèi)源的， 相關(guān)基因（cancer-criti

40、cal genes）的突變基因突變的積累基因表達(dá)譜式的改變細(xì)胞活動的異常（周期，粘附性，凋亡，移動性，）癌細(xì)胞的產(chǎn)生二 、基因調(diào)控異常很多癌癥并不完全是由于基因的突變，而可能是由于基因活性及其調(diào)控的改變。支持這個觀點的大部分證據(jù)來自癌癥可以自行消退，以及癌細(xì)胞可以向正常轉(zhuǎn)變的這些事實。在一定環(huán)境下，某些特定的基因被活化，導(dǎo)致細(xì)胞癌變?nèi)舡h(huán)境改變，基因的活化受到抑制，癌細(xì)胞有可能向正常逆轉(zhuǎn)。在細(xì)胞分化過程中，不同階段不同基因的表達(dá)，受到嚴(yán)格的控制一旦調(diào)控機(jī)制發(fā)生異常，基因的表達(dá)就會發(fā)生紊亂以致在不適宜的時間和場合進(jìn)行表達(dá)，出現(xiàn)異常的表型，影響細(xì)胞的形態(tài)和生物活性。一 、分化與反分化癌細(xì)胞的來源？來自未完全分化的細(xì)胞？還是來自分化完全的細(xì)胞？促分化物質(zhì)可否治療癌癥？第二節(jié) 癌細(xì)胞的分化不管癌細(xì)胞是來自成熟細(xì)胞的反分化或來 自未成熟細(xì)胞的異常分化(阻抑正常細(xì)胞分化)，都可看作是一種細(xì)胞分化的疾病。如果這是事實：就有可能把惡性細(xì)胞再分化為高(或低)增殖的正常細(xì)胞。二、癌細(xì)胞的再分化 蛙腎腫瘤細(xì)胞核注入受精的去核蛙卵1969年McKnell等將蛙腎腫瘤細(xì)胞核注入受精的去核蛙卵。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞核改變了基因的表達(dá)，經(jīng)過正常分化，成長為正常的蝌蚪，乃至成年蛙，沒有一點惡性腫瘤的跡象。Frog renal tumor c