激素耐藥型腎病綜合征治療

1、激素耐藥型腎病綜合征治療SRNS的定義 國內(nèi)兒腎界以潑尼松治療8周后尿蛋白仍為陽性，作為SRNS的判斷標準； ISKDC則以潑尼松60mg/m2.d，分次口服4周，繼以潑尼松40mg/m2，間斷用藥4周后尿蛋白仍為陽性，作為判斷SRNS的標準； 尼爾遜兒科學教材以潑尼松，分次服用4周，尿蛋白仍為陽性，作為SRNS的判斷標準。 準確的診斷是判斷疾病狀況和采取合適治療的先決條件，盡早采取恰當?shù)闹委煂Q定疾病的預(yù)后。上述評判標準究竟哪種更加科學，目前難于評述，但至少存在兩點不足，一是診斷周期長，耗時48周，不利于及時控制病情；二是不必要的每日足量激素的使用和伴隨的藥物毒副作用。 SRNS發(fā)病機制 糖

2、皮質(zhì)激素受體與腎病綜合征激素耐藥糖皮質(zhì)激素的代謝因素與腎病綜合征激素耐藥單基因突變與腎病綜合征激素耐藥 免疫因素與腎病綜合征激素耐藥脂類因素與腎病綜合征激素耐藥 腎素血管緊張素系統(tǒng)與腎病綜合征激素耐藥甲狀腺功能與腎病綜合征激素耐藥腎小管間質(zhì)損害與腎病綜合征激素耐藥尿蛋白組學研究與腎病綜合征激素耐藥 以上從不同側(cè)面研究探討了SRNS患兒體內(nèi)細胞生物學和分子生物學特性，為早期診斷激素耐藥型腎病作了有益的探索。但如何從復(fù)雜紛紜中尋找激素耐藥型腎病綜合征的分子標志（基因標志物或蛋白質(zhì)標志物）仍是今后研究的方向。隨著基因組、尤其是蛋白質(zhì)組技術(shù)的日趨成熟，基因芯片和蛋白質(zhì)組技術(shù)的臨床應(yīng)用，借助二維電泳、質(zhì)

3、譜分析和計算機軟件等技術(shù)，通過對蛋白質(zhì)進行動態(tài)和對比分析，有望在不久的將來發(fā)現(xiàn)SRNS患兒體內(nèi)特異性的分子標志物，并用于臨床早期診斷SRNS。SRNS腎臟病理改變 在腎病綜合征，5%15%的MCD、95%的MN、50%的FSGS、80%100%的MPGN、100%的FGN以及50%的MsPGN(包括IgA腎病)表現(xiàn)為激素抵抗型。 當臨床表現(xiàn)為SRNS，需及時行腎活檢了解病理改變。據(jù)ISKDC報告，局灶節(jié)段性腎小球腎炎（FSGS）是SRNS的主要病理類型，其次為膜增殖型腎小球腎炎（MPGN），而微小病變（MCNS）雖絕大多數(shù)對激素敏感，但仍報道有7%-30%為SRNS。系膜增生性腎炎（MsPGN

4、）也有一定比例，合并IgM沉積的MCNS者易表現(xiàn)為SRNS。SRNS的治療 由于高質(zhì)量的隨機對照研究少，較多材料來源于回顧性分析、以及資料的隨訪時間不夠，難以評價進入慢性階段的情況等因素，對 SRNS的治療評價一直是臨床的棘手問題，而且，難治性水腫，繼發(fā)感染，高脂血癥，栓塞等也成為影響 SRNS預(yù)后的重要方面。 去除病因 腎活檢明確病理改變 調(diào)整激素用藥方案 加用或換用免疫抑制劑 消除慢性進展的因素 （如蛋白尿、高血壓、高血脂、高凝狀態(tài)、感染等）SRNS的治療原則 調(diào)整激素的劑量和療程 加大潑尼松劑量和延長療程 糖皮質(zhì)激素治療 (2)更換激素制劑mgDXM=5mg潑尼松 康寧克通A:0.6-1

5、mg/kg,第一年每月肌注一次,第二年每2月肌注一次,療程2年 應(yīng)積極防治感染和可能發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥 阿賽松:4mg=潑尼松5mg 肝功能受損時改潑尼松為潑尼松龍 (3)激素沖擊治療甲基潑尼松龍:15-30mg/kgd(1g/d)連用3天,必要時隔1-2周再用1-2療程(4)病理為FSGS的NS耐激素者的治療甲基潑尼松龍:1g/m2,(30mg/kg),第1-2周,隔日一次,共6次第3-10周,每周1次,共8次第11-18周,每2周一次,共4次第19-52周,每月一次第53-78周,每兩月一次從第三周起隔日服潑尼松2mg/kg,總療程一年半ANTI3TCRCD3CD4/8CD45RBLPA-1

6、ICAM1Anti-IL-2R toxicitymonocloneT cellIL-2RCytokine synthesizingAntigen activatingDrugsOther treatment SteroidCTLA-4-Fcfusion proteinCsAFK506steroidIL-2 efficacyDNA synthesizing enzyme mitosisCTXX ray6-MPMTXMMFTreatment with immune inhibitorG0G0G1SG2/MG0/1rapamycin 免疫抑制劑治療1.環(huán)磷酰胺CTX口服 2.環(huán)磷酰胺沖擊治療3.苯丁

7、酸氮芥 4.6-硫鳥嘌呤(6-TG) 5.硫唑嘌呤(6-MP) 6.環(huán)孢霉素A 7.藤霉素(FK506) 8.霉酚酸酯(MMF)9.雷公藤多甙 10.雷帕霉素 免疫抑制劑治療環(huán)磷酰胺CTX 2.5mg/kgd,分三次,口服 8-12周.(累積量200-250mg/kg)2.環(huán)磷酰胺沖擊治療： 8-12mg(kgd)，連續(xù)2d,兩周重復(fù)一次。 亦可750mgm2，每月1次。 累積量250mg/kg 環(huán)磷酰胺治療兒童腎病綜合征隨機對照試驗的系統(tǒng)評價（北京兒童醫(yī)院）研究發(fā)現(xiàn)：在治療后0到6個月，6個月到1年的階段里，應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療，患兒復(fù)發(fā)率有明顯降低，治療后1年到2年無資料顯示環(huán)磷酰胺比

8、單用激素治療復(fù)發(fā)率更低。環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療激素抵抗NS患兒與單獨使用激素相比，治療1年后的總緩解率基本相等。現(xiàn)有的最佳臨床證據(jù)支持環(huán)磷酰胺靜脈給藥比口服給藥治療后緩解率更高，累積劑量更小，更安全、對性腺損害小。 3. 苯丁酸氮芥mg/kgd,分三次口服,療程 8周,總量10mg/kg4. 6-硫鳥嘌呤(6-TG) 1.5mg/kgd,療程一年5. 硫唑嘌呤(6-MP) 1.5-3mg/kgd,分二次口服,療 程3-6個月 A 6-8mg/kgd或100-150mg/m2 7.藤霉素(FK506) 0.15mg/kgd,分兩次口服,漸減至控制蛋白尿,療程至少三個月8.霉酚酸酯(MMF) 20-

9、30mg/kgd,g/d, 療程不少于12月. 聯(lián)合免疫抑制劑治療的方案 兩聯(lián)治療：可以減少激素用量及毒副作用，常常在激素作用不完全、副作用大的情況下聯(lián)合使用，并可將激素減少至1mg/kg.d, 然后逐漸減量維持。 1糖皮質(zhì)激素+ CTX Banfi等研究單用糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征復(fù)發(fā)率為55%，加用CTX后復(fù)發(fā)率為18 %。上海兒童醫(yī)院對FSGS而激素耐藥或依賴的腎病綜合征患兒予CTX沖擊治療，初8周服潑尼松1mg/kg，以后改為1mg/kg隔日頓服，緩解率明顯高于單用潑尼松組，緩解時間也明顯延長。國內(nèi)統(tǒng)計報道口服CTX+潑尼松聯(lián)合治療難治性腎病綜合征有效率為49.1%，單用潑尼松組為16

10、.2%。應(yīng)用CTX沖擊治療原發(fā)性腎病綜合征的有效率為76%，口服治療的有效率為59%。 2糖皮質(zhì)激素+CsA 有研究報道93例激素依賴腎病使用糖皮質(zhì)激素CsA治療的有效率為89，另一個研究使用糖皮質(zhì)激素CsA治療兒童激素依賴性腎病年停用后54患者持續(xù)緩解。對于微小病變腎病使用糖皮質(zhì)激素CsA治療緩解率高達84.5%。 1995年美國加拿大等14個單位的隨機對照研究，以激素加用或不加用CsA治療FSGS，6個月完全緩解者CsA組為12，對照組為，部分緩解者兩組分別為70和20，國內(nèi)有報道治療11例激素耐藥FSGS12月，總有效率為91%。 對于MsPGN，Noyan治療6例MsPGN，3例病理有

11、改善；Hamed采用 CsA治療22例原發(fā)性腎病綜合征，5例無效者3例為MsPGN。CsA治療MsPGN效果有待進一步觀察。但國內(nèi)李學旺報道9例MsPGN采用CsA治療完全緩解3例，部分緩解5例，1例無效，延長用藥至11個月均取得效果。 CsA治療膜性腎病的報道不多，有初步報道CsA能暫時減少蛋白尿和減慢腎臟病的進展，但停藥后易復(fù)發(fā)。 建議CsA治療的初始劑量為46mg/kg.d,分2次口服，一周后監(jiān)測血藥濃度，使血藥谷濃度（C0）維持在100200ng/ml。CsA的主要副作用是腎間質(zhì)纖維化、肝損害、高血壓、胃腸道反應(yīng)、高尿酸血癥、痛風、血糖升高、牙齦增生、多毛等。所以，對于腎功能不全、嚴重

12、高血壓或有明顯腎間質(zhì)小管損傷者，應(yīng)慎用。長期使用應(yīng)注意監(jiān)測肝腎功能及血藥濃度。3糖皮質(zhì)激素+ MMF 年Briggs等采用MMF治療例激素抵抗性FSGS取得明顯療效，部分病例可持續(xù)緩解，且無明顯不良反應(yīng)。我院采用激素+MMF治療兒童頻復(fù)發(fā)腎病也取得較好的療效，完全緩解62.2%，部分緩解18.9%，其中以微小病變型和增生型腎炎療效為佳，F(xiàn)SGS療效不佳。兒童劑量2030mg/kg.d，612月為一療程。副作用較少見，主要有感染增多、消化道癥狀，偶有白細胞減少、肝功能異常及皮疹。4糖皮質(zhì)激素+ FK506 1993年McCauley報道應(yīng)用FK506治療4例激素抵抗性FSGS，2例緩解，2例蛋白

13、尿減輕，緩解者均為CTX耐藥。國內(nèi)夏正坤也采用FK506治療難治性腎病12例也取得較好療效，完全緩解8例，部分緩解3例。 FK506mg/kg.d，分兩次，用藥中應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，使血藥濃度維持在610ng/ml。因為FK506個體代謝差異很大，所以維持有效濃度的劑量差異也較大。 主要副作用有腎毒性、胃腸道反應(yīng)、高血糖、高血壓、高血脂、感染增加、淋巴細胞增生性疾病等。5糖皮質(zhì)激素+ RAPA 它與CsA、FK506、MMF有協(xié)同作用，可減少CsA的毒副作用，免疫抑制效果強于CsA及FK506，副作用較小。主要副作用為高脂血癥、血栓傾向、腎小管毒性、低鉀、低磷血癥、血小板、白細胞減少。目前尚無應(yīng)用

14、于腎小球疾病的研究報道。6糖皮質(zhì)激素+咪唑拉濱(Mizoribine,MZR) MZR為一種咪唑核苷，它是磷酸腺苷脫氫酶抑制劑，磷酸化的MZR通過抑制IMPDH和GMP合成酶，抑制GMP合成，從而選擇抑制T、B淋巴細胞增殖，抑制細胞免疫及體液免疫。其免疫抑制優(yōu)于硫唑嘌呤，并不損傷正常細胞，因此，該藥較為安全有效。Kaneko等報道MZR治療兒童IgA腎病，可使病理改善，降低血尿和蛋白尿。Nagaoka予5mg/kg的MZR治療頻復(fù)發(fā)腎病也獲得較好療效。聯(lián)合使用CsA和甲基潑尼松龍效果更佳。7糖皮質(zhì)激素+嵌合體性單克隆抗體（Simulect, Basilixinmab, Daclizumab）嵌

15、合體性單克隆抗體是一種高選擇性抗CD25單克隆抗體，能有效封閉IL-2R，抑制IL-2介導(dǎo)的T細胞激活與增殖反應(yīng)，發(fā)揮免疫抑制作用。主要用于抑制腎移植的急性排異反應(yīng)，尚無應(yīng)用于腎小球疾病的報道。8糖皮質(zhì)激素+其他如硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、雷公藤多甙 能減少激素耐藥性腎病綜合征復(fù)發(fā)。三聯(lián)治療：為移植后的免疫抑制方案，較少用于腎小球疾病，尚無使用的報道。但在兩聯(lián)治療無效情況下可考慮使用，需密切觀察毒副作用，定期監(jiān)測血藥濃度。1糖皮質(zhì)激素+CsA+MMF或硫唑嘌呤；2糖皮質(zhì)激素+FK506 +MMF或硫唑嘌呤；3糖皮質(zhì)激素+CsA+RAPA。RAPA可能可使CsA和糖皮質(zhì)激素的用量大大減少。SRNS-M

16、CNS 病例報道中發(fā)現(xiàn)，70%對加用口服CTX 8-12周療程的治療可達緩解，較單用激素效果好，靜脈CTX沖擊還可達82.4%的完全緩解率。CyA的治療據(jù)報道僅有56%的緩解率。 隨機對照試驗顯示CsA 在SRNS-MCNS的作用，其完全緩解率約 50%， 然而，由于例數(shù)較少，未有統(tǒng)計學意義。早在1974年即明確口服CTX較單用潑尼松效果好，但緩解率分別報道在18.7%-70%，可能與療程8周或12周有關(guān)。此外，靜脈CTX沖擊治療較口服CTX效果更優(yōu)。 循證推薦SRNS-MCNS的治療方案，根據(jù)病例分析和有限的隨機對照試驗，尚無特優(yōu)方案，口服CTX 12周的方案為4級， CsA 方案也為4級。

17、達2級的治療方案推薦為靜脈CTX沖擊治療，每月一次，共6次。 治療證據(jù)水平等級 推薦口服CTX（12周）4D可能有效，RCT的例數(shù)較少CsA4D可能有效，RCT未顯示有效靜脈CTX（每月1次共6個月）2B比口服好靜脈甲強龍（3-6個月）5D可能有效循證推薦SRNS-MCNS的治療方案 SRNS-FSGS FSGS是導(dǎo)致兒童慢性腎功能衰竭的最主要的獲得性腎臟疾病。約 25%-30% 的FSGS兒童在起病5年后發(fā)展到慢性腎衰，而最初是否對免疫抑制劑有效對其預(yù)后影響很大，YAP等報道：在SRNS-FSGS中，對免疫抑制劑有效者，5年生存率達80%，而無效者僅35%。因而，理想的免疫抑制劑選擇甚為重要

18、。 病例分析獲得資料的治療療程差別較大，口服CTX的效果較差，僅36%有好轉(zhuǎn)，其中12.5% 完全緩解。據(jù)報道，CsA 對至少 57% 的病人有改善，其中36%完全緩解。在那些起初用過烷化劑如CTX沖擊或苯丁酸氮芥的病例中，總體的效果較好，約46%可達完全緩解。 Ingulli 等報道發(fā)現(xiàn)，CTX沖擊無效者應(yīng)用CsA 后與對照組相比，SRNS的預(yù)后有明顯改善，在長達5年的隨訪后，僅30%發(fā)展到慢性腎功能不全，與以往80%發(fā)展慢性腎功能不全的資料相比，有顯著意義。 Mendoza提出大劑量甲基強的松龍沖擊繼用強的松和烷化劑的方案，此后，相繼有類似方案的探討，其中最大樣本的報道為Hari，65例S

19、RNS應(yīng)用甲基強的松龍沖擊繼用強的松和烷化劑，1年的治療后，至少60%有明顯改善，43% 獲完全緩解。 新型藥物中，如MMF的治療報道，11例SRNS-FSGS病人中，46%獲完全緩解，其余達部分緩解，對MMF，F(xiàn)K506等作用還需進一步觀察，多中心的隨機對照試驗來評估其在SRNS的潛在作用十分必要。 治療證據(jù)水平 等級 推薦口服CTX（12周）1A無效CsA（至少6個月）1A有效靜脈甲強龍加烷化劑（6個月-1年）4D可能有效靜脈CTX（每月1次共6個月）4D可能有效MMF6D病例報道FK5066D病例報道血漿置換6D個別報道大劑量ACEI3C降低蛋白尿有作用循證推薦SRNS-FSGS的治療方

20、案 抗凝及纖溶藥物治療1.肝素鈉 1mg/kgd,靜脈點滴,Qd,2-4周1療程U/kg,12h/次,療程半年3.低分子肝素鈣(LMWH)4.尿激酶促纖溶療法 3-6萬U/d,1-2周為一療程5.川芎嗪 4mg/kg,Qd,1個月一療程6.口服抗凝藥 頑固性水腫的治療 限鹽、速尿聯(lián)合噻嗪類或保鉀利尿劑以及白蛋白的應(yīng)用等。超濾或凈化技術(shù)綜合性的治療措施無效腎病綜合征水腫的治療證據(jù) 納入標準1.研究類型：有關(guān)腎病水腫的臨床治療研究的隨機對照試驗(RCTs)，無論是否隱藏或采用盲法；2.診斷標準：成人原發(fā)性NS標準按照腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論會制定的關(guān)于原發(fā)性腎病綜合征的診斷標準。 兒童原

21、發(fā)性NS診斷標準：符合2000全國兒科腎病學組小兒原發(fā)性腎病綜合征診斷標準。 1.葉任高,陳裕盛,方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志.2003,4(6):355-357.2.楊霽云,陳述枚,姚勇,等.小兒腎小球疾病分類、診斷及治療.中華兒科雜志.2001,39(12):746-748. 腎病綜合征水腫的治療證據(jù) 排除標準：研究對象伴有其它臟器疾病者；非臨床研究的；RCTs隨訪載止時資料不明確，即體重減輕、尿量及水腫消退等數(shù)據(jù)未闡明者。 腎病綜合征水腫的治療證據(jù) 結(jié)果 初檢出有關(guān)文獻113篇，其中中文60篇，英文53篇。病例回顧性分析所占比例較大，僅12篇為R

22、CTs。國內(nèi)10篇RCTs均為低質(zhì)量研究，國外2篇RCTs病例數(shù)少，且觀察指標不統(tǒng)一 。腎病綜合征水腫的治療證據(jù) 表1 國內(nèi)外關(guān)于腎病水腫治療文獻分析 文獻數(shù) 病例回顧性分析 自身對照研究 RCT 其它中文 60 38 1 10 11外文 53 29 4 2 18腎病綜合征水腫的治療證據(jù) 白蛋白聯(lián)合利尿劑治療腎病水腫：認為白蛋白聯(lián)合利尿劑治療腎病水腫有效的文獻共3 篇，其中RCT1篇；不主張使用白蛋白者也有3 篇，其中RCT2篇；而認為白蛋白聯(lián)合利尿劑與右旋糖酐聯(lián)合利尿劑效果等同者1篇。腎病綜合征水腫的治療證據(jù) 聯(lián)合應(yīng)用利尿劑：共有8篇報道，有甘露醇聯(lián)合速尿、丁尿酸聯(lián)合速尿、噻嗪類聯(lián)合袢利尿劑

23、等多種組合形式，均認為聯(lián)合應(yīng)用利尿劑可促進水腫的消退、體重的減輕，而且對于袢利尿劑抵抗者有效。 腎病綜合征水腫的治療證據(jù) 低分子右旋糖酐聯(lián)合速尿治療腎病水腫， 應(yīng)用低右聯(lián)合速尿治療腎病水腫共6 篇，其中符合納入標準的RCTs僅3篇，且均為中文文獻，其Meta分析結(jié)果如圖。 張曦,等. 200例腎病綜合征并嚴重水腫患者的治療探討. 大理醫(yī)學院學報,1999,8(2):17-18.楊岳. 低右治療難治性腎病綜合征頑固性水腫的觀察. 川北醫(yī)學院學報, 2000,15(2):64.陳秋牛,等.低分子右旋糖酐加小劑量肝素治療腎病綜合征低蛋白水腫115例療效觀察. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志.2003,13(2):

24、84-85.腎病綜合征水腫的治療證據(jù) 低分子右旋糖酐治療腎病水腫的Meta分析 利尿劑的應(yīng)用 原則 根據(jù)心率、血壓、BUN和尿濃縮及尿鈉排泄分數(shù)（FENa）（中心靜脈壓、滲透壓） 估計血容量高低利尿劑的應(yīng)用 原則 伴低血容量時，表現(xiàn)心動過速、血壓偏低、BUN升高，F(xiàn)ENa下降（常1%）才能安全應(yīng)用利尿劑。利尿劑的應(yīng)用 并發(fā)癥 有血容量減少、氮質(zhì)血癥、低鈉、低鉀和代謝性堿中毒；長期應(yīng)用噻嗪類利尿劑可高尿酸血癥和低鎂血癥；在應(yīng)用利尿劑時應(yīng)排除腹瀉或持續(xù)嘔吐。 利尿劑的應(yīng)用 兒科應(yīng)用 不同年齡不同疾病利尿劑的藥代動力學不同。腎臟的成熟程度和功能均影響其轉(zhuǎn)運進而影響其藥效 。兒童所推薦的劑量基本上是建

25、立在成人的藥代/藥效學研究基礎(chǔ)上,故可能會導(dǎo)致劑量不足或過量，因此帶來一些不必要的副作用。 白蛋白的應(yīng)用 大部分的NS經(jīng)常規(guī)治療如限鹽、利尿劑有效，只有一部分嚴重的低血容量、全身性水腫且對常規(guī)治療無效時，可試用白蛋白聯(lián)合袢利尿劑。白蛋白的應(yīng)用 少數(shù)NS合并低血容量或繼發(fā)于急性胃腸炎或長期應(yīng)用利尿劑，糾正低血容量較利尿更重要，開始的治療可采用生理鹽水或5%的白蛋白1020ml/kg，3060分鐘內(nèi)滴入。 嚴重的水腫和低白蛋白血癥時建議使用20%高滲白蛋白。 白蛋白的應(yīng)用 是單獨起作用還是聯(lián)合速尿起效，目前尚未被證實。 Mees, Akcicek等人證實聯(lián)合應(yīng)用白蛋白和利尿劑可增加后者分泌至腎小管。 建議白蛋白應(yīng)重復(fù)應(yīng)用，多于隔日用。 Akcicek F, et al. BMJ.1995,310: 162-164. Mees Dorhout EJ. Nephrol Dial Transplant .1996,11: 1224-1226. 低分子右旋糖酐 短時間內(nèi)提高血漿膠體滲透壓，擴