藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)和原則

1、藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)和原則第一節(jié) 概述(introduction)“海豹肢畸形”嬰兒一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR) 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，排除用藥過(guò)量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)2.藥物不良事件(adverse drug event, ADE) 藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。3.非預(yù)期不良反應(yīng)(unanticipated adverse reaction) 為藥物的一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與藥品說(shuō)明書(shū)或上市批文不一致，或根據(jù)藥物的特性無(wú)法預(yù)料的不良反應(yīng)。二、

2、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無(wú)關(guān)系分類B）據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類C) WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無(wú)關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）A型不良反應(yīng)（量變型異常） 與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。 一般可以預(yù)測(cè)，發(fā)生率高，死亡率低。 B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常） 與藥物劑量無(wú)關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測(cè)，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。 1.副反應(yīng)（side reaction） 藥物在治療劑量時(shí)與治療目的無(wú)關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。2.毒性反應(yīng)（toxic reaction） 藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生

3、的有害作用。劑量過(guò)大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acute toxicity），長(zhǎng)期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronic toxicity）。 3.后遺效應(yīng)（residual effect） 停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。4.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncratic reaction）/特異反應(yīng)性（idiosyncrasy） 藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個(gè)體。5.變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）/過(guò)敏反應(yīng)（hypersensitive reaction） 機(jī)體因事先致敏而對(duì)某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一

4、種不良反應(yīng)。6.停藥反應(yīng)/撤藥反應(yīng)（withdrawl reaction） 指突然停藥后原有疾病加劇。7.特殊毒性(special toxicity) 致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突變作用（mutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(side effect)2.不良事件(adverse event)3.不良反應(yīng)(adverse reaction)4.意外不良反應(yīng)(unexpected adverse reaction)5.信號(hào)(s

5、ignal) 第二節(jié) 藥物不良反應(yīng)的原因（Reasons）一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素 藥物動(dòng)力學(xué)因素 藥效學(xué)因素 患者的個(gè)體差異 藥物因素藥動(dòng)學(xué)因素吸收（absorption） 吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程。 大多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個(gè)體差異大，如用藥不當(dāng)可引起A型不良反應(yīng)。 胍乙啶的劑量范圍是10 mg100 mg/d，但吸收率可從3%27%不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反應(yīng)。藥動(dòng)學(xué)因素分布（distribution） 藥物進(jìn)入血液即通過(guò)各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運(yùn)。器官血流量心衰時(shí)lidocaine的消除速率下降與血

6、漿蛋白結(jié)合低蛋白血癥時(shí)phenytoin sodium的游離濃度增加與組織成分的結(jié)合tetracyline與鈣新生骨的螯合，chloroquine與黑色素的結(jié)合藥動(dòng)學(xué)因素代謝（metabolism） 1）氧化反應(yīng)的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個(gè)體差異。 2）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧化作用，使機(jī)體對(duì)另一些藥物的代謝加速。 3） 酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機(jī)體對(duì)另一些藥物的代謝延緩。 4）乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型(extensive metabolism,EM)和慢代謝型(poor metabol

7、ism,PM)兩種，主要由遺傳因子控制。藥動(dòng)學(xué)因素排泄（excretion）腎臟是最重要的藥物排泄器官。 嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。 尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注意。 經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制 probenecid與對(duì)氨水楊酸合用 藥效學(xué)因素藥物作用靶器官的敏感性增高 疾病狀態(tài) 合用藥物 患者個(gè)體差異種族性別因素年齡因素生理狀態(tài)血型疾患藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異藥物相互作用 表2 合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)發(fā)生率（）2-56-1011-1516-20204.27.424.

8、24045藥理作用 長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)，瘀斑，出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥 二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性病人異常性藥物異常性新的劑型藥物有效成份的分解產(chǎn)物 添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑藥物中的雜質(zhì)不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑病人異常性遺傳異常 少數(shù)病人的特異性遺傳素質(zhì)使機(jī)體產(chǎn)生異常藥物反應(yīng)。免疫異常 絕大多數(shù)藥物過(guò)敏反應(yīng)為B型不良反應(yīng)。第三節(jié) 藥物不良反應(yīng)的識(shí)別（Identification） 一、識(shí)別要點(diǎn)1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時(shí)間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時(shí)序性）2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性3

9、.有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道 4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng) 撤藥的過(guò)程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。 去激發(fā)后反應(yīng)強(qiáng)度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。 5.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng) 再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反應(yīng)是否再現(xiàn)，從而驗(yàn)證藥物與藥物不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。 6.病人用藥史 病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7.應(yīng)用安慰劑 在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生 二、不良反應(yīng)的可能度 我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個(gè)等級(jí)：definite probable possible doutful impossibl

10、e表3 藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時(shí)間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是第四節(jié) 藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)（Monitoring）一、監(jiān)測(cè)的意義 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見(jiàn)的不良反應(yīng)的重要方法。二、監(jiān)測(cè)報(bào)告系統(tǒng) 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心 藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會(huì) 省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心 三、監(jiān)測(cè)方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)速報(bào)制度記錄聯(lián)結(jié)隊(duì)列研究病例對(duì)照研究自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng) (Spontane

11、ous reporting system) 由國(guó)家或地區(qū)設(shè)立專門(mén)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負(fù)責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)企業(yè)自發(fā)呈報(bào)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告，并反饋相關(guān)信息。 優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行、監(jiān)測(cè)覆蓋面大，不足之處在于有漏報(bào)現(xiàn)象。 監(jiān)測(cè)方法重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensive hospital monitoring） 重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)系指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告不良反應(yīng)和對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)研究。監(jiān)測(cè)方法重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensive medicines monitoring） 重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)主要是對(duì)一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)察，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。監(jiān)測(cè)方法速報(bào)制度（expedited reporting） 許多國(guó)家要求制藥企業(yè)對(duì)其產(chǎn)品有關(guān)的藥物不良反應(yīng)作出“迅速報(bào)告”。 監(jiān)測(cè)方法記錄聯(lián)結(jié)（recorded linkage） 通過(guò)一種獨(dú)特方式把分散在不同數(shù)據(jù)里的相關(guān)信息（如出生、婚姻、住院史等）聯(lián)結(jié)起來(lái)，以發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的方法。監(jiān)測(cè)方法隊(duì)列研究（cohort study） 將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對(duì)兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定