抗菌藥物大會講稿(李忠思XXXX-10-16)

1、我國革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀及合理用藥1自然界微生物抗生素（抗生物質）殺滅其他微生物抑制自身的功能活動耐受和抵御外來抗生物質侵入的能力產(chǎn)生具有一、微生物間的抗生現(xiàn)象與細菌耐藥性的產(chǎn)生2人類發(fā)現(xiàn)抗生素-化療制劑微生物改變生物合成功能，加強防御能力細菌、真菌、病毒等微生物對抗生素等化療藥物產(chǎn)生耐藥性的主要原因3新抗生素對付耐藥致病菌進一步耐藥出現(xiàn)多重耐藥菌4 可以說，人類的發(fā)展史，就是一部與有害細菌的斗爭史 ，而現(xiàn)在隨著人類使用抗生素的泛濫，細菌的抗藥性也越來越強，甚至有專家預言，在不久的將來，人類可能真的要無藥可用了。英國每日電訊就報道稱，一批有世界影響力的科學家預測，2010年，人類所研制

2、的所有抗生素都將無法對付”超級耐藥細菌” 。美科學家預言五年后超級耐藥細菌橫行天下！5 據(jù)美國一位已經(jīng)致力于抗生素和”超級耐藥細菌”研究事業(yè)近40年的老專家波斯特教授透露現(xiàn)在最令人擔憂的是一種所謂”超級耐藥細菌”MRSA 。根據(jù)英國科學家做出的調查顯示，英國每年死于MRSA感染的病人至少有1000人 。波斯特教授說：“如果我們現(xiàn)在不重視這一問題的話。相信在2010年，人類就可能遭遇災難性的悲劇。我們面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)!”6美國政府迄今就MRSA病菌在全美傳播情況的首份調查報告稱美國超級病菌致死人數(shù)或超艾滋 2007年10月18日09:24來源：北京晨報 美國美國醫(yī)學會雜志周刊16日刊登一份政府調

3、查報告說，被稱為“超級病菌”的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在美國國內(nèi)正呈蔓延趨勢，每年預計有超過9萬人嚴重感染這一病菌。專家警告說，MRSA在美國每年致死的人數(shù)可能超過艾滋病。7 事實上由于抗生素藥物濫用的結果連最新開發(fā)的一種對付MRSA的抗生素利奈唑胺（1inezo1id）在美國上市僅一年多，就己經(jīng)發(fā)現(xiàn)有數(shù)株抗藥性細菌了。 因此，人類要想遏制細菌耐藥情況的進一步惡化，唯有全社會來重視合理使用抗菌藥物！雖然目前的情況很嚴峻，但是我們?nèi)砸獔孕艅倮菍儆谌祟惖闹灰覀兣Φ厝パ芯肯嘈湃祟悤?zhàn)勝超級耐藥細菌!8 臨床常見的革蘭氏陽性致病球菌主要包括：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌

4、、肺炎球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌屬等。二、革蘭氏陽性致病球菌的耐藥現(xiàn)狀 91、革蘭氏陽性致病球菌臨床分離率呈上升趨勢 臨床主要分離菌種構成比在20世紀8090年代主要以革蘭氏陰性細菌占優(yōu)勢，近10年來革蘭氏陽性致病球菌臨床分離率呈上升趨勢，一些條件致病菌也成為了重要病原菌，特別是在兒科感染性疾病中，革蘭氏陽性致病球菌已成為臨床主要優(yōu)勢分離菌種。10排序菌種分離株數(shù)百分比（%）1大腸埃希菌572314.22綠膿假單胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黃色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶陰性葡萄球菌19274.87鮑曼不動桿菌16974.28糞腸球菌

5、15793.99陰溝腸桿菌13893.410嗜麥芽窄食單胞菌7591.92002年國家細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)臨床主要分離菌種構成比1119952001年上海地區(qū)部分醫(yī)院血培養(yǎng)分離菌的分布及耐藥性變遷李光輝,朱德妹,張嬰元,汪 復(復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所)中華醫(yī)院感染學雜志2005年第15卷第6期12浙江省兒童醫(yī)院19912000年兒童敗血癥病原菌變遷及耐藥分析中華醫(yī)學雜志2002年7月25日第82卷第14期13年份G-桿菌G+球菌其他細菌合計199945(57.69) 25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.

6、73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合計428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)2164例新生兒肺炎需氧菌的分布及耐藥性分析龍燦 李先斌 黃彩芝等(湖南省兒童醫(yī)院)。中國感染控制雜志，2004，3（4）：345347轉33414新生兒敗血癥病原菌種類及耐藥性的變遷覃 琳,熊 英,卓平輝(四川大學華西第二醫(yī)院,四川成都610041)四川醫(yī)學20

7、05年9月第26卷(第9期) 15中國細菌耐藥監(jiān)測研究組提醒革蘭陽性球菌耐藥性攀升 中國細菌耐藥監(jiān)測自年啟動，至今已持續(xù)了屆。北京大學第一醫(yī)院臨床藥理研究所的李耘、李家泰、王進等研究人員年來從京津滬等地家大醫(yī)院共收集到革蘭陽性菌株。這屆分離的革蘭陽性菌株在總分離菌中所占比例呈上升趨勢，各占年度收集菌總數(shù)的.、.和.。2、革蘭氏陽性致病球菌耐藥率逐年攀升16 研究人員按照國際標準對這些菌株進行檢測分析得知，葡萄球菌屬對所監(jiān)測的余種藥物的耐藥率增長了，腸球菌屬增長。其中，金黃色葡萄球菌對左氧沙星，表皮葡萄球菌對青霉素和頭孢類藥物，溶血葡萄球菌對甲氧西林和頭孢類藥物，糞腸球菌對青霉素和氨芐西林，屎腸

8、球菌對喹諾酮類藥物的耐藥率上升最為明顯。17金黃色葡萄球菌對 7 種常用抗生素的耐藥性變遷 抗生素1988 1989（244株）R%1990 1994（563株）R%1995 1999（1450株）R%2000 2003（1879株）R%青霉素94.990.59596.6苯唑西林0855.766.9頭孢唑林 05.348.661.6慶大霉素16.815.856.168.8環(huán)丙沙星013.954.767.8紅霉素61.559.77983.1萬古霉素0000中國醫(yī)學科學院 中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院 孫宏莉 徐英春1819891998年血漿凝固酶陰性葡萄球菌藥敏試驗結果分析成 玲 林秀鳳 邱華紅

9、 (福建省婦幼保健院)StraitPharmaceuticalJournalVol12No1 20001919972001年耐甲氧西林葡萄球菌臨床分離率及耐藥性分析呂火祥, 沈蓓瓊, 潘立勇, 胡慶豐,劉建棟(浙江省人民醫(yī)院)#220#檢驗醫(yī)學2004年第19卷第3期2019982000年廣州地區(qū)部分醫(yī)院細菌耐藥性監(jiān)測葉惠芬 李紅玉 陳冬梅 楊銀梅 陳惠玲 熊劍輝 3年來耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率分別為：45.3%, 53.0%, 50.8%和64.1%,86.0%,79.0%； 未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的葡萄球菌。21腸球菌感染及其耐藥性的變遷賴曉全 王洪波華中科技大學同

10、濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院醫(yī)院感染科華中科技大學學報(醫(yī)學版)第33卷第6期第745頁,2004223、醫(yī)院獲得性感染耐藥狀況嚴重 據(jù)中國細菌耐藥監(jiān)測研究組報告，從住院感染患者中分離到238株金黃色葡萄球菌,甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)與甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌(MRSE)的檢出率分別為37.4% 和33.8% ，其中從CAI患者與HAI患者中分離的金黃色葡萄球菌數(shù)分別為139株和37株(另有62株不明確是CAI還是HAI) ，HAI患者中MRSA檢出率為89.2%,顯著高于CAI患者中MRSA檢出率30.2% (P0.01) ；23中國醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染革蘭陽性球菌耐藥性監(jiān)測研究李家泰

11、 李耘 王進 代表中國細菌耐藥監(jiān)測研究組中華醫(yī)學雜志2003年3月10日第83卷第5期24醫(yī)院與社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐藥性的研究萬 鈞，李 羲，賈坤茹，陳美華，胡龍華(江西醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院)Chin J Nosocomio1 Vo115 No6 2005254、甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS)在社區(qū)獲得性感染中橫行 在20世紀80年代以前，甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS)僅局限在醫(yī)院獲得性感染中出現(xiàn)，90年代以來MRS已在社區(qū)獲得性感染中傳播流行。值得引起臨床根據(jù)經(jīng)驗治療選用抗菌藥物的醫(yī)師們高度重視。26社區(qū)獲得性感染中可見高比例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 據(jù)Medscapecoml

12、2月10日報道(原載Ann Emerg Med2005)，在城市公立醫(yī)院急診室治療的病人中。社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)可能是引起皮膚和軟組織感染的主要病原菌。加利福尼亞奧克蘭Alameda醫(yī)學中心Frazee博士及同事報道。一內(nèi)酰胺類抗生素對這些感染不再是理想的治療。 27 Frazee小組前瞻性觀察了一系列的病人，并對他們前鼻孔和感染部位獲得的細菌進行了培養(yǎng)，這些病人分別存在壞死軟組織感染、傷口感染、潰瘍、膿毒性滑囊炎及膿腫。包括急診科的137個門診病人。其中從鼻孔和感染部位分離出的119種金黃色葡萄球菌75是MRSA。28 美國CDC的流行病學專家CHageman MH

13、S指出，MRSA是一種在社區(qū)新出現(xiàn)的可引起皮膚和軟組織疾病的致病菌，去年的流感季節(jié)它可能是引發(fā)肺炎的原因。在研究的17例病例中，15例為MRSA感染。令人驚訝的是社區(qū)獲得性肺炎通常侵襲65歲以上的老人。而該組病人的平均年齡為21歲，而且其中的大部分人也沒有基礎性疾病。 Hageman博士和同事們研究了來自9個州的17例社區(qū)獲得性肺炎病人的資料，發(fā)現(xiàn)他們中的15人(88)患有MRSA感染。平均病人年齡為206歲。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是社區(qū)獲得性肺炎的病原295、具有重要臨床意義的耐藥球菌 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌（MRSE） 甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄

14、球菌（MRCNS） 青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP） 萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）30甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林對青霉素酶穩(wěn)定，1959年應用于臨床后有效地控制了耐青霉素G金黃色葡萄球菌感染的流行。 1961年，英國學者Jevens等報道了第一例MRSA株感染病例，以后MRSA迅速成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一，20世紀80年代以來MRSA的分離率呈上升趨勢。 90年代后期以來，MRSA居醫(yī)院感染病原菌首位，在我國綜合性大醫(yī)院臨床分離的金黃色葡萄球菌中，MRSA的分離率達80以上。31 上海地區(qū)1977年1979年MRSA分離率為5，1985年1986年為24 ，1990年

15、綜合性大醫(yī)院增至50，而1993年則上升至60 ，1998年有報道達64 。 廣州地區(qū)1990年1995年臨床分離的MRSA占金黃色葡萄球菌的比例分別為17.9、23.5、30.9、41.6 、51.9 、56.8， 2001年為64.6 。 在我國，MRSA分離率在綜合性大醫(yī)院可高達8090。MRSA特點1：90年代以來MRSA分離率在醫(yī)院獲得性感染臨床分離金葡菌中增長迅速32 自從60年代出現(xiàn)對甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）以來，現(xiàn)在實際上MRSA早已不是單純對甲氧西林（Methicillin）耐藥的問題了，MRSA是一種多重耐藥菌株，它對頭孢菌素、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、克林霉素、慶大

16、霉素和氟喹諾酮類的耐藥率高達60-80%以上。MRSA特點2：MRSA為多重耐藥菌株33李家泰 李耘 王進 代表中國細菌耐藥監(jiān)測研究組中華醫(yī)學雜志2003年3月10日第83卷第5期MRSA對28種抗菌藥物耐藥率分析（）34MRSA特點3：MRSA臨床分離率在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)的綜合性大型醫(yī)院最為嚴重據(jù)國家細菌耐藥性監(jiān)測中心報道：19992000年北京和河北地區(qū)臨床分離金葡菌中MRSA分別為： 北京地區(qū)59.2%（161/272）， 河北地區(qū)39.9%（105/263）。 -（引自：馬越，中國臨床藥理學雜志2002，18（3）185-187）35 MRSA和MRCNS的檢出率分別占金葡菌和凝固酶陰性葡

17、萄球菌的63.9%和82.9%；未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素或替考拉寧耐藥的VISA,VRSA或VRE菌株。2004年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測朱德妹, 汪 復, 張嬰元中國抗感染化療雜志2005年8月30日第5卷第4期36湖北地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測 湖北地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)（15所三級甲等醫(yī)院）1998年10月1999年12月連續(xù)檢出臨床致病金葡菌中，耐苯唑西林金葡菌(MRSA)和耐苯唑西林CNS(MRCNS)分別為31%和67.6%。37上海中山醫(yī)院 1993年6月1994年7月臨床分離金葡菌中MRSA占77.9%（134/172），其中80.6%（108/134）為HAI。 - （引自：中華醫(yī)院感染學雜志

18、1996，6（2）：11411638 天津市第一中心醫(yī)院臨床分離金葡菌中MRSA占70.8%。 - （引自：世界感染學雜志 2003，（1）：4748 廣東省人民醫(yī)院臨床分離金葡菌中MRSA占71.88%。 - （引自：中華醫(yī)院感染學雜志 2002.12 （7）：549550）39基層醫(yī)院葡萄球菌醫(yī)院感染的耐藥性分析甘新華(湖北省蘄春縣人民醫(yī)院)ChinJNosocomiolVol.15No.92005 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率為29.9%;耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)檢出率為31.3%，MRSA和MRCNS檢出率不斷升高。40MRSA特點4：MRSA感染治療選

19、藥困難，缺乏安全有效的一線抗菌藥物摘自抗菌藥物臨床應用指導原則第3335頁 醫(yī)院獲得性肺炎、肺膿腫和膿胸的病原治療甲氧西林耐藥的金葡菌感染： 宜選：萬古霉素或去甲萬古霉素 可選：磷霉素，利福平，SMZ 與萬古霉素或去甲萬古霉素聯(lián)合， 不宜單用！ 41甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE） 凝固酶陰性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci,CNS或CoNS)廣泛存在于自然界,屬人體正常菌群之一，隨著醫(yī)院現(xiàn)代化發(fā)展，大量介入性治療、免疫制劑、激素、抗生素等廣泛應用,使該菌引起的感染日益增多，且耐藥性逐年增加，為控制感染帶來一定麻煩

20、，已成為臨床治療的難題之一。 42 CNS在人體的皮膚和黏膜廣泛存在,一直被認為是人體的正常菌叢之一,直到1971年報道了1例由CNS引起心房心室分流術后的敗血癥,才被看作與重癥感染有關，CNS因不能產(chǎn)生游離血漿凝固酶而與金黃色葡萄球菌不同,目前已發(fā)現(xiàn)的CNS有32種,其中16種從人身體分離出來的,而其余主要從動物體內(nèi)分離,極少對人類致病，臨床感染中最常見的是表皮葡萄球菌,約占分離CNS的70%以上,其次為溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。43 CNS與相關疾?。盒壕Y 關于小兒菌血癥的致病菌,我國以往主要為金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌,而進入20世紀80年代中后期以來,CNS呈持續(xù)上升趨勢,近年

21、來已成為小兒血培養(yǎng)的首位菌，主要為表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。CNS為低毒力條件致病菌,患者感染后病情多輕微,非常不典型,因此臨床上遇到新生兒不明原因黃疸,也無其他明顯癥狀時,應常規(guī)進行血培養(yǎng)檢驗,以免誤診或漏診。44導管相關性感染(CRI) 中心靜脈導管在臨床上廣泛用于血流動力學監(jiān)測、給藥、補液及靜脈營養(yǎng)支持治療,但因此產(chǎn)生的導管性感染卻是置管術后較常見和嚴重的并發(fā)癥。國內(nèi)有專家對心臟直視手術后與中心靜脈導管相關感染的病原學進行了探討,并對85例中心靜脈相關感染患者分離出的97株病原菌進行分析發(fā)現(xiàn),中心靜脈導管CNS相關感染的發(fā)生率較高,主要的致病菌為表皮葡萄球菌。45慢性前列腺炎 慢性前列

22、腺炎為男性多發(fā)病,且不易治愈，有研究對428例慢性前列腺炎患者進行細菌培養(yǎng),其中248例(57.94%)分離出細菌,提示細菌感染是慢性前列腺炎的重要病因,其中CNS占絕對優(yōu)勢。在1880份前列腺液中分離出了304株細菌,其中也以CNS為主,占40.8%,說明CNS是導致慢性前列腺炎的最常見的致病菌。46泌尿系感染 通常認為泌尿系感染的病原菌為大腸桿菌和金黃色葡萄球菌,近年來CNS引起的尿路感染呈增高趨勢。國內(nèi)有人對近幾年急性尿路感染的尿培養(yǎng)陽性結果進行了分析,發(fā)現(xiàn)病原菌中CNS占主要地位,特別是年輕女性,由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多,應引起臨床重視。47 2000年廣州地區(qū)常見病原菌耐藥

23、性監(jiān)測報告：甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）檢出率為79.1%。甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）臨床分離率很高 2002年上海地區(qū)醫(yī)院細菌耐藥性監(jiān)測報告：甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)的檢出率為75.3%。4849甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）呈多重耐藥性 國內(nèi)有人作了 MRCNS菌株多重耐藥性的分析，結果表明869株MRCNS有75%(652/869)的菌株對3種以上抗生素耐藥,所有菌株對萬古霉素敏感,對丁胺卡那霉素、利福平、慶大霉素、環(huán)丙沙星、氯霉素、復方磺胺、紅霉素和青霉素的耐藥率分別為8

24、9.1、19.2、29.6、46.9、56.3%、64.5%、86.3%和100%哈爾濱醫(yī)科大學學報 第38卷 第3 期 張和光,等 耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌分布及多重耐藥性50中國51家醫(yī)院2000年葡萄球菌屬臨床分離株的耐藥性馬 越 姚 蕾 陳鴻波 李景云 張 力 胡昌勤 金少鴻24中國抗感染化療雜志2002年3月30日第2卷第1期 3619株凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)中,2595株為甲氧西林耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS),分離率為71.7%，MRCNS對環(huán)丙沙星、紅霉素、慶大霉素、復方磺胺甲唑、四環(huán)素、氯霉素和克林霉素的耐藥率分別為55.2%、82.0%、32.2%、77.

25、4%、58.8%、45.1%、52.7%； 甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌(MSCNS)對環(huán)丙沙星、氯霉素、復方磺胺甲基異惡唑和四環(huán)素的耐藥率較甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)為高,但仍對臨床常用抗生素環(huán)丙沙星、慶大霉素、氯霉素、克林霉素有較好的敏感性,耐藥率分別為24.3%、7.5%、31.3%、24.4%。51萬古霉素耐藥腸球菌（VRE） 1986年，英國首次報道人類中萬古霉素耐藥腸球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus VRE)臨床感染，繼而VRE成為臨床上重要的致病菌，且由于無可靠的抗菌藥物治療而引起廣泛的重視。之后美國分離到VRE，1990

26、年在法國、西班牙、德國也確認了有VRE寄植和感染的患者。52 近年來VRE的感染急劇增加，據(jù)美國CDC的院內(nèi)感染監(jiān)測報告分析表明，VRE的醫(yī)院感染從1989年的03增加至1993年的79，多數(shù)發(fā)生在重癥監(jiān)護病房。VRE占美國血培養(yǎng)分離的腸球菌的14。532002年國家細菌耐藥性監(jiān)測分析54上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測分析汪復 朱德妹 胡付品 吳 張嬰元中華醫(yī)學雜志2001年1月10日第81卷第1期55 上海中山醫(yī)院對臨床分離的769株腸球菌進行了耐藥性分析，結果顯示：腸球菌對下列抗菌藥物的耐藥率分別為：慶大霉素95.8%、林可霉素94.4%、復方新諾明92.2%、苯唑西林85.2%、環(huán)丙沙星52.7

27、%、利福平61.4%、頭孢曲松68.0%、紅霉素68.8%、青霉素23.2%、氨芐西林17.6%、萬古霉素3.0%。 -（引自：中華醫(yī)院感染學雜志，2000，10（5）；327-329）56 VRE為多重耐藥菌，在一些國家引起難以治療的嚴重感染。有文獻表明，嚴重感染、敗血癥和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37。在一燒傷科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院時間很長 。VRE的危害性5719932001年院內(nèi)肺部感染分離的腸球菌對臨床常用抗生素的耐藥率（%）抗生素青霉素氨芐西林萬古霉素慶大霉素阿米卡星氧氟沙星環(huán)丙沙星氨芐西林/ 舒巴坦亞胺培南糞腸球菌21.418.57

28、.184.375.762.958.614.312.9屎腸球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鳥腸球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中國抗生素雜志，2003，28（4）：246248注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的VRE感染病死率為70%。58美國CDC報道第一例萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌感染病例CDC reports first case of vancomycin resistant Staphylococcus aureusScott Gottlieb， 紐約 據(jù)美國疾病與預防控制中心(CDC)

29、報道，2002年夏，美國密歇根州一婦女感染了對萬古霉素產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄球菌菌株(VRSA)，這是全世界首次報道。這位婦女截肢術后細菌感染，出現(xiàn)足部潰瘍及其他皮膚感染癥狀。經(jīng)過多個療程不同抗生素的治療，患者才恢復健康。美國CDC宣稱，這一病例的出現(xiàn)，使越來越嚴重的細菌耐藥問題變得更加突出了。59 迄今，萬古霉素被公認為治療金黃色葡萄球菌感染的惟一有效藥物。1997年有報道首次分離出對萬古霉素敏感性降低的金葡菌菌株(VISA)，自2002年6月美國已報道8例感染VISA的病例。 繼發(fā)現(xiàn)密歇根州病例數(shù)月后，賓夕法尼亞州出現(xiàn)了第2例對萬古霉素耐藥的金葡菌(VRSA)感染病例，并已得到CDC證實。

30、(羅丹譯錢壽初校)BMJ 2003；326：738英國醫(yī)學雜志中文版2004年2月第7卷第1期60青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP） 據(jù)中國細菌耐藥監(jiān)測研究組報告稱：青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)的檢出率(R%+I%)為3.3%(1/30)+23.3%(7/30),總耐藥率為26.6%(8/30) 。 611 細菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素2 細菌降低外膜通透性阻止或減少抗生素進 入菌體3 細菌增強主動外排系統(tǒng)把進入菌體的抗生素泵出菌體外4 細菌改變靶位蛋白，如產(chǎn)生親和力極低的青霉素結合蛋白（PBP-2a）不與抗生素結合三、多重耐藥球菌的耐藥機理 62圖1 細菌4種耐藥機制示意圖63 在MRSA中還

31、可檢測到新的PBP(PBP2a)，這是一種獨特的分子量為78kDa的青霉素結合蛋白，它對內(nèi)酰胺類抗生素的親和力很低，但其生理功能與其他PBPs相同。所以當抗生素濃度高到一定程度而使其他高親和力的PBPs滅活時，PBP2a 能執(zhí)行PBPs的功能，使細胞壁合成不受影響，從而使細菌存活，成為耐藥菌株。MRSA對 內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機制64 決定這種耐藥性的基因叫做mec(甲氧西林耐藥決定因子)基因，其中編碼PBP2a的部分即稱為mecA基因。近年來的研究已經(jīng)證明mecA 基因是金黃色葡萄球菌耐甲氧西林的主要分子基礎，是甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌所不具備的，檢測mecA基因是目前國內(nèi)外學者判別甲氧西

32、林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)的“金標準”。656667年十大城市內(nèi)酰胺類藥使用金額占全身抗菌藥金額比例（）北京 58.96、上海 77.03、天津 69.81、廣州 66.31、長沙 68.12、哈爾濱 66.88、西安 72.54、武漢 67.76、南京 70.97、杭州 69.6十大城市平均：68.8摘自醫(yī)藥經(jīng)濟報68樣本醫(yī)院連續(xù)5年使用抗感染藥物金額排名2003年上半年全國樣本醫(yī)院使用抗感染藥物分析 2003-12-19 69 美國過敏和傳染病研究所研究人員在美國全國科學院學報上報告說，金色葡萄球菌家族里的2817種細菌事實上都獲得了抵抗抗生素的能力。通過基因分析發(fā)現(xiàn)，金色葡萄球菌能

33、夠輕易地與其他葡萄球菌交換基因，并能在很短的時間里獲得抵抗抗生素的能力。研究人員指出，抗藥性在葡萄球菌中出現(xiàn)頻率遠高于預計?？顾幮圆⒉皇怯梢粋€菌株獲得后再遺傳下去，相反，提供抗藥性的基因組合能夠在不同的地方和不同的時間獨立發(fā)生，抗藥物的菌株能夠在許多不同的地方和不同的時間出現(xiàn)。由此，這項研究證實了長期以來的一種猜測，即耐藥基因結構能夠從一個細菌跳到另一個細菌或通過橫向轉移來傳播，并在數(shù)小時內(nèi)創(chuàng)造新的抵抗抗生素的耐藥菌株。 研究人員揭開葡萄球菌抗藥性強之謎 2003.12.2370臨床分離金葡菌耐氟喹諾酮的機制：1、藥物作用靶位gyrA和grlA的基因突變；2、主動外排泵增強。MRSA對 氟喹諾

34、酮類抗生素的耐藥機制711、細胞壁增厚 細胞壁增厚致金葡菌對萬古霉素耐藥的原因，Kim等認為，厚細胞壁具有較好的隔離屏障作用，增厚的細胞壁可能降低了萬古霉素與肽聚糖的親和力，阻礙萬古霉素接近其作用位點。 Hanaki等認為，萬古霉素分子被細胞壁肽聚糖外層結合，使萬古霉素不能接觸肽聚糖合成活性部位，從而導致對萬古霉素耐藥，這一現(xiàn)象被稱為“親密誘捕” (affinitytrapping)。Cui等研究發(fā)現(xiàn)，增厚的肽聚糖外層結構被結合的萬古霉素破壞，進一步阻止萬古霉素進入細胞壁內(nèi)層，這被稱為“阻塞”(clogging )現(xiàn)象。MRSA對萬古霉素的耐藥機制722、細胞壁成分改變和糖肽鏈交聯(lián)降低 細胞壁

35、谷氨酰胺非酰胺化成分增加，肽聚糖交聯(lián)降低是導致金葡菌對萬古霉素耐藥的原因。Hanaki等認為，非酰胺化的肽聚糖增多使得萬古霉素不易進入活性的靶位點，減少進入細胞漿膜的萬古霉素的數(shù)量，增加原有胞壁對萬古霉素的消耗。肽聚糖交聯(lián)下降，導致非交聯(lián)性D一丙氨酰一D一丙氨酸側鏈增多，這些側鏈能在細胞外和萬古霉素結合，使萬古霉素不能有效地與細胞內(nèi)靶分子結合而失去殺菌能力。733、青霉素結合蛋白合成改變 一些研究認為：VISA與MRSA比較，并無基因序列的改變，而是存在膜蛋白表達差異，主要表現(xiàn)為具有轉肽酶活性的青霉素結合蛋白4(PBP4)含量減少、活性降低。 而另一些研究 則表明在細胞壁增厚的VISA中以PB

36、P2改變最為明顯，與萬古霉素敏感的MRSA菌株比較，含量可增加320倍。744、耐藥基因屬間轉移 實驗室研究結果支持這樣一種假設：即金葡菌對萬古霉素耐藥性從腸球菌耐藥菌株轉移而來。 但19972002年7月之間，臨床分離的VISA中沒有腸球菌的耐藥基因vanA、vanB、vanC、vanD和vanE基因，故許多學者認為金葡菌對萬古霉素耐藥與腸球菌的耐藥基因無關。 然而，美國分離的世界上第一株臨床VRSA卻含有腸球菌萬古霉素耐藥基因vanA基因，而且該患者有VRE感染，因此，人們必須重新考慮金葡菌對萬古霉素的耐藥是否由腸球菌轉移而來的問題更深入的研究勢在必行。755、基因突變 實驗研究發(fā)現(xiàn)，金葡

37、菌高頻率基因突變易導致對萬古霉素快速耐藥，因此，高頻率基因突變是金葡菌對萬古霉素耐藥的因素之一。 總之。金葡菌對萬古霉素耐藥的機制是復雜的。是幾種機制同時發(fā)生造成耐藥，還是以一種為主，以及在什么條件下產(chǎn)生何種機制的耐藥都需要進一步研究。76 腸球菌對萬古霉素的耐藥包括固有耐藥和獲得性耐藥。屎腸球菌對萬古霉素耐藥性高于糞腸球菌10倍 ?，F(xiàn)認為腸球菌糖肽耐藥性的表現(xiàn)型有：VanA、VanB、VanC、VanD、VanE。其中主要的表現(xiàn)型為VanA和VanB。研究也較為詳盡。 VanA型可被萬古霉素和替考拉寧誘導且對兩者高度耐藥，作為質粒基因可傳播給其它菌種，不僅傳給各種腸球菌，還可以傳給金黃色葡萄

38、球菌，產(chǎn)生耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)：VRE的耐藥機制77 VanB型只能由萬古霉素誘導對萬古霉素的低度耐藥，對替考拉寧敏感，也可通過共軛機制將耐藥傳遞給其它腸球菌或其它細菌： VanC型則對兩種抗生素都有先天耐藥性，且耐藥性不能被轉移和誘導 。 萬古霉素能干擾革蘭陽性球菌細胞壁合成的最終階段，耐萬古霉素的腸球菌可合成一種替代結構，用于合成新的細胞壁，使糖肽與之親和力下降，產(chǎn)生耐藥。78四、革蘭陽性球菌感染抗菌治療 以上流行病學資料提示， MRSA和MRCNS已經(jīng)成為當今最重要的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌。 MRSA和 MRCNS引起的全身感染（包括敗血癥、心內(nèi)膜炎）在治療上非常困難，唯一有效

39、的藥物是萬古霉素等糖肽類抗生素。 但隨著萬古霉素等糖肽類抗生素臨床應用的不斷擴大，VRE和VRSA必定會不斷增多，若不加以控制，必將陷入無藥可治的境地。 因此，專家呼吁：必須嚴格控制糖肽類抗生素的使用，以延緩萬古霉素耐藥性的產(chǎn)生。79 到目前為止，MRSA 的治療首選萬古霉素，長此以往，必將增加萬古霉素的選擇壓力，導致耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的產(chǎn)生與流行。 當然開發(fā)新的抗菌藥物代替萬古霉素是今后治療的一個方向，但是從減輕選擇壓力這一方面來著手未必不是一種可行的辦法。對耐藥性相對較弱的社區(qū)獲得性MRSA和其它低度耐藥株選用萬古霉素以外的藥物來治療，這勢必減輕萬古霉素的選擇壓力，對延緩耐萬古霉素金

40、黃色葡萄球菌在我國的出現(xiàn)是有益的。80急需：用于治療耐藥球菌感染，安全有效的一線藥物！81開發(fā)全新化學藥物遠水難解近渴！治療成本太高！82改變思路根據(jù)細菌等致病微生物獲得性耐藥的基本原因，改變研發(fā)思路，從現(xiàn)有的化學藥中尋找安全有效而少用的抗菌藥！83 目前唯一由我國自行研制并首先應用于臨床的頭孢菌素注射用頭孢硫脒的成功開發(fā)，就是一個很好的例子。 頭孢硫脒原料藥早在20世紀70年代末期就由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和上海華山醫(yī)院抗生素研究所合作研制成功，頭孢硫脒的臨床和藥理研究1980年榮獲國家衛(wèi)生部科技成果甲等獎，但注射用頭孢硫脒一直沒有開發(fā)，這一成果被冷藏了二十年。直到20世紀90年代后期，才由上海

41、醫(yī)藥工業(yè)研究院和廣州白云山制藥總廠合作開發(fā)成功，在國內(nèi)上市用于臨床。84頭孢硫脒的臨床和藥理研究1980年榮獲國家衛(wèi)生部科技成果甲等獎頭孢硫脒的產(chǎn)業(yè)化研究2003年榮獲廣州市科技成果一等獎結晶頭孢硫脒及其制備方法和用途2005年榮獲上海市科技成果一等獎新頭孢菌素-頭孢硫脒榮獲2006年度國家技術發(fā)明獎二等獎85結晶頭孢硫脒及其制備方法和用途2005年榮獲國家知識產(chǎn)權局授予發(fā)明專利權頭孢硫脒目前中國唯一擁有自主知識產(chǎn)權的抗生素86 頭孢硫脒對革蘭氏陽性球菌及部分陰性桿菌均有良好的抗菌活性。本品對金葡菌有較強的抗菌作用，對青霉素敏感菌株其MIC90僅為 0.25mg/L ，對甲氧西林耐藥菌株其MI

42、C90為 16mg/L 。 本品對腸球菌屬有較好的作用，是目前臨床常用頭孢菌素類抗生素中作用最強的，其平均最低抑菌濃度僅為1.8mg/L，敏感率達到86%。 此外本品對表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌、傷寒桿菌和卡他布蘭漢氏菌均有良好的抗菌作用。 87 五年多來，先后在全國三十多家大中型醫(yī)院進行應用頭孢硫脒治療3000多例各種感染性疾病的臨床再評價研究，證明了頭孢硫脒在臨床上用于治療各種革蘭氏陽性球菌（包括耐藥球菌）感染具有良好的臨床療效，臨床總有效率高達93.61%，與臨床上其它常用抗菌藥相比，具有抗菌譜廣，抗革蘭氏陽性球菌（特別是金葡菌、表皮葡萄

43、球菌和腸球菌）作用強，血藥濃度高，體內(nèi)分布廣，臨床療效確切，不良反應小等特點。頭孢硫脒已成為目前臨床上治療各種革蘭氏陽性球菌感染的一線首選藥物。 88王睿1 裴斐1 柴棟1 方翼1 王辰允2 王春3（ 解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京100853)頭孢硫脒與6種抗菌藥物對革蘭陽性球菌的聯(lián)合藥敏研究89頭孢硫脒與六種藥物聯(lián)合應用對金葡菌的協(xié)同作用構成比（%）90頭孢硫脒與萬古霉素單用與聯(lián)用對金黃色葡萄球菌（n=30）濃度-累積抑菌百分率91 聯(lián)合藥敏試驗結果表明：頭孢硫脒與萬古霉素、奈替米星、阿米卡星、環(huán)丙沙星、左氧沙星、加替沙星聯(lián)合應用后，對于臨床分離的革蘭陽性球菌，包括金黃色葡萄球菌（SA）

44、、表皮葡萄球菌(SE)和糞腸球菌(Ef)的抗菌活性具有明顯的協(xié)同作用。 這為臨床上治療革蘭氏陽性耐藥球菌聯(lián)合用藥提供了藥理學依據(jù)，特別是頭孢硫脒與萬古霉素的聯(lián)合用藥，可大大減少萬古霉素的用藥量，以減輕萬古霉素的不良反應和延緩萬古霉素耐藥性的出現(xiàn)。92 典型病例：某患者因腦部膿腫發(fā)熱三周，經(jīng)外院抗感染治療無效而轉入安徽省立醫(yī)院腦外科。診斷為腦部膿腫、敗血癥。血培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌陽性，在外院已經(jīng)給予青霉素、氨芐青霉素、先鋒、氧氟沙星、培福星（培氟沙星）、氯霉素、菌必治等治療均無效，高熱不退，由院腦外科繼續(xù)給予新青霉素號等治療，均未見好轉，遂請呼吸科會診，會診意見：該患者為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

45、感染，擬用萬古霉素治療，但該患者此時已出現(xiàn)嚴重肝腎功能不全。為避免萬古霉素副作用，最后治療方案為仙力素3g Bid 靜滴, 3天后,該患者高燒退去,感染控制，經(jīng)一個療程治療后好轉出院。 適用于中重度感染治療！治療G+球菌(含耐藥菌）感染有確切療效！肝、腎毒副作用極?。?3肽內(nèi)酯類（peptolides）達托霉素（daptomycin）開發(fā)于20世紀80年代早期，現(xiàn)有資料顯示該藥對MRSA 、GISA、 VRE、 PRSP均具良好抗菌作用。作用機制為阻斷細菌細胞膜功能而起殺菌作用。目前該藥的III期臨床試驗在進行中。目前將對該藥治療革蘭陽性球菌心內(nèi)膜炎的療效予以評價。健康志愿者接受該藥多劑靜脈給

46、藥后可出現(xiàn)一過性肌無力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。94鏈陽性菌素類（Streptogramins）奎奴普丁達福普?。╭uinupristin/dalfopristin RP59500 synercid）為該類藥物主要品種，該藥已在歐洲和美國注冊臨床應用。其為鏈陽性菌素類藥物普那霉素和普那霉素的衍生物，即為奎奴普丁與達福普汀30:70的復方制劑，組成合劑的兩種藥物具協(xié)同抗菌作用。體外抗菌作用研究顯示，該合劑（簡稱synercid）對大多數(shù)多重耐藥需氧革蘭陽性菌具良好抗菌作用，包括MRS、青霉素中度敏感肺炎鏈球菌（PISP）、青霉素高度耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）、紅霉素耐藥肺炎鏈球菌；腸球菌屬細菌對其敏感性差異較大，屎腸球菌大多呈現(xiàn)敏感，包括VRE，而糞腸球菌則多呈現(xiàn)耐藥。95噁唑烷酮類（Oxazo