中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾的準(zhǔn)則課件

1、中藥化學(xué)全國(guó)普通高等中醫(yī)藥院校“十三五”規(guī)劃教材第二章 中藥化學(xué)的一般研究方法目錄第一節(jié) 中藥化學(xué)成分及生物合成簡(jiǎn)介第二節(jié) 中藥有效成分的提取分離方法第三節(jié) 中藥有效成分化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究方法第一節(jié) 中藥化學(xué)成分及生物合成簡(jiǎn)介一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介二、各類中藥化學(xué)成分的主要生物合成途徑一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介1. 生物堿 是一類存在于生物體內(nèi)的含氮有機(jī)化合物，具有堿的性質(zhì)，能與酸結(jié)合成鹽。 游離的生物堿大多不溶或難溶于水，能溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚和苯等有機(jī)溶劑中。生物堿的無(wú)機(jī)酸鹽和小分子有機(jī)酸鹽易溶于水及乙醇，不溶或難溶親脂性有機(jī)溶劑。一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介2. 糖類 糖類：?jiǎn)翁?、低聚糖、?/p>

2、糖 苷類：是糖與非糖物質(zhì)（苷元）結(jié)合的化合物，能溶于水，乙（甲）醇。 苷元：難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介3. 醌類化合物 一類具有醌式結(jié)構(gòu)的化合物。 游離醌類：溶于乙醇、乙醚、苯、三氯甲烷； 苷 類：溶于熱水、乙醇、甲醇等。 4. 苯丙素類化合物 一類分子中苯環(huán)與三個(gè)直鏈碳相連為單位（C6-C3）構(gòu)成的化合物。 主要有簡(jiǎn)單的苯丙素類、香豆素類、木脂素類化合物。一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介 7羥基香豆素 去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸桂皮醛一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介5. 黃酮類化合物 泛指兩個(gè)苯環(huán)通過(guò)中間三碳鏈相互連結(jié)而成的一類化合物。 游離黃酮類：溶于乙醇、乙醚、苯、三氯甲烷； 黃酮苷類：溶

3、于熱水、乙醇、甲醇等。一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介6. 鞣質(zhì)類化合物 是一類能使蛋白質(zhì)沉淀的多元酚類化合物。 能溶于水、乙醇、丙酮和乙酸乙酯等極性大的溶劑。 一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介7. 萜類化合物 由甲戊二羥酸衍生、基本母核符合（C5H8）n 的一類化合物。 三萜皂苷：由30個(gè)碳原子組成有萜類化合物。一、中藥化學(xué)成分類型簡(jiǎn)介8. 甾體類化合物 具有環(huán)戊烷駢多氫菲甾核的化合物。包括植物甾醇、膽汁酸、C21甾類、昆蟲變態(tài)激素、強(qiáng)心苷、甾體皂苷、甾體生物堿、蟾毒配基等。二、各類中藥化學(xué)成分主要生物合成途徑一次代謝產(chǎn)物 綠色植物及藻類通過(guò)光合作用將水和二氧化碳合成為糖類，進(jìn)一步通過(guò)不同途徑生產(chǎn)植物中普遍

4、存在的維持有機(jī)體正常生存的必需物質(zhì)，即一次代謝產(chǎn)物，如蛋白質(zhì)、糖類、葉綠素、脂類、核酸等。二次代謝產(chǎn)物 以一次代謝產(chǎn)物為前體，經(jīng)不同代謝過(guò)程生成的化合物。如生物堿、黃酮、萜類、皂苷等。 二、各類中藥化學(xué)成分主要生物合成途徑醋酸-丙二酸途徑 二、各類中藥化學(xué)成分主要生物合成途徑乙酰輔酶A醋酸-丙二酸途徑飽和脂肪酸 酚類醌類二、各類中藥化學(xué)成分主要生物合成途徑甲戊二羥酸途徑 二、各類中藥化學(xué)成分主要生物合成途徑桂皮酸途徑 二、各類中藥化學(xué)成分主要生物合成途徑氨基酸途徑 二、各類中藥化學(xué)成分主要生物合成途徑復(fù)合途徑 常見(jiàn)復(fù)合途徑： 醋酸-丙二酸莽草酸途徑 醋酸-丙二酸甲戊二羥酸途徑 氨基酸醋酸-丙二

5、酸途徑 氨基酸莽草酸途徑 氨基酸甲戊二羥酸途徑第二節(jié) 中藥化學(xué)成分的提取分離方法一、中藥有效成分的提取方法二、中藥有效成分的分離精制方法一、中藥有效成分的提取方法現(xiàn)代提取方法溶劑提取法水蒸氣蒸餾法升華法超聲波提取法超臨界提取法微波提取法仿生提取法生物酶解法提取方法經(jīng)典提取方法一、中藥有效成分的提取方法常見(jiàn)溶劑 石油醚 苯 三氯甲烷 乙醚 乙酸乙酯 正丁醇 丙酮 乙醇 甲醇 10時(shí)：萃取1012次可實(shí)現(xiàn)基本分離；二、中藥有效成分的分離精制方法簡(jiǎn)單萃取法 常用萃取溶劑： 石油醚-水：萃取強(qiáng)親脂性成分 三氯甲烷-水：萃取中等親脂性成分，如游離生物堿等 正丁醇-水：萃取親水性成分，如皂苷等二、中藥有效

6、成分的分離精制方法pH梯度萃取法 酸性物質(zhì)： HA + H2O A- + H3O+ 堿性物質(zhì)： BH + + OH- B + H2O 酸堿化合物pH值變化可改變其存在狀態(tài)，即游離型或解離型。適用于分離：親脂性堿性、酸性、酚性及內(nèi)酯化合物。 pH 12二、中藥有效成分的分離精制方法二、中藥有效成分的分離精制方法連續(xù)萃取法 利用兩相溶液比重不同自然分層、分散相液滴穿過(guò)連續(xù)相溶劑時(shí)發(fā)生傳質(zhì)而達(dá)到分離的目的。液滴逆流分溶法 利用混合物中各組分在兩相間的分配系數(shù)的差別，由流動(dòng)相形成液滴，通過(guò)作為固定相的液柱而達(dá)到分離純化的目的。 沉淀法 水提醇沉法：在水提濃縮液中加入乙醇使含醇量達(dá)60%以上，可使多糖和

7、蛋白質(zhì)等沉淀。中藥多糖成分時(shí)常采用此法進(jìn)行粗多糖的分離。醇提水沉法：醇提濃縮液中加入10倍量以上水，可沉淀親脂性成分，如油脂、葉綠素等。酸提取堿沉淀：利用堿性成分在酸中成鹽而溶解，在堿中游離而沉淀的性質(zhì)，分離中藥中親脂性堿性成分。堿提取酸沉淀：利用酸性成分在堿中成鹽而溶解，在酸中游離而沉淀的性質(zhì)，分離中藥中親脂性酚類、酸類和內(nèi)酯類成分。 二、中藥有效成分的分離精制方法 專屬試劑沉淀法 雷氏銨鹽：用于沉淀水溶性生物堿； 明膠：沉淀鞣質(zhì)，可用于分離或除去鞣質(zhì)。鹽析法 在中藥水提液中，加入無(wú)機(jī)鹽至飽和狀態(tài)，可使某類成分在水中溶解度降低而沉淀，與水溶性雜質(zhì)分離。 常用鹽析的無(wú)機(jī)鹽有氯化鈉、硫酸鈉、硫酸

8、鎂等。 黃藤中掌葉防己堿可用鹽析法制備。 二、中藥有效成分的分離精制方法結(jié)晶法 利用混合物中各成分在溶劑中的溶解度不同來(lái)達(dá)到分離的方法。結(jié)晶溶劑的選擇 對(duì)結(jié)晶成分冷時(shí)溶解度較小，熱時(shí)溶解度較大；對(duì)雜質(zhì)在冷時(shí)、熱時(shí)均溶或不溶。 溶劑與被結(jié)晶的化合物不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。 溶劑的沸點(diǎn)適中。 二、中藥有效成分的分離精制方法結(jié)晶過(guò)程的操作 選擇合適的溶劑，將混合物加熱溶解，形成飽和溶液，趁熱過(guò)濾除去不溶雜質(zhì)，濾液低溫或室溫放置，析出晶體，從而達(dá)到與溶液中雜質(zhì)分離的目的。結(jié)晶純度的判斷 由化合物的晶形和色澤、熔點(diǎn)和熔距、色譜分析等鑒定。 晶形、色澤均勻一致； 熔距在0.51.0范圍； 3種以上不同極性展開劑展

9、開，目標(biāo)成分Rf值在0.5左右。 二、中藥有效成分的分離精制方法分餾法 是利用液體混合物中各成分沸點(diǎn)的差異，通過(guò)反復(fù)蒸餾來(lái)分離液體成分的方法。 常壓分餾 適用于混合物各成分沸點(diǎn)相差100以上液體成分的分離。 減壓分餾 適用于分離沸點(diǎn)相差25以下液體混合物。 分子蒸餾 揮發(fā)油中各成分沸點(diǎn)在150以上、有熱敏性易氧化的化合物，需減壓分餾或高真空度下的分子蒸餾分離。 二、中藥有效成分的分離精制方法膜分離法 透析法 是利用混合物中化合物分子大小不同，小分子物質(zhì)能通過(guò)半透膜，而大分子物質(zhì)不能通過(guò)半透膜的性質(zhì)達(dá)到分離的方法。中藥中的皂苷、蛋白質(zhì)、多肽和多糖等大分子物質(zhì)可用透析法除去無(wú)機(jī)鹽，單糖、雙糖等雜質(zhì)

10、分離純化。超濾法 利用具有一定孔徑的多孔濾膜，以外加壓力或化學(xué)位差為推動(dòng)力，對(duì)分子大小不同的混合物進(jìn)行篩分而達(dá)到相互分離的方法。分為微濾、超濾和納濾3種主要類型 適用中藥提取液的除雜、大分子化合物的純化。二、中藥有效成分的分離精制方法色譜分離法 二、中藥有效成分的分離精制方法二、中藥有效成分的分離精制方法 吸附色譜 吸附規(guī)律 硅膠：極性吸附劑，化合物極性越大吸附越強(qiáng)； 適用于中性或酸性成分如萜類、蒽醌類等的分離。 氧化鋁：極性吸附劑，化合物極性越大吸附越強(qiáng)； 堿性氧化鋁適用于分離中藥中的堿性成分； 中性氧化鋁適用于分離中藥中堿性或中性成分； 活性炭：非極性吸附劑，對(duì)非極性成分有較強(qiáng)的親和力；

11、主要用來(lái)分離水溶性成分及脫色。二、中藥有效成分的分離精制方法 聚酰胺：酰胺鍵與酚類、酸類、醌類等形成氫鍵締合而吸附。 規(guī)律： 形成氫鍵的基團(tuán)越多，吸附能力越強(qiáng)； 易形成分子內(nèi)氫鍵的化合物吸附能力相應(yīng)減弱； 分子中芳香化程度高則吸附性增強(qiáng)； “雙重色譜”性能： 含水極性溶劑流動(dòng)相：反相色譜行為； 非極性溶劑流動(dòng)相：為正相色譜行為。二、中藥有效成分的分離精制方法 化合物極性判斷 從分子結(jié)構(gòu)中所含官能團(tuán)的種類、數(shù)目及排列方式等因素綜合判斷和比較成分的極性。 官能團(tuán)的極性強(qiáng)弱排列順序： R-COOH Ar-OH H2O R-OH R-NH2 ( R-NH-R, R-N-RR) R-CO-N-RR R-

12、CO-R R-CO-OR R-O-R R-X R-H 比較化合物極性基團(tuán)及在分子中的比例，如苷與苷元； 兩種化合物結(jié)構(gòu)類似時(shí)，其分子平面性越強(qiáng)，極性越??； 能形成分子內(nèi)氫鍵的異構(gòu)體化合物極性較小； 酸性、堿性及兩性化合物的極性由其游離型、解離型的存在狀態(tài)所決定。二、中藥有效成分的分離精制方法 洗脫劑的選擇 （1）極性吸附色譜 極性越大洗脫能力越強(qiáng)。 通過(guò)調(diào)節(jié)混合溶劑比例以改變極性，達(dá)到梯度洗脫分離成分的目的。 （2）聚酰胺色譜 常用洗脫劑的洗脫能力由小到大的順序?yàn)椋?水甲醇或乙醇丙酮?dú)溲趸c水溶液甲酰胺二甲基甲酰胺 尿素水溶液 聚酰胺與酚性成分的結(jié)合在水中最強(qiáng)，在含水醇中隨醇濃度增加而隨之減弱

13、。用水裝柱，醇濃度由低到高洗脫。（3）非極性吸附色譜 成分在水中吸附最強(qiáng)，在含水醇中隨醇濃度增加而減弱。用水裝柱，醇濃度由低到高洗脫。 二、中藥有效成分的分離精制方法二、中藥有效成分的分離精制方法 凝膠色譜法 分離原理 利用分子篩分離物質(zhì)。 混合物中成分通過(guò)凝膠柱時(shí)按分子由大到小順序先后流出得到分離。凝膠的種類與性質(zhì)葡聚糖凝膠(Sephadex-G） 分子篩原理，分離不同分子量的物質(zhì)。羥丙基葡聚糖凝膠(Sephadex LH-20) 分子篩和極性吸附原理，適于不同類型化合物的分離。二、中藥有效成分的分離精制方法 離子交換色譜法 （1）分離原理 離子性成分與樹脂進(jìn)行離子交換反應(yīng)而被吸附，再用適合

14、的溶劑將其從樹脂上洗脫下來(lái)，實(shí)現(xiàn)成分的分離。（2）分類及應(yīng)用陽(yáng)離子交換樹脂： 分離陽(yáng)離子化合物，如氨基酸、肽類、生物堿類成分；陰離子交換樹脂： 分離陰離子化合物，如有機(jī)酸、酚類、氨基酸類成分。 二、中藥有效成分的分離精制方法 大孔樹脂吸附法 吸附原理 吸附和分子篩原理相結(jié)合的色譜方法。影響吸附因素 極性大孔樹脂在水中易吸附極性較大的化合物，非極性化合物在水中易被非極性大孔樹脂吸附； 在一定條件下，化合物體積越大，吸附力越強(qiáng)。 物質(zhì)在溶劑中溶解度大，則大孔樹脂對(duì)其吸附力小。洗脫液的選擇 非極性大孔樹脂：洗脫劑極性越小，洗脫能力越強(qiáng)； 極性大孔樹脂：洗脫劑極性越大，洗脫能力越強(qiáng)。二、中藥有效成分的

15、分離精制方法 分配色譜法 利用混合物中各成分在固定相和流動(dòng)相中分配系數(shù)不同而達(dá)到分離的色譜法 正相分配層析：流動(dòng)相的極性小于固定相的極性； 反相分配層析：流動(dòng)相的極性大于固定相的極性；載體 將作為固定相的溶劑吸附于某種惰性固體物質(zhì)的表面。常用的載體有硅膠、硅藻土、纖維素粉等。溶劑系統(tǒng)的選擇 親水性較強(qiáng)的成分：如苷類、糖類，常采用正相分配色譜 親脂性稍強(qiáng)的成分：如甾體和強(qiáng)心苷類，用反相分配色譜二、中藥有效成分的分離精制方法 液滴逆流色譜法 流動(dòng)相通過(guò)固定液相柱時(shí)形成液滴，使混合物中的各化學(xué)成分在互不混溶的兩相液滴中因分配系數(shù)不同而達(dá)到分離。 常在二相溶劑中附加第三種溶劑（或第四種溶劑）即三元或四

16、元溶劑系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)相似物質(zhì)的有效分離。二、中藥有效成分的分離精制方法 高速逆流色譜法 利用聚氟乙烯螺旋分離柱高速行星式旋轉(zhuǎn)下所產(chǎn)生的離心力作用，使固定相穩(wěn)定地保留在分離柱中、樣品和流動(dòng)相單向、低速通過(guò)固定相，實(shí)現(xiàn)連續(xù)逆流萃取分離物質(zhì)的目的。 適用于極性及非極性化合物的分離，如皂苷、生物堿、酸性化合物、蛋白質(zhì)和糖類等。二、中藥有效成分的分離精制方法 加壓液相柱色譜 加壓柱色譜分類及分離規(guī)模如下：第三節(jié) 中藥有效成分化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究方法一、中藥有效成分的理化鑒定二、中藥有效成分的波譜測(cè)定三、中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾方法一、中藥有效成分的理化鑒定物理常數(shù)的測(cè)定 固體純物質(zhì)：熔距在0.51.0液體純物質(zhì)：有

17、恒定的折光率和比重、沸點(diǎn)， 沸程小于5光學(xué)活性物質(zhì)：比旋度分子式確定 高分辨率質(zhì)譜法：精確分子量、分子式 同位素豐度法 元素分析法化合物的結(jié)構(gòu)骨架與官能團(tuán)的確定 化合物不飽和度 計(jì)算化合物不飽和度，了解結(jié)構(gòu)中的雙健數(shù)或環(huán)數(shù)。分子結(jié)構(gòu)骨架與官能團(tuán) 特征性呈色反應(yīng)：如各類化合物及官能團(tuán)的檢識(shí)反應(yīng) 波譜數(shù)據(jù)：IR等 物理常數(shù) 一、中藥有效成分的理化鑒定二、中藥有效成分的波譜測(cè)定 各類波譜方法及在分析化合物結(jié)構(gòu)中的作用如下： 紫外可見(jiàn)吸收光譜（UV） 主要用于確定分子中的不飽和共軛系統(tǒng)，主要化合物結(jié)構(gòu)的特征UV吸收特下如下：二、中藥有效成分的波譜測(cè)定紅外光譜（IR） 能充分反應(yīng)化合物官能團(tuán)與波長(zhǎng)的關(guān)系

18、，主要用于羥基、羰基、苯環(huán)、雙鍵等官能團(tuán)的確認(rèn)。二、中藥有效成分的波譜測(cè)定核磁共振光譜 核磁共振氫譜（1H-NMR） 通過(guò)化學(xué)位移（）、峰面積及峰形與偶合常數(shù)（J）提供分子中1H的類型、數(shù)目及相鄰原子或原子團(tuán)的結(jié)構(gòu)信息。二、中藥有效成分的波譜測(cè)定核磁共振碳譜（13C-NMR） 提供分子中各種不同類型及化學(xué)環(huán)境的碳核化學(xué)位移（c）、異核偶合常數(shù)（JCH)及弛豫時(shí)間（T1)的結(jié)構(gòu)信息。二、中藥有效成分的波譜測(cè)定 常見(jiàn)的13C-NMR測(cè)定技術(shù)： 質(zhì)子寬帶去偶譜：質(zhì)子與碳的偶合被消除，每個(gè)不等價(jià)碳原子都會(huì)給出一個(gè)單峰。 偏共振去偶譜：連接質(zhì)子的碳有殘余裂分，如次甲基（-CH)碳呈雙峰，亞甲基（-CH2

19、）碳呈三重峰，甲基（-CH3)碳呈四重峰，季碳呈單峰。 低靈敏核極化轉(zhuǎn)移增強(qiáng)法：調(diào)節(jié)CH、CH2、CH3信號(hào)的強(qiáng)度，從而有效地識(shí)別CH、CH2、CH3。 DEPT譜：改變脈沖角度（ = 45、90和135），使不同類型的碳核在譜圖中得以辨別。二、中藥有效成分的波譜測(cè)定二維NMR譜（2D-NMR） 2D-NMR譜的二維坐標(biāo)F1、F2表示化學(xué)位移值，可以給出化合物分子結(jié)構(gòu)中1H-13C、1H-1H之間的相互連接及耦合的信息。 應(yīng)用較多的2D-NMR譜： 同核化學(xué)位移相關(guān)譜（1H-1H COSY） 異核單量子相關(guān)譜（HSQC） 異核多鍵相關(guān)譜（HMBC）二、中藥有效成分的波譜測(cè)定 1H-1H COS

20、Y 用于測(cè)定1H-1H間相互偶合的二維圖譜，沿對(duì)角形成的斑點(diǎn)稱為對(duì)角峰，其他斑點(diǎn)稱為相關(guān)峰。地膽草新內(nèi)酯二、中藥有效成分的波譜測(cè)定 異核化學(xué)位移相關(guān)譜HMQC：通過(guò)1H核檢測(cè)的異核多量子相關(guān)譜，能反映1H核與其直接相連的13C的關(guān)聯(lián)關(guān)系，以確定C-H偶合關(guān)系。地膽草新內(nèi)酯二、中藥有效成分的波譜測(cè)定 異核化學(xué)位移相關(guān)譜HMBC：是通過(guò)1H核檢測(cè)多鍵相關(guān)譜，可突出表現(xiàn)相隔2個(gè)鍵（2JCH）和相隔3個(gè)鍵（3JCH）的1H-13C之間的偶合。地膽草新內(nèi)酯二、中藥有效成分的波譜測(cè)定質(zhì)譜 通過(guò)測(cè)定樣品分子離子及碎片的質(zhì)量和強(qiáng)度信息進(jìn)行成分結(jié)構(gòu)分析的一種方法。 HR-MS ：獲得化合物分子量、分子式 分子離

21、子峰：獲得分子量信息 碎片峰、分子離子峰：推測(cè)化合物的結(jié)構(gòu) 二、中藥有效成分的波譜測(cè)定質(zhì)譜法的主要技術(shù)及相應(yīng)特點(diǎn)： 電子轟擊質(zhì)譜（EI-MS）：碎片信息豐富，利于推測(cè)化合物結(jié)構(gòu)。分子量較大或熱穩(wěn)定性差的化合物難獲得分子離子峰； 快原子轟擊質(zhì)譜（FAB-MS）：產(chǎn)生M + Na+或M + K+ 峰，適合分子量稍大或難于氣化的化合物如糖苷類、肽類的測(cè)定。可獲得分子中苷元、糖的結(jié)構(gòu)碎片峰。 電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）：產(chǎn)生M+H+或 M-H-離子峰，適于大分子、小分子及強(qiáng)級(jí)性化合物結(jié)構(gòu)分析。 飛行時(shí)間質(zhì)譜（TOF）：靈敏度高、測(cè)定質(zhì)量范圍寬，尤其適合大分子化合物的測(cè)定。二、中藥有效成分的波譜測(cè)定

22、旋光光譜與圓二色譜 旋光光譜（ORD）和圓二色光譜（CD）主要用于測(cè)定手性化合物的構(gòu)型和構(gòu)象，發(fā)色團(tuán)在手性分子中的位置。 ORD化合物的旋光度： 用不同波長(zhǎng)的偏振光照射光學(xué)活性化合物，并用波長(zhǎng)對(duì)比旋光度 或摩爾旋光度作圖所得的曲線即為旋光譜。 化合物分子手性中心鄰近有發(fā)色團(tuán)，旋光度發(fā)生顯著變化、產(chǎn)生峰和谷的現(xiàn)象稱為 Cotton效應(yīng)。 CD光學(xué)活性：分子對(duì)左、右圓偏振光的吸收不同，透過(guò)后變成橢圓偏振光，這種現(xiàn)象稱為圓二色性。二、中藥有效成分的波譜測(cè)定X射線衍射法 是利用X射線的衍射方向和強(qiáng)度與晶體結(jié)構(gòu)的內(nèi)在聯(lián)系，確定化合物結(jié)構(gòu)的方法。 可以獲得化合物的結(jié)構(gòu)式，還可以獲得結(jié)構(gòu)中鍵長(zhǎng)、鍵角、構(gòu)象和

23、絕對(duì)構(gòu)型等信息。適用于微量成分、新骨架化合物和大分子物質(zhì)的確定。二、中藥有效成分的波譜測(cè)定三、中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾方法概 述 從中藥研發(fā)得到的有效成分，僅有約 5% 活性強(qiáng)、毒副作用小、生物利用度好，可直接制成制劑供臨床使用，如小檗堿、蘆丁和苦參堿等。 大多數(shù)從中藥中發(fā)現(xiàn)有效成分，篩選出先導(dǎo)化合物，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾后獲得單體藥物。是一條研制新藥的重要途徑。中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾的準(zhǔn)則 類藥5規(guī)則（Rule of Five）： 分子量在500以下； 氫鍵的給體（含OH和NH的數(shù)目）不超過(guò)5個(gè)； 氫鍵的接受體（N、O和F原子的總數(shù)）不超過(guò)10個(gè)； 分配系數(shù)（正辛醇-水系統(tǒng)）logP值不超過(guò)5； 化合物的

24、柔性不宜過(guò)強(qiáng)。三、中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾方法三、中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾方法先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾準(zhǔn)則 最少修飾準(zhǔn)則：設(shè)計(jì)與先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)相近的類似物，改變先導(dǎo)化合物的生物活性、選擇性和毒性等作用； 生物學(xué)邏輯準(zhǔn)則：分析先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系，推測(cè)構(gòu)效關(guān)系，指導(dǎo)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾； 結(jié)構(gòu)邏輯準(zhǔn)則：推測(cè)出先導(dǎo)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性或選擇性相關(guān)的立體電性參數(shù)，以指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾； 易合成準(zhǔn)則：優(yōu)先采用最簡(jiǎn)單的合成路線對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，提高結(jié)構(gòu)修飾的效率。 去除手性中心準(zhǔn)則： 保持先導(dǎo)化合物的活性和成藥性，去掉手性中心； 若外消旋體無(wú)活性與毒性，不必拆分單一異構(gòu)體； 先合成其消旋體，證實(shí)手性中心活性后，再對(duì)其單一的異構(gòu)體拆分或合成并進(jìn)行活性研究。 藥理學(xué)邏輯準(zhǔn)則：必須遵照的準(zhǔn)則是量效關(guān)系、最佳劑量、對(duì)照物參比試驗(yàn)、達(dá)峰時(shí)間的確定等。三、中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾方法