4.內(nèi)分泌-2.骨質(zhì)疏松癥

1、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥同濟(jì)醫(yī)院 周筠定義骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP） 是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨強度降低，骨脆性增加，易發(fā)生骨折的代謝性骨病。骨質(zhì)疏松癥構(gòu)成骨的物質(zhì)減少 骨量低下骨組織微結(jié)構(gòu)破壞 骨強度下降 骨脆性增加 易致骨折骨質(zhì)疏松嚴(yán)重骨質(zhì)疏松 正常Courtesy Dr. A. Boyde骨質(zhì)疏松癥分類和分型一、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 隨著年齡的增長而發(fā)生的一種退行性病變 I型 絕經(jīng)后： 一般發(fā)生在絕經(jīng)后5-10年內(nèi)II型老年性骨質(zhì)疏松癥：指老人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松二、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 由其他疾病或藥物等一些因素所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥 病因和發(fā)病機制正常成熟的骨的代謝骨重建

2、方式進(jìn)行骨骼是活的組織，不斷地新陳代謝，舊的骨質(zhì)被吸收，由新組成的骨質(zhì)所代替。周而復(fù)始的分解和重建，維持體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換水平的相對穩(wěn)定。吸收過多或過快，骨質(zhì)疏松癥便會出現(xiàn)。原發(fā)性O(shè)P的病因和發(fā)病機制未明，凡可使骨吸收增加和/或骨形成下降的因素都會促進(jìn)OP的發(fā)生。破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞骨骼不斷進(jìn)行自我更新成骨細(xì)胞-制造“新”骨破骨細(xì)胞-分解“舊”骨當(dāng)破骨細(xì)胞活性成骨細(xì)胞活性，骨的溶解骨的形成，造成骨質(zhì)流失，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。發(fā)病機理 中、老年人性激素分泌減少是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因之一。隨年齡的增長，鈣調(diào)節(jié)激素的分泌失調(diào)致使骨代謝紊亂。老年人由于牙齒脫落及消化功能降低，骨納差，進(jìn)良少，多有營養(yǎng)缺乏，致使蛋白質(zhì)

3、，鈣，磷、維生素及微量元素攝入不足。戶外運動減少也是老年人易患骨質(zhì)疏松癥的重要原因。 近年來分子生物學(xué)的研究表明骨疏松癥與維生素D受體（VDR）基因變異有密切關(guān)系。純合子BBAA基因型BMD降低。人體三種鈣調(diào)節(jié)激素降鈣素（CT） 由甲狀腺“C細(xì)胞”所分泌，可降低骨轉(zhuǎn)換，抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成。甲狀旁腺激素（PTH） PTH使骨代謝活躍，促進(jìn)骨吸收1,25（OH）2D3 1,25（OH）2D3促進(jìn)鈣的吸收利用。 老年人腎功能顯著下降，肌酐清除率降低，導(dǎo)致血磷升高，繼發(fā)性使PTH 上升，骨吸收增加，骨鈣下降。老年人腎內(nèi)1羥化酶活性下降，使1,25（OH）2D3 合成減少，腸鈣吸收下降，又反饋性PT

4、H分泌上升。老年人“C細(xì)胞”功能衰退，降鈣素分泌減少，骨形成下降。骨吸收與骨形成骨形成 主要由成骨細(xì)胞介導(dǎo)，在成骨過程中，分泌膠原蛋白和其他基質(zhì)物質(zhì)，為礦物質(zhì)的沉積提供纖維網(wǎng)架，類骨質(zhì)被礦化為正常骨組織。骨吸收 主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，破骨細(xì)胞在接觸骨基質(zhì)時被激活，分泌某些化學(xué)物質(zhì)、酶、細(xì)胞因子溶解骨基質(zhì)，礦物質(zhì)被游離（溶骨作用）。 成骨細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子調(diào)控和終止破骨細(xì)胞活動，另一方面，在完成局部溶骨后，破骨細(xì)胞也分泌一些細(xì)胞因子，啟動成骨細(xì)胞的成骨作用。骨形成的影響因素一、峰值骨量(peak bone mass,PBM) 主要由遺傳因素決定二、營養(yǎng)因素 鈣攝入量三、生活方式和生活環(huán)境 成年后

5、的體力活動刺激骨形成 大量咖啡、長期臥床等導(dǎo)致骨丟失骨吸收的影響因素一、雌激素缺乏 女性絕經(jīng)后，雌激素缺乏使破骨細(xì)胞功能增強，骨丟失加速二、甲狀旁腺素（PTH）分泌增多三、其他(隨年齡增加的護(hù)骨素OPG表達(dá))骨質(zhì)量及其影響因素骨轉(zhuǎn)換率決定骨質(zhì)量的最重要因素骨微結(jié)構(gòu)骨礦化程度骨微損傷骨基質(zhì)膠原和骨礦鹽成分與比例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的特點1.“無聲無息”：患者往往等到骨折才知道2.女性比男性多：絕經(jīng)后女性激素分泌銳減，加速骨質(zhì)的流失3.隨著年齡增加，骨質(zhì)疏松癥的患病率相繼上升危險因素不可控制因素人種 （白種、黃種人危險高于黑人）老齡女性絕經(jīng)母系家族史危險因素可控制因素低體重性激素低下吸煙、過度飲酒、咖

6、啡及碳酸飲料體力活動缺乏飲食中鈣和維生素D缺乏有影響骨代謝疾病和應(yīng)用影響骨代謝藥物臨床表現(xiàn)骨痛、肌無力: 腰背酸痛、全身骨痛（彌漫性、無固定部位、勞累活動后加重）身材縮短：常見于椎體壓縮性骨折、駝背，胸廓畸形可出現(xiàn)內(nèi)臟功能障礙（胸悶、氣短、呼吸困難等）骨折: 常因輕微活動或創(chuàng)傷誘發(fā)，多發(fā)部位為脊柱、髖部、前臂骨質(zhì)疏松常見骨折75歲以上 駝背髖骨骨折危險性高55歲以上 絕經(jīng)后期脊柱骨折的危險性高于其它類型的骨折健康的脊柱脊柱后凸（駝背）50歲 更年期出現(xiàn)血管舒縮癥狀絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥演變進(jìn)程Reproduced with permission from MarketForce診斷1.脆性骨折(指自

7、發(fā)性骨折或因跌倒而造成的骨折,是骨質(zhì)疏松的特征 )是骨強度下降的最終體現(xiàn)，有過脆性骨折臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥2.骨密度測定 骨密度（BMD），是目前診斷骨質(zhì)疏松的最佳定量指標(biāo)，骨密度僅能反映70的骨強度3.了解骨量流失速度生化指標(biāo)測定骨密度測定方法骨密度（BMD ）全稱“骨骼礦物質(zhì)密度”，是將檢查所得的骨密度與健康30-35歲年輕人的骨密度值作比較后得出高于（）或低于（）年輕人的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）數(shù)。骨密度值是一個絕對值，不同的骨密度檢測儀的均不相同。用雙能X線骨密度儀中央型（用于脊柱, 髖關(guān)節(jié)和全身掃描）測量的骨鈣鹽密度結(jié)果以面密度(g/cm2)表示，計算機自動顯示結(jié)果。臨床通常以腰椎L1L4

8、和/或近端股骨的股骨頸大轉(zhuǎn)子股骨體及wards三角區(qū)的測定結(jié)果作為診斷依據(jù)。骨密度儀會根據(jù)病人資料自動算出T值和Z值數(shù)據(jù)。常用雙能X線吸收法（DXA）-目前診斷金標(biāo)準(zhǔn)其他評估方法1.定量超聲測定法2.X線攝片法：只有當(dāng)骨量下降30%才可以在X線攝片中顯現(xiàn)出來，故對早期診斷意義不大單純靠骨密度診斷骨質(zhì)疏松并不十分準(zhǔn)確 近年來，對骨折的描述由單純的結(jié)構(gòu)指標(biāo)（骨密度）發(fā)展到結(jié)構(gòu)加功能（骨強度）的綜合指標(biāo)。在分析骨強度的過程中，當(dāng)力以人體的體重為單位時，骨的強度被稱為抗骨折能力，而抗骨折能力的大小取決于每個人骨的幾何結(jié)構(gòu)、骨密度、骨骼的材料性能、體重及肌肉力量等諸多因素，任何一個量的變化，都可以引起人

9、的抗骨折能力的變化。把抗骨折能力作為診斷骨質(zhì)疏松的新指標(biāo)，提高了骨質(zhì)疏松診斷的準(zhǔn)確性。但目前尚缺乏直接測定骨強度的臨床手段。 診斷標(biāo)準(zhǔn)正常 骨密度值與同性別、同種族健康成人的骨峰值骨量低下 介于12.5個標(biāo)準(zhǔn)差之間骨質(zhì)疏松 降低程度等于、大于2.5個標(biāo)準(zhǔn)差嚴(yán)重骨質(zhì)疏松 低于 -2.5 和 有骨折史通常用T值（T-Score）表示臨床上常用的推薦部位：腰椎1-4和股骨頸T值與Z值T值與Z值都是相對的數(shù)值，T值是將檢查所得到骨密度（BMD）與健康3035歲年輕人的骨峰值作比較，以得出高出（）或低于()年輕人的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）數(shù)。Z值是將你檢查所測得的BMD與你同齡人群的BMD作比較，參照世界衛(wèi)生組織

10、(WHO)的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)得出明確診斷。雖然Z值對診斷骨質(zhì)疏松癥的意義不大，但是可以反映骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度。實際臨床工作中通常用T值來判斷自己的骨密度是否正常。骨密度結(jié)果（1994 WHO）BMD T值骨折史診斷大于 -1.0正常介于 -1.0 和 -2.5 之間骨量減少低于 -2.5骨質(zhì)疏松低于 -2.5 和 有骨折史嚴(yán)重骨質(zhì)疏松常規(guī)檢查中骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo)常規(guī)檢查中骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo)指標(biāo)來源尿去氧吡啶啉骨吸收骨形成骨膠原降解產(chǎn)物尿或血清膠原端肽（CTX，NTX）骨膠原降解產(chǎn)物血清總鹼性磷酸酶血清骨特異鹼性磷酸酶血清骨鈣素血清膠原前肽成骨細(xì)胞/肝臟/腎臟成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞膠原合成的釋放物質(zhì)骨形成指標(biāo)

11、1、堿性堿酸酶（ALP）：TALP由骨、肝、腸、腎、胎盤等同功酶組成，其特異性不強，同功酶BALP占TALP的50，由成骨細(xì)胞分泌，測同功酶骨ALP 較敏感，破骨或成骨占優(yōu)勢均升高。骨更新率增加的代謝性骨病如畸形骨炎、先天性佝僂病、甲狀旁腺機能亢進(jìn)、骨轉(zhuǎn)移癌及氟骨癥等顯著升高。絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥約60%骨AKP升高，血清部AKP升高者僅占22%，老年骨質(zhì)疏松癥形成緩慢，AKP變化不顯著。 2、骨鈣素（BGP）是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細(xì)胞分泌，通過BGP的測定可了解成骨細(xì)胞的動態(tài)，是骨更新的敏感指標(biāo)。骨更新率上升的疾病如甲狀旁腺機能亢進(jìn)、畸形性骨炎等，血清BGP上升。老年性骨質(zhì)疏松

12、癥可輕度升高。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松PGP升高明顯，雌激素治療2-8周后BGP下降50%以上。3、血清I型膠原羧基前肽：簡稱PICP，型膠原是骨組織中唯一的膠原，前膠原在成骨細(xì)胞中合成，是反映骨形成及反映型膠原合成速率的特異性指標(biāo)，可以被肝吸收，因而受肝功能改變的影響。PICP與骨形成呈正相關(guān)?；涡怨茄?、骨腫瘤、兒童發(fā)育期、妊娠后期PICP升高，老年性骨質(zhì)疏松癥PICP變化不顯著。骨吸收指標(biāo)1、空腹2小時的尿鈣/肌酐比值 清晨首次尿受前日食物鈣的影響較大，喝一些水后取第二次空腹尿，測尿鈣、尿肌酐，此時的空腹尿鈣已不受前日食物鈣的影響，完全代表骨代謝的鈣排泄量，以Ca/Cr表示，正常值為0.0930.

13、06mg/mg（n=72），絕經(jīng)后婦女的值可增高達(dá)0.1630.111mg/mg（n=25） 2、尿羥脯氨酸 簡稱HOP，尿中HOP的50來自骨，亦有皮膚、補體來源，尿中排出的HOP基本上能反映骨吸收和骨轉(zhuǎn)換的程度，但不特異，膠原降解時可釋放游離HOP和HOP寡肽，尿中95以上是以二肽或三肽形式存在，游離HOP大部分被腎小管重吸收。3、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶 簡稱TRACP，主要由破骨細(xì)胞釋放，是反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收狀態(tài)的敏感指標(biāo)，TRAP增高見于甲狀旁腺機能亢進(jìn)、畸形性骨炎、骨轉(zhuǎn)移癌、慢性腎功能不全及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。老年性骨質(zhì)疏松癥TRAP增高不顯著。 4、尿吡啶啉（Pyr）和脫氧吡啶

14、啉（d-Pyr） 成熟膠原中有兩種不能還原的吡啶交聯(lián)：賴酰吡啶并啉（LP），主要存在于骨中，占成熟膠原的21；羥賴酰酰吡啶并啉（HP），存在于軟骨。吡啶交聯(lián)是型膠原（骨）和型膠原（軟骨）分解的標(biāo)志物，尿中HP和LP有40以游離的形式存在，60以肽結(jié)合的形式存在，是比羥脯氨酸更靈敏的骨吸收指標(biāo)。 鑒別診斷內(nèi)分泌性骨質(zhì)疏松：甲旁亢血液系統(tǒng)疾病：血液系統(tǒng)腫瘤結(jié)締組織疾?。撼晒遣蝗墓菗p害特征其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：類固醇性等 原發(fā)性O(shè)P的診斷必須排除各種繼發(fā)性O(shè)P后，方可成立型和型骨質(zhì)疏松的鑒別 原發(fā)性型骨質(zhì)疏松癥早期（5年）多數(shù)表現(xiàn)為骨形成和骨吸收過程增高，稱高轉(zhuǎn)換型。而老年性骨質(zhì)疏松癥（型）多數(shù)表

15、現(xiàn)為骨形成和骨吸收的生化指標(biāo)正?；蚪档?，稱低轉(zhuǎn)換型。 臨床上，多數(shù)老年人可兩者并存。預(yù)防盡量延緩骨丟失的速率和程度預(yù)防OP患者發(fā)生骨折，避免骨折的危險因素 骨質(zhì)疏松癥的治療基礎(chǔ)治療 運動 鈣劑 維生素D 飲食 維生素D用于治療骨質(zhì)疏松時，應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用對癥治療 特殊治療抑制骨吸收藥物：促進(jìn)骨形成藥物：其它藥物：鈣的日推薦供給量年齡（歲）推薦供給量（mg)11-241.2-1.5孕婦1.225-501.050-651.5（1.0+HRT)651.5常用鈣劑 鈣含量 含1.0元素鈣的量氯化鈣 27% 2.7g磷酸鈣 23% 3.0g碳酸鈣 40% 2.6g葡萄糖酸鈣 9% 11.1g乳酸鈣

16、13% 7.7g注意事項無機鈣吸收需要通過胃酸作用多次服用較一次服用吸收率高，并可在睡前加服一次維生素D是影響鈣吸收的主要激素，補鈣聯(lián)合補維生素對治療更有效。日攝入量大于g，可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)如血鈣過高。維生素 骨質(zhì)疏松癥患者負(fù)鈣平衡的原因之一是由于腸道鈣的吸收障礙，影響腸鈣吸收最主要的激素是：1,25(OH)2D3,因此1,25(OH)2D3不足時，即使食物中含鈣較多也會使鈣吸收降低。制劑及用量1維生素D 用于骨質(zhì)疏松每日400800IU/日2. 活性D31(OH)D3 口服后很快被腸道吸收，一般0.51.0g/日,每日一次.1,25(OH)2D3 口服吸收迅速,半衰期3.5h,所以需要每日口

17、服二次,通常為0.30.5g/日注意事項 維生素D連續(xù)長期使用后,即使是治療劑量,也會出現(xiàn)明顯的血鈣升高,一般每24周查血鈣一次,必要時每周測一次,亦可查尿鈣,若24h200mg應(yīng)減量,若300mg應(yīng)暫停藥。抑制骨吸收藥物雙磷酸鹽類 抑制破骨細(xì)胞活性、降低骨轉(zhuǎn)換。目前用于防治以破骨細(xì)胞性骨吸收為主的各種代謝性骨病及高轉(zhuǎn)化型（以骨吸收為主）骨質(zhì)疏松癥的主要藥物之一。降鈣素類 抑制破骨細(xì)胞活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）只用于女性，選擇性作用于雌激素的靶器官，對某些組織表現(xiàn)為雌激素激動劑，而對另一些組織則表達(dá)雌激素的拮抗作用。雌激素類只用于女性，禁忌癥：雌激素依賴性腫瘤、

18、不明原因陰道出血、血栓性疾病、活動性肝病、結(jié)締組織病雙磷酸鹽（Bisphosphonate)雙磷酸鹽的作用特點：不僅能抑制破骨細(xì)胞活性和骨吸收，而且能增加骨量，使喪失的骨組織恢復(fù)。適用：原發(fā)性O(shè)P和繼發(fā)性O(shè)P（高轉(zhuǎn)換型）副作用：雙磷酸鹽在治療中，伴有低的毒性，一般有輕度的胃腸道反應(yīng)。其中帶氨基的雙磷酸鹽可引起較重的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃痙攣、腹瀉。有報道，阿倫膦酸鈉的副反應(yīng)達(dá)10%20%,其中1/2在胃腸道，可引起食管炎、消化性潰瘍。降鈣素作用機理：1.抑制骨吸收作用：益鈣寧直接作用于破骨細(xì)胞，(其內(nèi)有CT受體)，主要通過蛋白激酶A（PKA）系統(tǒng)的信息傳遞，增加CAMP的數(shù)量，抑制破骨細(xì)

19、胞復(fù)制和破骨細(xì)胞活性，同時抑制甲狀旁腺、前列腺素E1、1,25(OH)2D3,破骨細(xì)胞活化因子對骨吸收的促進(jìn)作用。2. 發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果及相關(guān)作用；益鈣寧具有中樞性鎮(zhèn)痛作用，增強肌肉收縮功能3. 減低血清鈣作用：益鈣寧降血鈣作用與血鈣值相關(guān)，血鈣值越高，下降能力越強。副作用：1. 過敏癥：有時出現(xiàn)浮腫、搔癢感、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身乏力、哮喘炎，出現(xiàn)皮疹、尋麻疹 時應(yīng)停藥。偶可引起休克。2. 消化系統(tǒng)：有時出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、胃灼熱，有時出現(xiàn)GOT、GPT上升3. 循環(huán)系統(tǒng)：有時出現(xiàn)顏面潮紅、胸部壓迫感、心悸。4. 神經(jīng)系統(tǒng)：有時出現(xiàn)頭痛。眩暈，步態(tài)不穩(wěn)，出現(xiàn)手足搐搦、耳鳴。5. 其它：有時出現(xiàn)低鈉血

20、癥，注射部位有時疼痛。注意事項：1. 益鈣寧是多肽制劑，有引起休克癥狀的可能性，故對有過敏史及藥物過敏癥過敏體質(zhì)者慎用。2. 動物試驗：長期用益鈣寧有增加垂體腫瘤發(fā)生率的報告。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMS） TOMOXIFEN(他莫昔芬)第一代SERMS廣泛治療雌激素受體陽性的乳房癌中發(fā)現(xiàn)其有輕度的保護(hù)，絕經(jīng)后婦女骨骼的作用。 第二代SERMS有Raloxifen droxifene idoxifene等。Raloxifene顯示了保護(hù)骨密度，減少循環(huán)中膽固醇水平，不刺激子宮內(nèi)膜增生，而且在乳房組織中有抗腫瘤的作用。 第三代SERMS CP336.156,預(yù)防骨丟失的作用更強，選擇性更好，更安全。雌激素類目前實驗及臨床均證實激素替代療法(HRT)能非常有效的預(yù)防PMOP