醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)(全套583頁(yè)P(yáng)PT課件)

1、醫(yī) 學(xué) 遺 傳 學(xué)Medical Genetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論Introduction to Medical Genetics第一節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和范疇 1.What is 遺傳病（genetic disease）? 杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)屬于X 連鎖隱性遺傳病，是男性中常見的遺傳性疾病。發(fā)病率約為1/3 500 活男嬰，女性多為致病基因攜帶者，發(fā)病者罕見，且癥狀較輕。D M D 發(fā)病年齡偏小，起病隱襲，病程長(zhǎng)，在男患中癥狀較重，且病死率高，患者常常以肌肉的進(jìn)行性萎縮無(wú)力并伴有腓腸肌假性肥大為特征，多在3,5歲發(fā)病，病程進(jìn)展快，大多在20歲左右死于心肺衰竭?；純河膳P到站立有特殊的過(guò)程（

2、Gower征），走路為鴨型步態(tài)。 D M D 由抗肌萎縮蛋白（Dys）基因突變所致，屬于進(jìn) 行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥常見類型。已證實(shí)人類抗肌萎縮蛋白基因定位于X 染色體短臂上(Xp21.1 3)，基因全長(zhǎng)約2 220kb，含79 個(gè)外顯子，cDNA 長(zhǎng)14kb，是目前已知的最大人類基因。1. 完全由遺傳因素決定發(fā)病如單基因遺傳病中的先天性成骨不全癥、白化病、血友病A以及一些染色體病。2. 基本上由遺傳決定，但需要環(huán)境中一定誘因的作用單基因遺傳病中的苯丙酮尿癥，早期人們只知道它與遺傳有關(guān)，現(xiàn)在知道吃了含苯丙氨酸量多的食物才誘發(fā)本??；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（俗稱蠶豆?。┏羞z傳基礎(chǔ)外，吃了蠶豆或服用

3、氧化性藥物伯氨喹啉等以后而誘發(fā)溶血性貧血。3. 遺傳因素和環(huán)境因素對(duì)發(fā)病都有作用，在不同的疾病中，其遺傳度各不相同如在唇裂、腭裂、先天性幽門狹窄等畸形中，遺傳度都在70%以上，說(shuō)明遺傳因素對(duì)這些疾病的發(fā)生較為重要，但環(huán)境因素也是不可缺少的。精神發(fā)育障礙、精神分裂癥等疾病也是如此。 另一些疾病，例如在先天性心臟病、十二指腸潰瘍、某些糖尿病等的發(fā)生中，環(huán)境因素的作用比較重要，而遺傳因素的作用較小，遺傳度不足40%，但是就其發(fā)病來(lái)說(shuō)，也必須有這個(gè)遺傳基礎(chǔ)。還有一些疾病如脊柱裂、無(wú)腦兒、高血壓、冠心病等的發(fā)病，遺傳因素和環(huán)境因素等相當(dāng)重要，遺傳度約50%60%左右。 4. 發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，與遺

4、傳基本上無(wú)關(guān)如燒傷、燙傷等外傷的發(fā)生與遺傳因素?zé)o關(guān)。Genetic Disorders : disorders caused wholly or partly by genetic factors.遺傳?。╣enetic disease） 把遺傳因素作為惟一或主要病因的疾病。遺傳?。浩浒l(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，通過(guò)這種遺傳基礎(chǔ)、并按一定的方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。2.What is 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（Medical Genetics）?遺傳（heredity）是生物體的基本生命現(xiàn)象，表現(xiàn)為性狀在親代與子代之間的相似性和連續(xù)性。人類的一切正?；虍惓５男誀罹C合起來(lái)看都是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果，但它們

5、在每一具體性狀的表現(xiàn)上可能不盡相同。人類遺傳學(xué)（human genetics）人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來(lái)已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測(cè)量以及人種的特征，同時(shí)廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics）用人類遺傳學(xué)的理論和方法來(lái)研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點(diǎn)和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過(guò)程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。側(cè)重于遺傳病的病因?qū)W、病理生理學(xué)的研究。臨床遺傳學(xué)Clinical Genetics diagnosistherapy臨床遺傳學(xué)（clinical ge

6、netics）或遺傳醫(yī)學(xué)（genetic medicine）側(cè)重于遺傳病的預(yù)防、診斷和治療等內(nèi)容。preventionDMD 患者約3 0 % 為自發(fā)性突變，其余的為X染色體隱性遺傳。在各種類型突變中，單個(gè)或多個(gè)外顯子缺失突變患者占65% 70%；無(wú)意義或框移造成的點(diǎn)突變占30%，重復(fù)占5% 15%：故DMD 突變類型主要為缺失，其特點(diǎn)是Xp21 上外顯子缺失的不均一性。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查生物化學(xué)檢查基因診斷染色體檢查（X ,Y）X染色質(zhì)檢查 X染色質(zhì)的檢查可刮取口腔粘膜、陰道粘膜脫落上皮細(xì)胞，亦可采用絨毛或羊水中胎兒脫落細(xì)胞涂片，經(jīng)硫堇或甲苯胺藍(lán)染色，在光鏡下計(jì)數(shù)X染色質(zhì)數(shù)目。Y染色質(zhì)檢查 Y染

7、色質(zhì)檢查適用于具有一個(gè)或一個(gè)以上Y染色體的個(gè)體或細(xì)胞群 。生物化學(xué)診斷可對(duì)血清酶和蛋白質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析。血清肌酸激酶（CK）含量在血清酶學(xué)檢查中最有價(jià)值?；蛟\斷產(chǎn)前診斷有2個(gè)時(shí)間窗口:首選1012孕周采集絨毛;次選為1518孕周采集羊水。選擇絨毛進(jìn)行產(chǎn)前診斷的理由有3條:(1)防止母源污染:DMD和SMA以缺失型突變?yōu)橹?母源污染將導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤,發(fā)生血性羊水時(shí)若不經(jīng)培養(yǎng)則直接導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤,而絨毛則可通過(guò)形態(tài)檢查準(zhǔn)確挑選。(2)早期診斷:如胎兒受累,處理比較方便(夫婦的知情選擇),而且萬(wàn)一取材失敗或分析中出現(xiàn)問(wèn)題,還可在稍后時(shí)間取羊水;采集羊水在孕中期,萬(wàn)一發(fā)生血性污染則需進(jìn)行羊水培養(yǎng),回

8、旋余地太小,重新取樣時(shí)間上比較困難。(3)成功率高:絨毛提取的DNA質(zhì)好量多,成功率高。 確定胎兒性別 如胎兒為男性,則應(yīng)針對(duì)先證者的基因突變或多態(tài)性標(biāo)記進(jìn)行分析,確定胎兒是否獲得突變等位基因;如為女性,則可停止基因診斷,因?yàn)榕噪s合子通常不患病。多重PCRSTR-PCR探針連接多重?cái)U(kuò)增(MLPA)變性高效液相色譜(DHPLC)抗肌萎縮蛋白的免疫組化藥物治療：糖皮質(zhì)激素治療是目前唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有效，可延緩DMD病程的藥物。短期口服激素治療可增強(qiáng)骨骼肌力量和功能，并可能在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定骨骼肌力量和功能?；蛑委煟豪貌恢苯右鹑祟惣膊。庖咴暂^小的腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，導(dǎo)入人工剪裁的

9、Dys基因?？祻?fù)治療、矯形治療、社會(huì)心理治療等。你的女兒有四分之一的概率為DMD的攜帶者，這樣她與正常男性結(jié)婚所生子女當(dāng)中，兒子有八分之一的發(fā)病可能性，而女兒都不會(huì)發(fā)病，但會(huì)有八分之一為攜帶者的幾率。所以我建議你女兒進(jìn)行產(chǎn)前性別鑒定，選擇生育女兒。最新的世界癌癥報(bào)告，2012年全世界有1400萬(wàn)新增癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)820萬(wàn)。 結(jié)腸癌多基因多步驟發(fā)生過(guò)程醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)往往是從醫(yī)學(xué)角度來(lái)研究人類疾病與遺傳的關(guān)系。因此，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)也可以說(shuō)是一門由“遺傳病”這一紐帶把遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)結(jié)合起來(lái)的邊緣學(xué)科。第二節(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史1865年Mendel于1865年發(fā)表的植物雜交實(shí)驗(yàn)一文揭示了生物遺傳性狀的

10、分離和自由組合規(guī)律，這是科學(xué)意義上的“遺傳學(xué)”誕生的標(biāo)志1900年Mendel工作的重要價(jià)值被發(fā)現(xiàn)，隨即，該學(xué)說(shuō)被應(yīng)用于解釋一些人類疾病的遺傳現(xiàn)象1901年Garrod描述了4個(gè)黑尿癥家系，首次提出了先天性代謝病的概念，并認(rèn)為這種疾病的性狀屬于隱性遺傳性狀1903年Farabee指出短指（趾）為顯性遺傳性狀1908年Hardy和Weinberg研究人群中基因頻率的變化，提出遺傳平衡定律，奠定了群體遺傳學(xué)的基礎(chǔ)1909年Nilsson研究數(shù)量性狀的遺傳，用多對(duì)基因的加性效應(yīng)和環(huán)境因素的共同作用闡述數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律這個(gè)階段，遺傳學(xué)的理論研究得到充分的發(fā)展，但是限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)水平，這些理論的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)

11、證及遺傳物質(zhì)的微觀研究還無(wú)法深入開展20世紀(jì)20年代到40年代Griffith和Avery用肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)證明了DNA是遺傳物質(zhì)1953年Watson和Crick研究了DNA的分子結(jié)構(gòu)，提出了DNA的雙螺旋模型，使人們認(rèn)識(shí)了遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)1952年由于低滲制片技術(shù)的建立（徐道覺(jué)等）和使用秋水仙堿獲得了更多中期細(xì)胞分裂像（蔣有興等）后，才證實(shí)人體細(xì)胞染色體數(shù)目為46。標(biāo)志著細(xì)胞遺傳學(xué)的建立細(xì)胞遺傳學(xué)建立后，相繼發(fā)現(xiàn)Down綜合征為21三體（Lejeune等）、Klinefelter綜合征為47，XXY（Jacob和Strong）等在染色體顯帶技術(shù)出現(xiàn)后，更多的染色體畸變引起的疾病不斷被發(fā)

12、現(xiàn)和報(bào)道20世紀(jì)70年代限制性內(nèi)切酶的使用使研究者首次能夠?qū)NA進(jìn)行可控的操作1978年Y W Kan（簡(jiǎn)悅威）運(yùn)用低滲制片技術(shù)和限制性內(nèi)切酶切技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血的產(chǎn)前基因診斷80年代聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)體外DNA分子快速擴(kuò)增，從而使某些疾病的DNA檢測(cè)成為臨床的常規(guī)工作。90年代開始人類基因組計(jì)劃醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)已成為21世紀(jì)分子醫(yī)學(xué)（molecular medicine）的主體epigenetics1939年，生物學(xué)家 Waddington CH 首先在現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論中提出了epigenetics這一術(shù)語(yǔ)，并于1942年定義表觀遺傳學(xué)為“生物學(xué)的分支，研究基因與決定表型的

13、基因產(chǎn)物之間的因果關(guān)系”。1975年，Holliday R 對(duì)表觀遺傳學(xué)進(jìn)行了較為準(zhǔn)確的描述，定義為“研究復(fù)雜生物發(fā)育時(shí)基因活性的時(shí)空調(diào)控”。他認(rèn)為表觀遺傳學(xué)不僅在發(fā)育過(guò)程，而且應(yīng)在成體階段研究可遺傳的基因表達(dá)改變，這些信息能經(jīng)過(guò)有絲分裂和減數(shù)分裂在細(xì)胞和個(gè)體世代間傳遞，而不借助于DNA序列的改變，也就是說(shuō)表觀遺傳是非DNA序列差異的核遺傳。1996年James G Herman 和Stephen B Baylin 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)CpG呈高甲基化狀態(tài)。相同的基因型 不同的表現(xiàn)型 基因表達(dá)模式48非編碼，即不依賴于核或者細(xì)胞器的DNA信息；可遺傳的，即這類改變通過(guò)有絲分裂或減數(shù)分

14、裂，能在細(xì)胞或個(gè)體世代間遺傳；可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，如DNA甲基化和組蛋白乙?；际强赡娴模欢鄬哟巍⒍嗤緩?，可以發(fā)生在DNA和染色質(zhì)水平，也可以發(fā)生在復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和翻譯后。49表觀遺傳學(xué)的特點(diǎn)概 述遺傳與表觀遺傳概 述表觀遺傳學(xué)的研究?jī)?nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控DNA甲基化組蛋白共價(jià)修飾染色質(zhì)重塑基因印記X染色體失活 以基因型為a/a的母鼠及其孕育的基因型為AVY/a的仔鼠作實(shí)驗(yàn)對(duì)象。孕鼠分為兩組，試驗(yàn)組孕鼠除喂以標(biāo)準(zhǔn)飼料外，從受孕前兩周起還增加富含甲基的葉酸、乙酰膽堿等補(bǔ)充飼料，而對(duì)照組孕鼠只喂飼

15、標(biāo)準(zhǔn)飼料。 結(jié)果試驗(yàn)組孕鼠產(chǎn)下的仔鼠大多數(shù)在身體的不同部位出現(xiàn)了大小不等的棕色斑塊，甚至出現(xiàn)了以棕褐色為主要毛色的小鼠。而對(duì)照組孕鼠的仔鼠大多數(shù)為黃色。分析表明喂以富甲基飼料的孕鼠所產(chǎn)仔鼠的IAP所含CpG島的甲基化平均水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組，轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的高甲基化使原該呈異位表達(dá)的基因趨于沉默，毛色也趨于棕褐色。 DNA甲基化組蛋白修飾染色質(zhì)重塑染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）是一個(gè)重要的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。染色質(zhì)重塑是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學(xué)過(guò)程。組蛋白尾巴的化學(xué)修飾（乙?；?、甲基化及磷酸化等）可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響鄰近基因的活性

16、。其他表觀遺傳機(jī)制除DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、和RNA調(diào)控以外，還有遺傳印跡、X染色體失活、等。遺傳印跡、X染色體失活的本質(zhì)仍為DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑。第三節(jié) 遺傳病特點(diǎn)一、遺傳病的特點(diǎn)遺傳病（genetic disease）把遺傳因素作為惟一或主要病因的疾病。（一）遺傳病的傳播方式一般以“垂直方式”出現(xiàn)，不延伸至無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體，這在顯性遺傳方式的病例中特別突出。（二）遺傳病的數(shù)量分布患者在親祖代和子孫中是以一定數(shù)量比例出現(xiàn)的，即患者與正常成員間有一定的數(shù)量關(guān)系。（三）遺傳病的先天性 遺傳病往往有先天性特點(diǎn)。所謂先天性是生來(lái)就有的特性，如白化病是一種常染色體隱性遺傳

17、病，嬰兒剛出生時(shí)就表現(xiàn)有“白化”癥狀 。 但不是所有的遺傳病都是先天的，如Huntington舞蹈病是一種典型的常染色體顯性遺傳病，但它往往在35歲以后才發(fā)病 。 反過(guò)來(lái)，先天性疾病也有兩種可能性，即有些先天性疾病是遺傳性的，如白化病 ； 有些則是獲得性的，如婦女妊娠時(shí)因風(fēng)疹病毒感染，致胎兒患有先天性心臟病，出生時(shí)雖然具有心臟病，但按傳統(tǒng)概念來(lái)說(shuō)它是不遺傳的。（四）遺傳病的家族性遺傳病往往有家族性等特點(diǎn)。所謂家族性是疾病的發(fā)生所具有的家族聚集性。遺傳病常常表現(xiàn)為家族性，如Huntington舞蹈病常表現(xiàn)為親代與子代間代代相傳 ；但不是所有的遺傳病都表現(xiàn)為家族性，如白化病在家系中很可能僅僅是偶發(fā)

18、的，患兒父母親均為正常 。反過(guò)來(lái)，家族性疾病可能是遺傳的，如Huntington舞蹈病 ；但不是所有的家族性疾病都是遺傳的。例如有一種夜盲癥（即當(dāng)光線比較弱時(shí)，視力極度低下的一種疾病）是由于飲食中長(zhǎng)期缺乏維生素A引起的。（五）遺傳病的傳染性人類朊蛋白?。╤uman prion diseases）是一種既遺傳又具傳染性的疾病。朊蛋白（prion protein，PrP）是一種功能尚不完全明確的蛋白質(zhì)。二、人類遺傳病的分類 1. single-gene disorders 2. chromosome disorders 3. multifactorial disorders 4. somatic

19、cell genetic disorders 5. mitochondrial disorders1. single-gene disorders 單基因病由單基因突變所致。2. multifactorial disorders 多基因病是有一定家族史、但沒(méi)有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特征的一類疾病。 如先天性畸形及若干人類常見?。ǜ哐獕?、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。唇裂（119530）1/2501/600先天性心臟病1/1251/250神經(jīng)管缺陷（601634）1/100

20、1/500糖尿?。?22100；125853）成人：1/101/20冠狀動(dòng)脈粥樣硬化?。?09010）特定人群：1/153. chromosome disorders 染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。最常見的染色體病為Down綜合征 。 4. somatic cell genetic disorders 體細(xì)胞遺傳?。╯omatic cell genetic disorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。腫瘤總：1/35. mitochondrial disorders線粒體遺傳病就是由線粒體

21、DNA缺陷引起的疾病。 包括Leber遺傳性視神經(jīng)病等。表1-1列舉了一些遺傳病及其遺傳方式和發(fā)生率。一些mtDNA突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro

22、肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON三、在線人類孟德爾遺傳四、遺傳病在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的一些問(wèn)題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時(shí)，只能說(shuō)明其某些感覺(jué)上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這并不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)、全面的遺傳學(xué)知識(shí)，還需要足夠的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)（包

23、括分子診斷）來(lái)輔助診斷。近年來(lái)，計(jì)算機(jī)軟件被開發(fā)用于遺傳病的診斷，為醫(yī)師確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學(xué)處理。（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（recurrence risk）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問(wèn)題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率 例如，一方面，Huntington舞蹈病是一種常染色體顯性遺傳病，按理論推測(cè)，患者子女的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率為50%。但本病的發(fā)病年齡多在35歲以后，隨著子女年齡的增長(zhǎng)，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率也逐漸下降，通過(guò)建立年齡與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率的發(fā)病曲線，可以得到不同年齡個(gè)體的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率。 另一方面，任何一種

24、遺傳病都有一個(gè)群體風(fēng)險(xiǎn)率的基線（baseline），即任何一次妊娠所生子女其群體風(fēng)險(xiǎn)率有些是根據(jù)疾病的遺傳方式?jīng)Q定的，有些是基于經(jīng)驗(yàn)概率得到的（表1-2）。疾 病風(fēng) 險(xiǎn) 率出生時(shí)即表現(xiàn)出先天性異常1：30嚴(yán)重的身體或智能殘疾1：50自發(fā)流產(chǎn)1：8死胎1：125圍生期死亡1：150出生后一周到周歲以內(nèi)死亡1：200夫婦不育1：610（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷這里所說(shuō)的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來(lái)表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對(duì)應(yīng)措施越多，也可以說(shuō)是負(fù)荷也越大。表1-3所列是幾類遺傳病的群體發(fā)生率。遺傳性疾病的群體發(fā)生率疾 病發(fā)生率（%）疾 病發(fā) 生 率（

25、%）單基因缺陷多基因遺傳病常染色體顯性遺傳病0.14先天性疾病2.3常染色體隱性遺傳病0.17其他疾病2.4X連鎖遺傳病0.05小計(jì)4.7小計(jì)0.36尚未歸類的遺傳病0.12染色體缺陷0.19總計(jì)5.37（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原理同樣適用于醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中。但遺傳病有其自身的特征，即遺傳性，因此，對(duì)一些問(wèn)題需要特別注意。遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問(wèn)題產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；產(chǎn)前診斷實(shí)施后對(duì)患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。遺傳病的癥狀前診斷問(wèn)題是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來(lái)”疾病的困擾；個(gè)人隱私問(wèn)題?；蛟\斷和基因治療問(wèn)題?；蛟\斷、基因

26、治療在技術(shù)上的安全性問(wèn)題；診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問(wèn)題；基因治療措施對(duì)人類基因組的安全控制問(wèn)題等等。宗教、倫理、道德、法律也都是遺傳病臨床實(shí)踐中需要重視的問(wèn)題。遺傳病患者的基因組應(yīng)屬個(gè)人隱私，其中含有什么致病基因或易感基因，若用現(xiàn)代方法查出后結(jié)果被泄露出去，如果沒(méi)有相應(yīng)的法律加以保護(hù)，被檢對(duì)象就可能在就業(yè)、戀愛、婚姻、保險(xiǎn)等方面受到歧視。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是近年來(lái)發(fā)展很快的一門學(xué)科，隨著人類基因組圖譜繪制的完成以及功能基因組計(jì)劃的全面展開，所有基因都將被準(zhǔn)確定位，基因在細(xì)胞水平的功能和整體水平的效應(yīng)也可望逐步得到闡明，這就使得遺傳病的病理機(jī)制研究更加方便快捷。不過(guò)遺傳病研究的目的是要

27、降低人群中的發(fā)病率，因此最重要的一點(diǎn)就是要做好預(yù)防工作，以防為主。遺傳病的預(yù)防分三個(gè)階段： 一級(jí)預(yù)防是孕前預(yù)防 二級(jí)預(yù)防是產(chǎn)前預(yù)防 三級(jí)預(yù)防是新生兒篩查目前世界各國(guó)大多建立了區(qū)域性的遺傳醫(yī)學(xué)中心或醫(yī)學(xué)中心從事這方面的工作，以減少遺傳病患兒的出生給家庭、社會(huì)造成的巨大負(fù)荷，并從總體上提高整個(gè)國(guó)家的人口素質(zhì)。人類基因與突變效應(yīng)1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？遺傳病可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？遺傳病可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀

28、病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？（遺傳規(guī)律）誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變1.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究什么？（遺傳規(guī)律）（中心）2.遺傳物質(zhì)2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在2）摩爾根及其弟子1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存

29、在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實(shí)體上1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實(shí)體上1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實(shí)體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實(shí)體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在2）摩爾根及其弟

30、子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實(shí)體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA遺傳物質(zhì)單元：基因1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實(shí)體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA遺傳物質(zhì)單元：基因1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實(shí)體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA遺傳物質(zhì)單元：基因i) 物理單元：連續(xù)DNA片段1）孟德爾豌豆雜交實(shí)驗(yàn)表型由遺傳物質(zhì)決定假說(shuō)：遺傳物質(zhì)的實(shí)體存

31、在2）摩爾根及其弟子遺傳物質(zhì)以單元形式排列在染色體這一物理實(shí)體上3）近現(xiàn)代（沃森、克里克）遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)：DNA遺傳物質(zhì)單元：基因i) 物理單元：連續(xù)DNA片段ii)功能單元：編碼一個(gè)獨(dú)立的功能分子2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史（2）基因的定義2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；2.遺傳物質(zhì)（1）研究歷史（2）基因的定義1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問(wèn)題1: 一個(gè)已知基因

32、的promoter區(qū)域可不可以認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的基因？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。53Promoter已知基因問(wèn)題1: 一個(gè)已知基因的promoter區(qū)域可不可以認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的基因？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。53Promoter已知基因基因單元問(wèn)題2: 蛋白本身可以稱為基因嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問(wèn)題2: 蛋白本身可以稱為基因嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是

33、DNA；3）具有整體性和可遺傳性。蛋白：（1）表型的直接編碼者； （2）基因的終產(chǎn)物之一。問(wèn)題3: 不同的基因剪切體可以認(rèn)為 是不同的基因嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。53Promoter基因單元5353Splice 1Splice 2Exon1Exon2Intron問(wèn)題3: 不同的基因剪切體可以認(rèn)為 是不同的基因嗎？53Promoter基因單元5353Splice 1Splice 2Exon1Exon2Intron一個(gè)基因可以編碼多個(gè)不同產(chǎn)物；功能可以分化。問(wèn)題4: 編碼rRNA、tRNA、miRNA、其它 non-codi

34、ng RNA的DNA片段是基因嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問(wèn)題5: 在細(xì)菌中，一個(gè)操縱子是指連續(xù)排列在一起的多個(gè)基因，它們共同轉(zhuǎn)錄成一個(gè)長(zhǎng)的mRNA；這些基因共用轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域。這樣一個(gè)操縱子可否本身認(rèn)為是一個(gè)基因？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問(wèn)題5: 在細(xì)菌中，一個(gè)操縱子是指連續(xù)排列在一起的多個(gè)基因，它們共同轉(zhuǎn)錄成一個(gè)長(zhǎng)的mRNA；這些基因共用轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域。這樣一個(gè)操縱子可否本身認(rèn)為是一個(gè)基因？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA

35、；3）具有整體性和可遺傳性。根據(jù)終產(chǎn)物區(qū)分。問(wèn)題6: 功能未知的DNA片段實(shí)體，根據(jù)各種信 息分析推斷其編碼某種未知功能的分子， 其在染色體上對(duì)應(yīng)的區(qū)段被注釋為一個(gè) 基因。合理嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問(wèn)題6: 功能未知的DNA片段實(shí)體，根據(jù)各種信 息分析推斷其編碼某種未知功能的分子， 其在染色體上對(duì)應(yīng)的區(qū)段被注釋為一個(gè) 基因。合理嗎？1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。真假。問(wèn)題7: 在一些病毒中，我們發(fā)現(xiàn)其遺傳物質(zhì)不 是DNA，而是RNA；還有諸如阮病毒等， 蛋

36、白是遺傳物質(zhì)，既違背了分子生物學(xué) 的中心法則。對(duì)于這些例子中，我們的 基因定義并不適用。1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問(wèn)題7: 在一些病毒中，我們發(fā)現(xiàn)其遺傳物質(zhì)不 是DNA，而是RNA；還有諸如阮病毒等， 蛋白是遺傳物質(zhì)，既違背了分子生物學(xué) 的中心法則。對(duì)于這些例子中，我們的 基因定義并不適用。1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。這些不在本課程中講解，課程中只介紹更普遍的情況問(wèn)題8: 染色體結(jié)構(gòu)、DNA修飾等同樣能產(chǎn)生 表型、可以遺傳，但并非由某一DNA 實(shí)體編碼。1）編碼

37、具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。問(wèn)題8: 染色體結(jié)構(gòu)、DNA修飾等同樣能產(chǎn)生 表型、可以遺傳，但并非由某一DNA 實(shí)體編碼。1）編碼具有一定生物學(xué)功能分子的遺傳物質(zhì)單元；2）化學(xué)本質(zhì)是DNA；3）具有整體性和可遺傳性。表觀遺傳學(xué)；不討論3.人類基因、基因組3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：遺傳物質(zhì)總和3.人類基因、基因組（1）基因組的概念：遺傳物質(zhì)總和細(xì)菌：染色體 質(zhì)粒人真核：核染色體 線粒體基因組3.人類基因、基因組（2）人類（核）基因組基本特點(diǎn)：1）人有_對(duì)常染色體和_條性染色體。2）人核基

38、因組大小最接近_。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb2）人核基因組大小最接近_。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb(a)3k(b)30k(c)300k (d)3m3）人已知的蛋白編碼基因數(shù)目接近_。3）人已知的蛋白編碼基因數(shù)目接近_。(a)3k(b)30k(c)300k (d)3m4）人類基因組中，已知基因或基因相關(guān)序列的 長(zhǎng)度：非基因序列或未知基因序列長(zhǎng)度比值 接近_。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%4）人類基因組中，已知基因或基因相關(guān)序列的 長(zhǎng)度：非基因序列或未知基因序列長(zhǎng)度比值 接近_。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50

39、%5）人類基因組的基因或基因相關(guān)序列中，編 碼蛋白的序列長(zhǎng)度總和：非蛋白編碼序列 長(zhǎng)度比值接近_。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%5）人類基因組的基因或基因相關(guān)序列中，編 碼蛋白的序列長(zhǎng)度總和：非蛋白編碼序列 長(zhǎng)度比值接近_。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%6）人類基因組的基因或基因相關(guān)序列中，非編碼的DNA序列主要包括：假基因、內(nèi)含子、非翻譯序列。假基因：一種畸變基因，即核苷酸序列與有功能的正?；蛴泻艽笸葱?，但由于突變、缺失或者插入以致不能表達(dá)因而沒(méi)有功能。7）人類基因組中，約80%的基因外區(qū)域，這部分序列是垃圾區(qū)嗎？3.人類基因、

40、基因組（3）人類基因組計(jì)劃（3）人類基因組計(jì)劃1）美國(guó)發(fā)起、國(guó)際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與；（3）人類基因組計(jì)劃1）美國(guó)發(fā)起、國(guó)際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動(dòng)；（3）人類基因組計(jì)劃1）美國(guó)發(fā)起、國(guó)際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動(dòng)；3）目的：解開人體基因密碼、繪制基因圖譜；（3）人類基因組計(jì)劃1）美國(guó)發(fā)起、國(guó)際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與；2）1985年提出，1990年啟動(dòng)；3）目的：解開人體基因密碼、繪制基因圖譜；4）意義：疾病的基因定位（3）人類基因組計(jì)劃1）美國(guó)發(fā)起、國(guó)際合作、美英法德日中科學(xué)家共同參與

41、2）1985年提出，1990年啟動(dòng)（2001年完成草圖，提前5年）3）目的：解開人體基因密碼、繪制基因圖譜4）意義：疾病的基因定位（3）人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃完成的四個(gè)圖譜：人類基因組計(jì)劃完成的四個(gè)圖譜：1）遺傳圖譜2）物理圖譜3）轉(zhuǎn)錄圖譜4）序列圖譜遺傳圖（genetic map）又稱連鎖圖（linkage map）：以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標(biāo)記為位標(biāo)，以遺傳學(xué)距離為圖距的基因組圖。 遺傳學(xué)距離以厘摩（centi-Morgan,cM）表示。連鎖的遺傳標(biāo)志之間的重組頻率為1% 時(shí)，它們的相對(duì)距離為1cM， 相當(dāng)于106 bp(1Mb)。 遺傳多態(tài)性標(biāo)記為：RFLP、MS/STR、SNP。

42、物理圖（physical map）：以一段已知核苷酸序列的DNA片段（稱為序列標(biāo)簽位點(diǎn)，sequence tagged site,STS）為位標(biāo)，以bp、kb或Mb作為圖距而繪制的基因組圖。轉(zhuǎn)錄圖（transcription map）：在人類基因組中鑒別出占2%長(zhǎng)度的全部蛋白編碼基因的位置、結(jié)構(gòu)和功能。主要通過(guò)獲得 mRNA（或cDNA）序列。表達(dá)序列標(biāo)記（expressed sequence tag, EST）是cDNA的部分序列，長(zhǎng)度為300-500bp，通過(guò)對(duì)特定組織或器官cDNA文庫(kù)中的cDNA克隆進(jìn)行隨機(jī)測(cè)序而獲得的序列。序列圖（sequence map）:核苷酸序列圖，即最詳盡的物

43、理圖。 1990年啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃經(jīng)過(guò)包括中國(guó)在內(nèi)的多國(guó)科學(xué)家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英國(guó)nature雜志和2001年2月16日出版的美國(guó)science雜志，分別正式公布了人類基因組計(jì)劃和塞萊拉遺傳公司的人類基因組全序列數(shù)據(jù)，人類基因組草圖誕生了。立即啟動(dòng)了一項(xiàng)十分艱難、但非常必要的“糾錯(cuò)補(bǔ)漏”程序,用了3年的時(shí)間將草圖一點(diǎn)點(diǎn)地豐滿起來(lái)，那些令人頭疼的縫隙也從原來(lái)的15萬(wàn)個(gè)減少到現(xiàn)在的341個(gè)。在20012003年之間，終于將此草圖轉(zhuǎn)化為一張既高度精確又相當(dāng)完整的人類基因組圖。人類基因組精確測(cè)序工作發(fā)表在2004年10月21日ature（2004，

44、 431：931）上。人類基因組計(jì)劃（HGP）自1990年啟動(dòng)至2003年結(jié)束，歷時(shí)共13年?；蚪M序列共包含285億個(gè)核苷酸，它近乎完整，涵蓋了99以上的常染色質(zhì)基因組序列；準(zhǔn)確率為99999，誤差小于1/10萬(wàn)分之一的精確版人類基因組圖譜，也就是說(shuō)誤差率只有1個(gè)bp10萬(wàn)個(gè)bp，比最初制訂的目標(biāo)精確了10倍。而且還進(jìn)一步糾正了蛋白編碼基因的數(shù)量，僅為2萬(wàn)25萬(wàn)個(gè)，而非原先估計(jì)的3萬(wàn)35萬(wàn)個(gè)。功能基因組轉(zhuǎn)錄圖人類基因組多樣性計(jì)劃比較基因組學(xué)工業(yè)基因組學(xué)藥物基因組學(xué)疾病基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)4.基因突變4.基因突變誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變4.基因突變誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變DNA改

45、變（突變）4.基因突變誘因遺傳物質(zhì)改變可遺傳的性狀病變DNA改變（突變）4.基因突變物理因素紫外線/輻射誘因4.基因突變物理因素紫外線/輻射誘因化學(xué)因素羥胺/亞硝酸/堿基類似物/ 芳香族/烷化劑4.基因突變物理因素紫外線/輻射誘因化學(xué)因素羥胺/亞硝酸/堿基類似物/ 芳香族/烷化劑生物因素病毒/細(xì)菌/真菌DNA改變（突變）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（世代穩(wěn)定）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動(dòng)態(tài)突變（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動(dòng)態(tài)突變點(diǎn)突變片段突變（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動(dòng)態(tài)突變點(diǎn)突變片段突變堿基替換（同義、無(wú)義

46、、 終止密碼、錯(cuò)義）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動(dòng)態(tài)突變點(diǎn)突變片段突變堿基替換（同義、無(wú)義、 終止密碼、錯(cuò)義）移碼（插入缺失）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）DNA改變（突變）（1）靜態(tài)突變（2）動(dòng)態(tài)突變點(diǎn)突變片段突變（缺失重復(fù)重排）堿基替換（同義、無(wú)義、 終止密碼、錯(cuò)義）移碼（插入缺失）（世代穩(wěn)定）（逐代遞增）4.基因突變（2）動(dòng)態(tài)突變動(dòng)態(tài)突變又稱為不穩(wěn)定三核苷酸重復(fù)序列突變，是基因組中串聯(lián)重復(fù)的三核苷酸序列隨著世代的傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。4.基因突變（2）動(dòng)態(tài)突變過(guò)去一段時(shí)間，人們一直以為單基因遺傳病主要是由遺傳物質(zhì)在分子水平上發(fā)生的點(diǎn)突變所引起。而且，

47、這些突變一般都會(huì)在世代傳遞中保持相對(duì)的穩(wěn)定狀態(tài)。直至20世紀(jì)80年代90年代，隨著對(duì)人類基因組DNA序列組成及結(jié)構(gòu)特征分析研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，某些單基因遺傳性狀的異常改變或疾病的發(fā)生，是由于DNA分子中某些短串聯(lián)重復(fù)序列，尤其是基因編碼序列或側(cè)翼序列的三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增所引起。因?yàn)檫@種三核苷酸的重復(fù)次數(shù)可隨著世代交替的傳遞而呈現(xiàn)逐代遞增的累加突變效應(yīng)，故而被稱之為動(dòng)態(tài)突變（dynamic mutation）。由動(dòng)態(tài)突變所引起的疾病，統(tǒng)稱為三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增?。╰rinucleotide repeat expansiondiseases,TREDs）。TRED1型：編碼區(qū)三聯(lián)重復(fù)TRED2型：

48、非編碼區(qū)三聯(lián)重復(fù)5.基因突變的效應(yīng)（蛋白功能異常）（1）影響蛋白質(zhì)合成（2）影響蛋白質(zhì)功能（3）組織細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)類型改變（4）未知原理的臨床表型要點(diǎn)（1）基因的定義（2）人類基因組的基本特征（3）人類基因組計(jì)劃的四個(gè)圖譜（4）常見基因突變的誘因（5）基因突變的類型（6）基因突變的效應(yīng)疾病的單基因遺傳(二)Monogenic Inheritance7. Special features影響單基因遺傳病分析的因素我國(guó)學(xué)者陳楨曾系統(tǒng)地研究了金魚的起源和遺傳。發(fā)現(xiàn)普通金魚（TT）能合成酪氨酸氧化酶，使酪氨酸在細(xì)胞里合成各種色素，使金魚呈現(xiàn)出絢麗的色彩。有一種突變型（tt）是酪氨酸氧化酶缺陷型，不能合

49、成色素顆粒，所以身體透明，從外面可以看到金魚的內(nèi)臟。普通金魚和身體透明的金魚的F1代是一種半透明魚，也就是說(shuō)單個(gè)T基因合成的色素量不能完全改變透明狀態(tài)，所以雜合體呈半透明狀態(tài).（一）不完全顯性/半顯性 incomplete dominance雜合子的表型介于純合顯性和純合隱性之間。為什么會(huì)產(chǎn)生不完全顯性現(xiàn)象呢？以紫茉莉?yàn)槔?，兩個(gè)正常的R基因產(chǎn)生的酶的劑量才能產(chǎn)生足夠的紅色色素。當(dāng)基因發(fā)生無(wú)效突變時(shí)，便失去功能，不能催化紅色素的產(chǎn)生，故rr為白色。只有一個(gè)正常R基因，其產(chǎn)生的酶就只能產(chǎn)生部分的紅色素，所以RR為紅色，Rr 為粉紅色，rr為白色。共顯性遺傳：一對(duì)常染色體上的等位基因彼此之間無(wú)顯性和

50、隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時(shí)兩種基因都能表達(dá)，分別獨(dú)立地產(chǎn)生各自的基因產(chǎn)物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳（co-dominant inheritance) 人類的ABO血型系統(tǒng)呈共顯性遺傳，受控于3個(gè)等位基因復(fù)等位基因 ABO血型系統(tǒng)的復(fù)等位基因： IA IB i（二） 共顯性 codominance復(fù)等位基因：在一個(gè)群體中，一個(gè)特定的基因座位上有三種或三種以上的基因。 但是每一個(gè)體只能擁有其中的任何兩個(gè)等位基因.IA 、IB對(duì)i為顯性， IA 、IB為共顯性ABO血型 IA IA和IAi 決定A抗原 A型血 IB IB和IBi 決定B抗原 B型血 ii 決定H物質(zhì) O型血 IA IB 決定A、B抗

51、原 AB型血根據(jù)雙親的血型可以估計(jì)后代的血型，例如： B ？ O雙親血型子女可能血型子女不可能血型AAAOABAABBBBOBABABOABABOOA, OA, OA, B, AB, OA, B, ABB, OB, OA, B, ABA, BA, B, ABOB, ABB, AB-OA, ABA, ABOAB, OOA, B, AB（三）不規(guī)則顯性 irregular dominance 雜合子個(gè)體在不同內(nèi)外環(huán)境作用下可以表現(xiàn)出相應(yīng)的表型，也可以不表達(dá)相應(yīng)的表型，而且表現(xiàn)的程度也可以不同，這種顯性的傳遞方式有些不規(guī)則，稱為不規(guī)則顯性。 多指（趾）癥A型也是一種常染色體顯性遺傳病，不同的雜合子（

52、Aa）患者可以表現(xiàn)為多指（趾）的數(shù)目不同，或多出指（趾）的長(zhǎng)短程度不同。而這些差異既可出現(xiàn)在不同個(gè)體身上，也可出現(xiàn)在同一個(gè)體的不同部位。 以多指（趾）癥為例： 在調(diào)查某一群體后，推測(cè)具有該致病基因的個(gè)體數(shù)為25人，而實(shí)際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25100=80。 外顯率（penetrance）： The likelihood a given gene will result in disease. 是指在一個(gè)群體中帶有某一致病基因的個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。 一般用百分率（%）表示。雜合子個(gè)體100%表現(xiàn)出相應(yīng)的表現(xiàn)型,為完全外顯comp

53、lete penetrance.低于100%的外顯率，稱外顯不全或不全外顯incomplete penetrance,外顯率高的可達(dá)7080%，低者僅為2030%。對(duì)一個(gè)個(gè)體來(lái)講外顯率表現(xiàn)為“全和無(wú)”現(xiàn)象。雜合子個(gè)體不表現(xiàn)出相應(yīng)的疾病，該個(gè)體為未外顯。出現(xiàn)隔代遺傳skipped generation現(xiàn)象。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤-AD外顯不全 遺傳性震顫-AD外顯不全不規(guī)則顯性的原因之一是表現(xiàn)度不一致。 （四）表現(xiàn)度 （expressivity）多指（趾）癥A型也是一種常染色體顯性遺傳病，不同的雜合子（Aa）患者可以表現(xiàn)為多指（趾）的數(shù)目不同，或多出指（趾）的長(zhǎng)短程度不同。而這些差異既可出現(xiàn)在不同個(gè)體身

54、上，也可出現(xiàn)在同一個(gè)體的不同部位。表現(xiàn)度（expressivity）是在不同遺傳背景和環(huán)境因素的影響下，相同基因型的個(gè)體在性狀或疾病的表現(xiàn)程度上產(chǎn)生的差異。其原因是由于基因組中其他基因?qū)χ虏≈骰虻男揎椬饔盟a(chǎn)生的影響。例如：成骨不全I(xiàn)型，多指癥。遺傳背景：基因組中決定表型的主基因之外的其他基因。修飾基因（modifier gene）：是對(duì)一些主基因的表型效應(yīng)產(chǎn)生加強(qiáng)或減弱作用的基因。攜帶不同修飾基因的個(gè)體的發(fā)病情況不同。內(nèi)外環(huán)境因素例如常染色體顯性遺傳的成骨不全型（MIM 166200），主要癥狀有多發(fā)性骨折、藍(lán)色鞏膜、傳導(dǎo)性或混合性耳聾。由于表現(xiàn)度的不同，輕癥患者只表現(xiàn)出藍(lán)色鞏膜；重癥患者

55、可表現(xiàn)出早發(fā)、頻發(fā)的骨折，耳聾和牙本質(zhì)發(fā)育不全等癥狀。在一個(gè)家庭中即可看到受累器官的差異及嚴(yán)重程度的不同，稱為表現(xiàn)度不一致。表現(xiàn)度與外顯率是兩個(gè)不同的概念，其根本的區(qū)別在于外顯率闡明了基因表達(dá)與否，是個(gè)“質(zhì)”的問(wèn)題；而表現(xiàn)度要說(shuō)明的是在基因表達(dá)前提下的表現(xiàn)程度如何，是個(gè)“量”的問(wèn)題。 （五）延遲顯性 delayed dominance 常染色體顯性疾病，在生命早期并不表達(dá)，而到一定年齡后期才表現(xiàn)出的疾病，稱為延遲顯性。 多 囊 腎 病 臨床特征 許多囊腫 雙側(cè)腎腫大 血尿 高血壓 腹痛 進(jìn)行性腎衰竭通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫的癥狀通過(guò)超聲和放射學(xué)的技術(shù)檢測(cè)，通常在20 歲以后才能檢查到

56、腎臟特征性囊腫。Huntington Disease進(jìn)行性神經(jīng)病變進(jìn)行性不自主的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)可合并肌強(qiáng)直Huntington舞蹈病 平均發(fā)病年齡：35歲 致病基因IT15 基因定位：4p16.3 基因5端有（CAG）三核苷酸重復(fù) 正常人934次 患者37100次Huntington舞蹈病 特殊現(xiàn)象：若致病基因從父親傳來(lái)，發(fā)病年齡小，多在20歲之前發(fā)病且病情重。若致病基因從母親傳來(lái)，發(fā)病年齡大，多在40歲以后前發(fā)病且病情輕。（六） 遺 傳 印 記Genomic imprinting The phenomenon of parent-of-origin gene expression. The ex

57、pression of a gene depends upon the parent who passed on the gene. 由于基因來(lái)自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象，也稱基因組印記（genomic imprinting）或親代印記（parental imprinting）。會(huì)持續(xù)存在于個(gè)體的一生，但下一代配子形成時(shí)舊印記消除，新印記形成。（七） 早現(xiàn)遺傳 Anticipation 遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AD） 臨床癥狀： 遲發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚 雙手振顫，不能精細(xì)動(dòng)作 喝水吃飯嗆 語(yǔ)言含糊不清，障礙 肌張力增高，腱反射亢進(jìn) 成年后發(fā)病，進(jìn)行性加重小腦萎縮見家系圖早現(xiàn)遺傳 Ant

58、icipation A remarkable phenomenon in which a genetic disease appears earlier appearance and with increased from with each succeeding generation.一些遺傳病表現(xiàn)出連續(xù)世代傳遞過(guò)程中其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重，這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。 Anticipation has now been proven to occur in a large number of important genetic disorders, including Hunt

59、ington disease ，myotonic dystrophy and the fragile X syndrome. In molecular terms, anticipation is due to the expansion of a trinucleotide repeat sequence in the DNA. 遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AD） 相關(guān)基因：SCAs，中國(guó)主要以SCA1SCA3亞型為主。 分子基礎(chǔ)：三核苷酸動(dòng)態(tài)突變 正常1736copySCA1基因5端（CAG）重復(fù) 患者43copy 發(fā)病年齡集中在3040歲 存在遺傳印記 SCA1由父親傳遞時(shí)出現(xiàn)發(fā)病率高、病情

60、重 SCA5由母親傳遞時(shí)出現(xiàn)發(fā)病率高、病情重(八) 基因多效性 genetic pleiotropy 例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷/神經(jīng)異常肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變 基因多效性 genetic pleiotropy 一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。 初級(jí)效應(yīng) 次級(jí)效應(yīng)(九) 遺傳異質(zhì)性 Genetic heterogeneity如AR遺傳的先天性聾啞，兩個(gè)患者婚配后子女正常 a similar clinical picture may be produced by different mutations at the s