克氏綜合征的臨床認(rèn)知

1、1526克氏綜合征的臨床認(rèn)知張歡綜述余海燕陳杰審校兒童期和青春(karyotyping)確明顯9.5倍克氏綜合征(KS)是男性最常見的性染色體疾病。隨著我國二胎政策的開放，高齡產(chǎn)婦日趨增多，產(chǎn)前診斷水平的進(jìn)步，對(duì)合并KS胎兒的檢出率增加。因此，如何為該類父母做出臨床咨詢及評(píng)估具有重要意義。本文旨在對(duì)KS遺傳學(xué)直景、臨床表型、克氏患兒預(yù)后等方面做一綜述，為妊娠寬氏胎兒的父母提供全面的血床咨詢。1KS流行病學(xué)情況KS?最男性最常見啊性染色體疾病，發(fā)病率約為1/500皿cc,1942年，由KLINEFELTER首次報(bào)道了該類患1/800者。KS臨床表型多變，該疾病在人群中的診斷率低，出生前約10%的

2、患者通過羊水穿刺確診，約26%的患者在兒童期、青春期或者成人期確診，而余下2/3的患者被漏診C7o2KS遺傳學(xué)背景KS發(fā)病是以性染色體不分離而致患者多一條X染色體為遺傳學(xué)普景，1959年首次發(fā)現(xiàn)KS患者藻色體核型為該X染色體可來源于父方或母方1,該核型47,XXY(47XXY)在KS患者中所占比例達(dá)80%90%，性染色體非整倍體核型(如48,XXXY或48,XXYY)、X染色體結(jié)構(gòu)異常(如47,iXq,Y)及鑲嵌型(如47,XXY/46,XY)在KS患者中所占比例為10%?20%。3KS產(chǎn)前篩查KS被琥診的三個(gè)主要時(shí)期是出生前、期，不同時(shí)期患者均需行染色禰核型分析診。早孕期胎兒頸項(xiàng)透明層厚度增

3、加、孕婦血清中游離?HCG娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP?A)水平升高以及中期孕婦血清a?甲胎蛋白(AFP)、HCG及游離雌三醇(uE3)等水平升高并非診斷KS的特異指標(biāo)，KS的產(chǎn)前診斷需要行羊水穿刺進(jìn)行胎兒染色體檢查；是否對(duì)所有胎兒進(jìn)行KS染色體篩查存在倫理爭議，如美國、瑞士、以色列及加拿大的文獻(xiàn)報(bào)道指出產(chǎn)前篩查出克氏胎兒孕婦的妊娠終止率70%C7o4合并KS胎兒的妊娠結(jié)局妊娠合并KS胎兒是否導(dǎo)致不良圍生結(jié)局尚無明確報(bào)doi：10.3969/j.issn.1006?5725.2017.09.044基金項(xiàng)目：四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究(編號(hào)：2014JY0258);成都市科技局項(xiàng)目(編號(hào)：2014?

4、HM01?00039?SF)作者單位：610041成都市，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室通信作者：余海燕E?mail: HYPERLINK mailto: 道。SARAH等回顧性分析了合并KS胎兒的妊娠并發(fā)癥、新生兒出生后28d內(nèi)及1年內(nèi)嬰兒病死情況。研究發(fā)現(xiàn)，同非KS的單胎妊娠相比，合并KS胎兒妊娠病例早產(chǎn)率(23.1%vs9.9%,P=0.0004)、剖宮產(chǎn)率(50.0%vs30.2%,P=0.004)及呼吸窘迫綜合征發(fā)病率(9.6%vs1.2%,P0.0001)均南于對(duì)照組；且克氏患兒組中小于孕齡兒折占比例顯著瑜多，包括小于第十百分位數(shù)、第五百%虎數(shù)及

5、第三百分位數(shù)(OR:5.86;95%CI:2.9911.46);OR:6.03,95%CI:2.5214.43);OR:8.28,95%CI:3.2221.25,P0.00112而子癇前勤、妊娠期糖展病的發(fā)生率在兩組中無明顯盤鼻。KS患兒的新生兒弱席死率為對(duì)照組的(1.9%vs0.2%,P0.0001)、嬰兒期病死率為對(duì)照組50倍(5.8%vs0.1%,P0.0001),，均顯著高于對(duì)照組。5KS患者臨床表現(xiàn)_KS患者臨床耒型多樣，主要直生殖功能低工，外貌異常(身材高大、停骼細(xì)長、乳房發(fā)育及臀部寬大等女化特征)，認(rèn)知心理障礙(智力低下、抑郁、焦慮、精分、自閉癥、孤獨(dú)癥等)及代謝綜合征(高血糖、

6、高血脂)等I3?5710，性腺功能低下KS是男性原發(fā)性性腺功能減退(pri?maryhypogonadism最常見的病因，發(fā)病率約為1/1000,90%的患者為非梗阻性無精子癥(non?obstructiveazoosper?mia,NOA),10%的患者為嚴(yán)重少弱精子癥(severeoljgoas?.CAT、，臨床上也能在8%的克氏熏者thenozoospermiaOAT精液中發(fā)球f子“。患者表現(xiàn)為陰莖短小，睪丸小且質(zhì)地較硬1o在健康新生兒，垂體？性腺軸處于激活狀態(tài)，新生兒體內(nèi)有青春期水平甚至成人水平的卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH),使睪酮及抑制素B(inhibinB)維持一定水平

7、至生后6個(gè)月，這個(gè)時(shí)期稱為“小芳華期(themini?pu?be融，而在克氏患兒也“小芳華期”僅為出生后1個(gè)月，且神同水平明顯低于正常同齡兒；兒童期而競(jìng)氏惠兒與正常同齡兒相比，除了精原細(xì)胞數(shù)量減少外，睪酮、FSH、LH、E2、AMH笠激素水平無明顯差星；睪丸的主要組織學(xué)變化發(fā)生在青磊機(jī)如曲細(xì)箱管纖不訛和透明樣變，管月摘塞,無/少精子發(fā)生，支持細(xì)胞變性、間質(zhì)細(xì)胞增生等i1KS與認(rèn)知心理近年對(duì)KS患者的認(rèn)知及心理方面研究較多。KS患者臨床表型多樣，但其在認(rèn)知方面仍存在一些特征性表現(xiàn)：智力水平處于平均及以下，與適應(yīng)、規(guī)劃及反應(yīng)抑制等相關(guān)的執(zhí)行能力較差，患者的語言表達(dá)能力最易受到嚴(yán)重影響，包括早期的語

8、言發(fā)展遲滯、音標(biāo)及語法學(xué)習(xí)困難及拼寫閱讀能力低下等。與同等教育水平的對(duì)照組相比，KS患者的視覺及操作能力未受明顯影響3o一項(xiàng)丹麥的研究表明與一般人群相比，克氏患者因精神障礙入院治療的幾率是一般人群的6.5倍，病因包括抑1527郁、焦慮、精神分裂、自閉癥、多動(dòng)癥、注意力渙散等。孤獨(dú)癥譜系障礙(autismspectrumdisorder9在一般人群中的發(fā)病率約為1%(男孩中發(fā)病率約2%3%)，但在KS患者中的發(fā)病率高達(dá)11%27%;注意力渙散在KS患者中的發(fā)病率(63%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在普通人群中的發(fā)病率(5%)。文獻(xiàn)報(bào)道KS患者刑事犯罪率稍高于普通人群口凡5?6，KIRSTINE等處的研究指出KS患

9、者在性侵犯、盜竊、縱火等方面的犯罪率高于一般人群(HR=1.4,P59.1%(14/24)皿掣丸情學(xué)吸取術(shù)(testicularspermextraction,TESE)聯(lián)合卵母細(xì)胞胞漿內(nèi)單精子注射術(shù)(intracytoplasmicsperminjection,ICSI)能使約50%的克氏患者擁有自己的生物后代，年齡在1630歲間的患者通過睪丸精學(xué)吸取術(shù)(testicularspermextraction,TESE)約有50%的患者可以獲取精子，但在16歲之前行精子吸取術(shù)應(yīng)該慎重，過早的手術(shù)并不能保證成年以后的生殖力，且反而可能對(duì)睪丸組織造成損傷，另外對(duì)青春期患者可能產(chǎn)生不良的心理影響；而對(duì)

10、成年患者而言，手術(shù)最佳時(shí)期在30歲之前二7臨床處理中的困惑多個(gè)研究艮皿均表明無論患者是在出生前還是出生后被確診，患者或父母的焦慮程度均與臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的知曉度有關(guān)，近年來，對(duì)KS的認(rèn)知已有了長足的進(jìn)展。KS臨床表型多樣，在診斷處理中涉及產(chǎn)前診斷、遺傳、生殖醫(yī)學(xué)、圍生醫(yī)學(xué)、精神友內(nèi)分泌等多個(gè)李科，對(duì)KS的治療應(yīng)該建立在多學(xué)科協(xié)作的基礎(chǔ)上，以改善目前被當(dāng)做單一疾病治療現(xiàn)況。在妊娠中被確診為胎兒合并KS時(shí),的研更差。工anders普小.(n=70)相比，前者有50%的患者的膽固醇水平達(dá)到了國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療孕婦夫婦雙方?jīng)Q定繼續(xù)妊娠或終止妊娠易受遺傳專業(yè)或產(chǎn)科專業(yè)醫(yī)生評(píng)估的影響，在對(duì)妊娠夫婦

11、的咨詢中，醫(yī)生應(yīng)提供詳細(xì)、無偏倚的咨詢及評(píng)估建議。8參考文獻(xiàn)小組W的控制標(biāo)準(zhǔn)(NationalCholestrolEducationProgram(NCEP)/AdultTreatmentPanel(ATP)mcriteriaforthemeta?bolicsyndrome，而對(duì)照組僅有10%的患者懣尺。軀干部脂肪含量34.0%vs17.6%,P0.0001)及腰圍(109cmvs.92cm,P0.0001)實(shí)驗(yàn)組均顯著高于對(duì)照組，且實(shí)驗(yàn)組的肌肉力量及最大耗氧冒氐于對(duì)照組，而在去脂醫(yī)用量、BMI、血壓及空腹血糖水平方面兩組無明顯差異。5.4KS惠者的成年及成屋生活A(yù)MY等探索了KS對(duì)青年患者及

12、成人患者的生活影響。共有310名患者參與了這項(xiàng)研究，年齡分布在1475歲，1424歲定義為青年患者，)25歲為成人患者。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)患者生活影響最大的兩方面是生殖力低下及心理障礙，分別占27%及31%,其中心理障礙包括抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)定以及社交困難等。止匕外，研究中的210位患者(41位成人患者及7名青年患者認(rèn)為無積極影響)認(rèn)為KS給予了他們一些積極方面，如約20%的患者認(rèn)為疾病使他們更富有同情心、對(duì)待生活有新的視角；約16%的患者認(rèn)為親子關(guān)系缺失的同時(shí)他們也擁有了其他的牢固關(guān)系，如更加注重親屬及朋友關(guān)系；約10%的患者甚至認(rèn)為他們具有“XXY品質(zhì)”：誠實(shí)、友好、善良、堅(jiān)強(qiáng)等；還有6%的患者

13、認(rèn)為身高及更年輕的面容也增加了生活的信心。6臨床治療盡管補(bǔ)充雄激素在克氏患者中是一項(xiàng)常規(guī)治療，但治療效果及患者結(jié)局缺乏循證醫(yī)學(xué)評(píng)估10,雄激素補(bǔ)充治療可以改善激素缺乏相關(guān)癥狀，但對(duì)基因異常相關(guān)癥狀無明顯作用。早期的激素補(bǔ)充是否會(huì)對(duì)未來生育治療的效果造成不良影響目前存在爭議，如SCHIFF等的研究指出接受早期激素補(bǔ)充治療的成人患者精子獲取率僅有20%(n=5)，而PLOTTON等的研究表明激素補(bǔ)充治療對(duì)患者GROTHKA,SKAKKEB?KA,H?STC,etal.Klinefeltersyndrome?aclinicalupdateJ.JClinEndocrinolMetab,2012,98(

14、1):20?30.FRANIKS,HOEIJMAKERSY,DHAUWERSK,etal.Kline?feltersyndromeandfertility:spermpreservationshouldnotbeofferedtochildrenwithKlinefeltersyndromeJ.HumanRe?production,2016,31(9)：1952?1959.SKAKKEB?KA,WALLENTINM,GRAVHOLTCH.Neuro?psychologyandsocioeconomicaspectsofKlinefeltersyndrome:NewdevelopmentsJ.C

15、urrOpinEndocrinolDiabetesObes,2015,22(3):209?216.SKAKKEBAEKA,GRAVHOLTCH,RASMUSSENPM,etal.NeuroanatomicalcorrelatesofKlinefeltersyndromestudiedinrelationtotheneuropsychologicalprofileJ.NeuroimageClin,2013,29(4)：1?9.TURRIFFA,MACNAMARAE,LEVYHP,etal.TheimpactoflivingwithKlinefeltersyndrome:aqualitativee

16、xplorationofadolescentsandadultsJ.JGenetCouns,2016,24(5)1?10.STOCHHOLMK,BOJESENA,JENSENAS,etal.CriminalityinmenwithKlinefeltersyndromeandXYYssyndrome：acohortstudyJ.BmjOpen,2012,22;2(1)：1?8.BIRDRJ,hUrRENBJ.AnatomicalandclinicalaspectsofKlinefeltersSyndromeJ.ClinAnat,2016,29(5)：606?619.BONOMIM,ROCHIRA

17、V,PASQUALID,etal.Klinefeltersyndrome(KS):genetics,clinicalphenotypeandhypogonad?ismJ.JEndocrinolInvest,2017,40(2)：123?134.DOTTERS?KATZSK,HUMPHREYWM,SENZKL,etal.TheimpactofprenatallydiagnosedKlinefelterSyndromeonob?stetricandneonataloutcomesJ.EurJObstetGynecolRe?1528prodBiol,2016,203：173?176.NIESCHLA

18、GE,FERLINA,GRAVHOLTCH,etal.TheKlinefeltersyndrome：currentmanagementandresearchchal?lengesJ.Andrology,2016,4(3):545?549.DGVILAGARZASA,PATRIZIOP.ReproductiveoutcomesinpatientswithmaleinfertilitybecauseofKlinefelterssyndrome,Kartagenerssyndrome,round?headsperm,dysplasiafibroussheath,andstumptailsperm：a

19、nupdatedliteraturereviewJ.CurrOpinObstetGynecol,2013,25(3):229?246.BOJESENA,JUULS,BIRKEBAEKNH,etal.MorbidityinKlinefeltersyndrome:aDanishregisterstudybasedonhospitaldischargediagnosesJ.JClinEndocrinolMetab,2006,91(4)：1254?1260.CLOSES,SADLERL,GREYM,etal.Inthedark,challeng?esofcaringforsonswithKlinefe

20、ltersyndromeJ.JPediatrNurs,2016,31(1)：11?20.(收稿：2017?03?02編輯：林炯豪)糞菌移植方法學(xué)及其治療腸易激綜合征的研究進(jìn)展周江偉翁雪健鄭恩典林細(xì)州鄭亮腸易激綜合征（irritablebowelsyndrome,IBS）是一組包括腹痛、腹脹、腹部不適，以排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕卣?，持續(xù)或間歇發(fā)作，而又缺乏胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的功能性胃腸疾病口、據(jù)文獻(xiàn)國報(bào)道，亞洲國家的舊S患病率為5%10%,然而只有約30%的患者因明顯的腹部不適等癥狀而得到修治，其余大部分符合舊S癥狀的患者人群并未就診。由于其持續(xù)或頻繁發(fā)作，給患者造成極大的精神心理障礙及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，

21、嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。目前，舊S發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為與遺傳因素、精神心理因素、腸道感染、胃腸道動(dòng)力異常、腦?腸軸功能紊亂和腸道菌群紊亂等多種因素相關(guān)，近年，腸道微生態(tài)在其中所扮演的角色越來越受到重視C3?4o糞菌移植（faecalmicrobiotatransplantation,FMT）是將健康人群糞便中的功能菌群，通過內(nèi)鏡等技術(shù)移植到患者腸道內(nèi)，重建其腸道微生態(tài)環(huán)境，從而達(dá)到臨床癥狀的改善。據(jù)張發(fā)明等的文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)MT已至少有1700年歷史，中國東晉時(shí)期即有“飲糞汁一升，即活”的相關(guān)記載。2013差罩胃腸病協(xié)會(huì)將FMT寫入治療復(fù)發(fā)性需薪摻區(qū)芽抱桿困感染（clostfidiumdiffici

22、leinfection,CDI）的指南,同時(shí)其已被應(yīng)用于治療舊S、炎癥性腸?。╥nflammatory一.qc、心自沖等多種腸內(nèi)外疾病。目boweldisease,IBD）、代謝性疾病前FMT治療舊S的作用機(jī)制尚未完全闡明，因此，本文就因素作用下，腸道內(nèi)細(xì)菌種類及數(shù)量不斷變化，最后趨于穩(wěn)定，形成腸道正常菌群。近年來，腸道宏基因組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群大約有3百萬不重復(fù)的基因序列，是人類基因序列的150倍，主要包含擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、厚壁菌屬、放線菌屬、變形菌屬等，其中大部分屬于厭氧菌。腸道菌群與腸道黏膜相輔相成，除消化、吸收、免疫調(diào)節(jié)外，還將腸道內(nèi)致病菌及毒素排除體內(nèi)，保持機(jī)腸微生態(tài)平衡。腸道微生態(tài)是人體非常重要的“器官”，其平衡破壞可引起多種腸內(nèi)外疾病的發(fā)生，如CDI、IBD、IBS、代謝性疾病、肥胖癥、糖尿病、多發(fā)性硬化、自閉癥、結(jié)直腸惡性腫瘤等10。1.2FMT與供菌者FMT供菌者既可選擇存在血緣關(guān)系的健康親屬或親密個(gè)體，也可選擇其他健康志愿者，包括兒童或青少年。BAKKEN等1認(rèn)為，受遺傳或環(huán)境因素影響，直系親屬或親密供