中藥成分代謝化學(xué)課件1

1、中藥成分代謝化學(xué)1中藥成分代謝化學(xué)1中藥成分代謝化學(xué)1第一節(jié) 中藥成分代謝化學(xué)的概念和任務(wù) 中藥成分代謝化學(xué)是研究中藥有效成分在動物及人體內(nèi)代謝反應(yīng)的一門學(xué)科中藥藥理學(xué) 中藥成分 機(jī)體中藥代謝化學(xué) 機(jī)體 中藥成分 代謝產(chǎn)物 第一章 總論第一節(jié) 中藥成分代謝化學(xué)的概念和任務(wù) 中藥成分代謝化學(xué)是研究中藥有效成分在動物及人體內(nèi)代謝反應(yīng)的一門學(xué)科中藥藥理學(xué) 中藥成分 機(jī)體中藥代謝化學(xué) 機(jī)體 中藥成分 代謝產(chǎn)物 第一章 總論中藥化學(xué)中草藥成分化學(xué) 與化學(xué)結(jié)合 中草藥藥物化學(xué) 與化學(xué)結(jié)合 構(gòu)效關(guān)系、全合成中草藥生物化學(xué) 與生物學(xué)結(jié)合 生合成中草藥成分代謝化學(xué) 與生命學(xué)科結(jié)合 的交叉學(xué)科研究內(nèi)容：1.中藥成

2、分在機(jī)體內(nèi)發(fā)生代謝反應(yīng)的組 織、器官、部位及代謝反應(yīng)發(fā)生的條件。2.代謝產(chǎn)物的定量分析及原形成分和代謝 產(chǎn)物在體內(nèi)或某組織器官的動態(tài)變化。3.代謝反應(yīng)的機(jī)理及代謝途徑。4.代謝產(chǎn)物的藥效評價(jià)，新藥的設(shè)計(jì)創(chuàng)新。5.代謝產(chǎn)物的提取分離、精制及結(jié)構(gòu)測定。6.新的代謝化學(xué)研究方法的探討。第二節(jié) 中藥成分代謝化學(xué)的目的和意義 中藥代謝化學(xué)是研究，整理提高祖國醫(yī)藥遺產(chǎn)的現(xiàn)代科學(xué)之一。對闡明中藥的有效性，探討有效成分的作用原理，解釋中藥復(fù)方配伍的合理性，闡明中醫(yī)辯證施治的科學(xué)內(nèi)涵等都具有重要意義。此外，也是中藥成分藥代動力學(xué)和生物利用度研究的基礎(chǔ)和前提。中藥成分代謝化學(xué)的研究還為新的活性成分的發(fā)現(xiàn)、新藥合成

3、及新的前體藥物的研制提供可貴的理論和實(shí)踐的依據(jù)?？傊兴幋x化學(xué)的研究是中藥研究中不可少的手段。在中藥研究向縱深發(fā)展過程中，必將發(fā)揮更大的作用。一、中藥成分的有效性與代謝化學(xué) 經(jīng)數(shù)千年來的臨床實(shí)踐證明中藥是有效的。但有許多中藥在用現(xiàn)代藥理學(xué)或生物學(xué)的方法試驗(yàn)時(shí)常常得出無效的結(jié)論。這是由許多原因造成的。其中包括實(shí)驗(yàn)方法不妥當(dāng)。有時(shí)是因?yàn)閷τ行С煞值捏w內(nèi)代謝不清所造成的。 黃芩具有清熱解毒作用，臨床應(yīng)用表明其療效確切，其中所含的主要成分是黃芩苷及其苷元黃芩素。藥理實(shí)驗(yàn)表明黃芩苷及其苷元黃芩素本身并無解熱作用。經(jīng)對黃芩苷的代謝研究表明，黃芩苷本身并不被體內(nèi)吸收,黃芩苷在體內(nèi)是首先被代謝成苷元黃芩素

4、，然后吸收到體內(nèi),在體內(nèi)黃芩素再進(jìn)一步代謝成具有明顯的解熱作用的酚酸類化合物。 對黃芩苷的代謝研究結(jié)果不僅說明黃芩苷是黃芩中的清熱解毒的有效成分,而且也說明在制定黃芩的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)不僅要控制黃芩苷的含量,而且還要控制黃芩素的含量。因?yàn)辄S芩素在體內(nèi)吸收迅速,可以很快發(fā)揮療效，而黃芩苷則可慢慢的代謝成黃芩素，維持血中的黃芩素所需的有效血藥濃度，以達(dá)到延長藥物的作用時(shí)間。 秦皮具有清熱利濕作用，在臨床上用于治療細(xì)菌性痢疾效果良好。秦皮中的主要成分是秦皮苷，體外抑菌試驗(yàn)表明該成分幾乎沒有抑菌作用。通過對秦皮苷的代謝研究發(fā)現(xiàn)該成分經(jīng)口服后，在腸中被代謝成秦皮乙素及3、4-二羥基苯丙酸，這兩種代謝物均顯示較

5、強(qiáng)的抑菌活性，而且這兩種活性成分代謝生成的部位正是在該藥發(fā)揮療效（止痢）的部位腸道。由于生成的代謝物“就地”發(fā)揮了抑菌作用，起到了治療痢疾的良好效果。 大丁苷為大丁草中的主要成分，含量約為12。該成分在體外無抑菌作用，但在動物體內(nèi)有抗菌作用，尤其對綠膿桿菌感染動物，可使50以上動物存活。大丁苷經(jīng)人腸道微生物代謝，得大丁苷元和大丁雙香豆精。大丁苷元和大丁雙香豆精有較強(qiáng)的抗菌活性。二、中藥有效成分的作用機(jī)理與代謝化學(xué)番瀉苷 苷元 大黃酸蒽酮（瀉下）三、藥代動力學(xué)與代謝化學(xué) 藥代動力學(xué)亦稱藥物動力學(xué)，藥物速度論。主要是研究藥物在體內(nèi)的運(yùn)行速度。進(jìn)行動力學(xué)的研究，首先要了解該藥物在體內(nèi)是以原形結(jié)構(gòu)存在

6、，還是代謝成新的代謝產(chǎn)物。然后才能做代謝速度的研究。尤如果知道某一反應(yīng)速度必先了解該反應(yīng)的本身一樣。因此，可以說代謝化學(xué)的研究成果是藥物動力學(xué)研究的基礎(chǔ)和依據(jù)。四、生物利用度與代謝化學(xué)五、劑型改革與代謝化學(xué) 中藥的劑型改革是整理提高祖國醫(yī)藥學(xué)遺產(chǎn)的一項(xiàng)重要研究工作。解放后，在中藥劑型改革方面做了很多工作，出現(xiàn)了許多中藥新劑型，如中藥注射液、氣霧劑、片劑、膠襄、顆粒劑等等。取得了很大成績，但也存在不少問題。特別是在療效方面，一些新劑型的療效不如傳統(tǒng)劑型高等。保證療效是劑型改革必須堅(jiān)持的原則。為了解決這個(gè)問題，要做大量的研究工作，其中包括有效成分代謝化學(xué)的研究。例如，已知大黃的瀉下成分番瀉苷是在腸

7、內(nèi)代謝成苷元再經(jīng)還原生成大黃酸蒽酮直接刺激腸壁發(fā)揮療效的，如果要改成注射劑就不會產(chǎn)生瀉下作用。 艾葉：止咳、平喘-丁香烯-丁香烯醇（有效）六、新藥的發(fā)現(xiàn)與代謝化學(xué)-丁香醇（毒性較前?。?某些有效成分在體內(nèi)代謝后生成無效或低效的代謝產(chǎn)物，稱為無效化代謝。明瞭無效化代謝途徑后就可以從兩方面開展創(chuàng)造新藥的研究：1）結(jié)構(gòu)改造，改變?yōu)檩^安定的結(jié)構(gòu)使在體內(nèi)不易發(fā)生代謝變化而降低效果。2）尋找該代謝反應(yīng)的阻止劑，防止或減少無效化代謝。例如，前列腺素E2（POE2）在體內(nèi)受15-羥基前列腺素脫氫酶（15-hyroxy PG Dehydrogenase :15-OHPGDH）的作用，轉(zhuǎn)變成15-酮-前列腺素E3

8、（15-Keto PGE2）而排出體外。抑制體內(nèi)的這個(gè)代謝過程，就可能延長利尿作用。 三川潮等就是以上述代謝研究結(jié)果為出發(fā)點(diǎn)，從中藥中尋找抑制15-OH PGDH活性的成分。結(jié)果從決明子（Cassia Obtusifolia 種子）中追蹤找到兩個(gè)活性成分：Obtusin及Obtusifolin,其IC50分別為1.06410-5M及1.66610-5M。比合成的利尿藥Furonmido強(qiáng)數(shù)倍。七、中藥毒理學(xué)與代謝化學(xué) 某些中藥有毒，其毒性作用是怎樣產(chǎn)生的？搞清毒性成分在體內(nèi)的代謝過程是有助于闡明毒性的產(chǎn)生機(jī)理并為消除或減少毒性提供科學(xué)依據(jù)。 苦杏仁苷HCN杏仁腈 亞熱帶植物蘇鐵的種子。服用后會

9、引起肝中毒乃至肝癌，這個(gè)原因也是通過有毒成分的體內(nèi)代謝研究而澄清的。蘇鐵種子中的一種苷cycasin,在腸內(nèi)菌產(chǎn)生的-葡萄糖苷酶的催化下水解生成苷元甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol），后者在肝臟中分解脫去甲醇，最后生成重氮甲烷。 八、前體藥物的創(chuàng)制與藥物代謝研究 前體藥物就是將有活性的原藥進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾和改造所制成的衍生物。這種衍生物（即前體藥物）在機(jī)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成有活性的原藥而發(fā)揮療效。簡言之，前體藥物就是在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化而發(fā)揮藥效的藥物。事實(shí)上，許多中藥有效成分本身就是一種大自然精工制作的前體藥物。如番瀉苷。其本身無瀉下作用?？诜笤跈C(jī)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成大黃酸蒽酮

10、而發(fā)揮瀉下藥效。所以番瀉苷是大黃酸蒽酮的“天生”前體藥物。1.降低毒性2.靶向給藥己烯雌酚 二磷酸酯 己烯雌酚 根據(jù)藥物在體內(nèi)的代謝規(guī)律，還可設(shè)計(jì)制造靶向給藥的前體藥物，使有效成分在特定的組織部位（靶區(qū)）發(fā)揮作用。如癌組織中磷酸酯酶及酰胺酶的活性較正常組織高。將治療前列腺癌有效的已烯雌酚制備成二磷酸酯，口服后達(dá)到癌細(xì)胞組織時(shí)，酶解為已烯雌酚，藥物濃度高于正常細(xì)胞組織，故于靶處能充分發(fā)揮作用，同時(shí)減輕了對其它組織器官的傷害。此外將存在于紫河車、酸石榴中的有效成分雌二醇的羥基磷酰化，制得的雌二醇雙磷酸酯也有同樣效應(yīng)。 癌組織 氨基酸的r-谷氨?；苌锬茉谀I臟中大量的積蓄并代謝?？衫胷-谷氨?；?/p>

11、為載體，使含有氨基的藥物進(jìn)入腎臟。將L-多巴的氨基谷氨?；?，生成r-谷氨酰-L-多巴。該前體藥物給大鼠后，在腎臟中釋出多巴，進(jìn)一步經(jīng)芳香氨基酸脫羧酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚瑥亩黾幽I臟血流量并排出鈉離子。因其在腎臟內(nèi)釋放，故不產(chǎn)生多巴胺引起的全身反應(yīng)。這類r-谷氨酰化的氨基藥物將成為有前途的腎臟專屬性前體藥物。 r-谷氨酰-L-多巴 L-多巴 多巴胺腎腎芳香氨基酸脫羧酶3.增強(qiáng)療效 有時(shí)，藥物在肝臟的“首過效應(yīng)”、消化道中的各種酶系、微生物的作用下分解成無效或低效物質(zhì)。為了使有效成分在達(dá)到作用部位之前盡可能的保持其活性不變、也常采取酯化，縮酮化等方法制備前體藥物，來保護(hù)有效成分。例如，維生素C極易

12、氧化分解，因結(jié)構(gòu)中的C3及C2-羥基極不穩(wěn)定之故，若導(dǎo)入酰基、苯甲?；蛄柞；龋涂梢缘玫较喈?dāng)穩(wěn)定的前體藥物。 九、中醫(yī)辯證施治與代謝化學(xué)血瘀：實(shí)證：桃仁承氣湯 虛證：當(dāng)歸芍藥湯 小橋的研究結(jié)果表明“實(shí)證”患者及“虛證”患者的腸內(nèi)細(xì)菌叢的構(gòu)成有顯然的差別，“虛證”患者的Veillbnella菌比“實(shí)證”患者高出10倍，各種細(xì)菌酶的活性也不同，“實(shí)證”患者的-葡萄糖苷酶及-葡萄糖醛酸苷酶的活性高；相反“虛證”患者的尿酶的活性高。 十、中藥方劑配伍的合理性研究與代謝化學(xué) 小柴胡湯中的成分柴胡皂苷類，有的是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物才發(fā)揮療效的。實(shí)驗(yàn)表明胃酸的pH值越低對柴胡皂苷的第一步代謝的速度越快。

13、小柴胡湯中配伍的干姜具有刺激胃酸分泌的作用。顯然，干姜加入的目的之一至少是促進(jìn)柴胡皂苷類在胃中的代謝，便于發(fā)揮療效。同時(shí)柴胡皂苷的表面活性作用，又對干姜的揮發(fā)油成分有助溶作用，促進(jìn)揮發(fā)油類的乳化及吸收。 又如生脈散中的人參皂苷與五味子中的酸性成分及木脂素類成分之間的關(guān)系也有類似的情形。即五味子中的酸促進(jìn)皂苷的水解及吸收，皂苷幫助木脂素類成分溶于湯劑并在體內(nèi)促進(jìn)吸收。 口服生大黃及番瀉葉時(shí)可產(chǎn)生瀉下作用，但如果與西藥抗菌素（如新霉素）合用，則幾乎無作用，是因?yàn)榭咕匾种屏四c內(nèi)細(xì)菌叢，故而阻止了番瀉苷在體內(nèi)代謝成為活性成分大黃酸蒽酮的過程。可想而知，中西藥是不能任意配伍使用的?？傊兴帍?fù)方構(gòu)成合

14、理化的研究及中西藥正確配伍的研究是應(yīng)通過多渠道多學(xué)科的協(xié)同研究實(shí)現(xiàn)的，中藥代謝化學(xué)是其中的一種手段。第三節(jié) 中藥成分代謝反應(yīng)類型 中藥有效成分在動物及人體的主要代謝反應(yīng)可歸納為五類：氧化代謝、還原代謝、分解代謝、合成代謝及其它代謝反應(yīng)。 一、氧化代謝 藥物在氧化酶等的作用下被氧化，生成氧化代謝產(chǎn)物。這些反應(yīng)主要發(fā)生在肝臟。常見的反應(yīng)有：（一）脂肪族化合物的氧化 1飽和烴的氧化 飽和烴的氧化是體內(nèi)重要的代謝途徑之一。長鏈脂肪烴是肝微粒體-羥基化酶的典型底物，除在烷烴的位上可以氧化外，在親脂性分子更長的烷基取代基的次末端（1）上也可氧化，生成羥基化物，最后進(jìn)一步氧化成羧基。 如內(nèi)源性的脂肪酸月桂酸

15、（十二烷酸）在體內(nèi)經(jīng)-羥基化酶的催化發(fā)生及1氧化反應(yīng)，生成12-羥基月桂酸（5565）和11-羥基月桂酸（3545）。再如前列腺素PGE2在體內(nèi)代謝成二羧酸類代謝產(chǎn)物自尿中排出。 -羥基化酶不僅可氧化長鏈脂肪烴的位，對于短鏈烷烴的位也可羥基化，但形成的量較少，如巴比妥側(cè)鏈的羥基化和戊巴比妥側(cè)鏈的1羥基化。 體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)的甾體羥化酶在甾體的羥基化反應(yīng)中起著重要的作用。體內(nèi)雖然有很多類似的酶，但每種羥基化酶對甾體羥基化的位置是不一樣的，如由孕甾酮合成氫化可的松就充分說明了這一點(diǎn)。2烯烴的氧化 細(xì)胞色素P-450對碳碳雙鍵也可氧化。如大白兔對月桂烯的代謝獲得5個(gè)代謝產(chǎn)物。月桂烯的代謝途徑有三個(gè)，代

16、謝途徑A和B均是首先雙鍵經(jīng)過氧化形成環(huán)氧化物中間體，然后再發(fā)生水合反應(yīng)形成丙二醇。月桂烯3（10）二醇和2羥基月桂烯1羧酸均無旋光活性，說明酶在雙鍵兩側(cè)的攻擊機(jī)會相等。2.醇和醛的氧化 伯醇被氧化生成醛進(jìn)而變成羧酸。仲醇及叔醇較伯醇難氧化。例如水楊苷口服后，在體內(nèi)水解變成水楊醇，進(jìn)而氧化成水楊酸及龍膽酸，因此有解熱，鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕作用。（二）芳香烴的羥基化 芳環(huán)首先形成環(huán)氧化物，再通過重排形成羥基化物，并生成一分子水。反應(yīng)必須有分子氧及NADPH參加才能完成，其中羥基所需的氧來源于分子氧而非來源于水分子。關(guān)于芳香烴的羥基化的機(jī)制問題，因?yàn)閺姆枷泐惢衔锏拇x反應(yīng)物中分離出反式二氫二醇及在酸中不穩(wěn)

17、定的前巰基尿酸，該兩種物質(zhì)很可能分別是由水分子及谷胱甘肽與環(huán)氧化物進(jìn)行親核加成而來的，故認(rèn)為哺乳動物芳香環(huán)在加羥基以前先形成了環(huán)氧化中間體。環(huán)氧化物可以與生物大分子以共價(jià)鍵的形式結(jié)合成加成物，從而對機(jī)體產(chǎn)生毒性。 芳香烴羥基化的中間體是芳香環(huán)氧化物。羥基化的位置通常在對位，間位和鄰位的也有。電子云密度愈高，愈有利于羥基化，推電子取代基團(tuán)有利于芳香環(huán)發(fā)生羥基化反應(yīng)，吸電子基團(tuán)不利于芳香環(huán)發(fā)生羥基化反應(yīng)。如在丙磺舒的代謝產(chǎn)物中沒有發(fā)現(xiàn)它的羥基化代謝產(chǎn)物，水楊酸則能形成龍膽酸代謝產(chǎn)物，安定能形成4-羥基安定代謝產(chǎn)物。（三）O、N、S烷基的氧化 O、N、S烷基的氧化，首先是O、N、S的鄰位被羥基化，然

18、后烷基生成醛脫離，生成苯酚、胺及硫酚。本反應(yīng)以甲基及乙基最容易發(fā)生。RX-CH2-R RX-CH(OH)-R RXH + R-CHOX=O,N,S酚、胺、硫酚刺芒柄花素大豆黃素 6-甲巰基嘌呤 6-巰基嘌呤 2-芐硫基-5-三氟甲基苯甲酸 叔胺的脫烴基反應(yīng)隨烴基的增大而加強(qiáng)，這可能是烴基增大其親脂性增加，酶與N-孤對電子間的相互作用增強(qiáng)有關(guān)。 N-芐基去甲哌替啶（四）NO物的生成 某些生物堿類化合物在體內(nèi)可被氧化生成極性更強(qiáng)較易溶于水的NO型氧化物。例如，中藥粉防已中的有效成分粉防已堿（tetrandrine），在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成粉防已堿-N-2-氧物。二、還原代謝 藥物在還原酶，特別是在腸道細(xì)菌

19、叢產(chǎn)生的各種還原酶的作用下被還原。（一）雙鍵的還原 許多不飽和脂肪酸的雙鍵可以被氫化轉(zhuǎn)變成飽和脂肪酸。具有活血作用的阿魏酸在腸細(xì)菌叢作用下，其雙鍵被還原。又如桂皮酸在代謝中被還原成苯丙酸。（二）偶氮的還原 偶氮類化合物在偶氮還原酶的作用下生成相應(yīng)的伯胺。如百浪多息在體內(nèi)代謝為具有抗菌活性的氨苯磺胺。 腸道細(xì)菌叢產(chǎn)生的酶可將水溶性的偶氮染料還原成伯胺，如酒石黃可以很容易在腸道中被還原成相應(yīng)的對氨基苯磺酸自體內(nèi)排出。脂溶性的染料在腸道中則不被還原，只有當(dāng)從胃腸道中吸收后才能被還原，然后以水溶性結(jié)合物通過膽汁排出體外。（三）醇的還原 香草醇（Vanillylalcohol）含于中藥天麻中，具有利膽鎮(zhèn)

20、驚作用，在消化道中，其醇羥基被還原成甲基而轉(zhuǎn)變成2-甲氧基-對甲苯酚及其脫甲基產(chǎn)物4-甲基兒荼酚。在給大鼠投以香草醛及香草醇時(shí)可在尿中檢出化合物I和II的軛合物。（四）醛、酮的還原 醛可還原生成相應(yīng)的醇或烷烴。例如苯甲醛衍生物在大鼠腸細(xì)菌叢作用下主產(chǎn)物是苯甲醇。 酮可被動物組織代謝成相應(yīng)的醇甚至還原成烷烴。這種酮醇成烷烴的還原代謝也可由腸內(nèi)細(xì)菌叢的作用而發(fā)生。例如海棗及矮石榴中含有的雌酮（estone）被人腸內(nèi)細(xì)菌代謝成17-雌二醇（17-estradiol）。 膽汁中的膽酸類化合物，在厭氧條件下與腸細(xì)菌叢共孵時(shí)其3-酮基轉(zhuǎn)變成3羥基。由酮基徹底還原成烷基的例子是大豆黃素。該成分與羊瘤胃的胃液

21、或與大鼠腸內(nèi)容物共孵時(shí)轉(zhuǎn)變成equol。（五）N-氧化物的還原 N-氧化物可被代謝還原成含氮化合物，常見于生物堿類化合物。例如天芥萊堿-N-氧化物（heliotrine-N-oxide）在羊消化道微生物的作用下被還原成天芥萊堿（heliotrine）。該生成物具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。（六）硝基還原 芳香硝基類化合物可被芳香硝基還原酶還原成相應(yīng)的胺，其中間體是羥氨基化合物。硝基還原酶將亞硝基苯和苯羥胺還原成苯胺比還原硝基苯更為迅速。多數(shù)芳香硝基類藥物如氯霉素等都可被硝基還原酶所代謝，但雜環(huán)芳香尿道消毒藥物呋喃西林卻不被硝基還原酶所代謝。（七）還原脫鹵素 許多海洋天然產(chǎn)物含有鹵素，在體內(nèi)鹵素可通過還

22、原脫去。通常C-F鍵在代謝上較穩(wěn)定，而其他C-鹵鍵則很容易脫去。三、分解代謝 某些中藥有效成分在體內(nèi)可被水解或脫掉某些官能團(tuán)，生成結(jié)構(gòu)更簡單的代謝產(chǎn)物，在分解代謝中水解占主要地位。（一）水解1.苷類的水解 苷類化合物在體內(nèi)可被水解代謝成糖及其相應(yīng)的苷元或次級苷。苷水解的主要場所是腸內(nèi)。此外，胃酸也能開裂某些較弱的苷鍵。 蕓香苷、橙皮苷等黃酮苷在體內(nèi)可水解生成相應(yīng)苷元或其分解產(chǎn)物?？嘈尤受湛伤猱a(chǎn)生糖及杏仁腈，后者又分解成苯甲醛及有毒的HCN。強(qiáng)心苷K-毒毛旋花苷為K-毒旋花苷元與一分子加拿大麻糖及二分子葡萄糖形成的苷，該苷與大鼠糞便共孵時(shí)可水解脫去兩分子葡萄糖而轉(zhuǎn)變成加拿大麻苷。 天然藥物中不

23、少有效成分是碳苷類化合物，如蘆薈大黃素苷（Barbaloin）、異葒草素 （Homoorientin）、芒果苷（Mangiferin）、巖白菜素（Bergenin）和蘆薈苦素（Aloesin）等。 通常這些碳苷類化合物對酸、堿都很穩(wěn)定，很難用化學(xué)的方法完整的裂解苷鍵，有趣的是碳苷類化合物在消化道細(xì)菌叢的作用下卻可以裂解苷鍵獲得原苷元。雖然腸內(nèi)細(xì)菌來源的-糖苷酶不能將碳苷裂解，但人腸道細(xì)菌中存在能夠還原裂解糖與苷之間的C-C鍵的酶?，F(xiàn)已成功的從人的糞便中分離出裂解蘆薈大黃素苷C-C鍵的代謝菌Eubacterium SP.BAR及其相應(yīng)的酶，并表明該酶為一種膜結(jié)合型酶。 蘆薈大黃素苷 蘆薈大黃素蒽

24、酮 異葒草素 木犀草素2.酯的水解 中草藥成分結(jié)構(gòu)中有酯鍵存在時(shí)，可在酯酶催化下水解。如利血平（Reserpine）在機(jī)體內(nèi)可被消化道粘膜中的酯酶（esterase）水解脫去乙酸及3、4、5一三甲氧基苯甲酸。毛花洋地黃苷A可在腸道細(xì)菌叢作用下水解脫掉結(jié)構(gòu)中的乙酰基及一分子葡萄糖，轉(zhuǎn)變成洋地黃毒苷（Oigitoxin0）。氯原酸被代謝成m-羥基苯丙酸。在這一代謝過程中包括了酯的水解，雙鍵的還原及脫羥的脫離。3.酰胺的水解 體內(nèi)存在的酰胺酶，芳酰胺酶，-內(nèi)酰胺酶等可促進(jìn)含酰胺及內(nèi)酰胺類化合物的水解。蛋白質(zhì)及多肽類成分均有酰胺鍵，可水解成相應(yīng)的氨基酸。（二）脫官能團(tuán) 1.脫羥基化（Dehydroxy

25、lation） 分子中具有鄰位二酚羥基結(jié)構(gòu)的化合物常常脫去一個(gè)酚羥基，尤其是烷基對位的酚羥基較間位酚羥基更易脫掉。100mg/Kg兔、口服14%1%事先服新霉素，可抑制代謝 某些黃酮類化合物，如懈皮素，橙皮素及（）兒茶素均可在代謝中發(fā)生脫羥基反應(yīng)。2.脫羧基化（Decarboxylation） 酚酸類及氨基酸類成分?？稍诖x中脫掉羧基。許多氨基酸在機(jī)體內(nèi)脫羧基后轉(zhuǎn)變成C02氣體及胺類，后者在尿中排泄。治療巴金森氏病的L-多巴（L-dopa）給人口服后，在進(jìn)入血液循環(huán)前在消化道中就脫掉了羧基。一些酚酸類化合物在腸內(nèi)細(xì)菌叢作用下以CO2形式脫去羧基轉(zhuǎn)變成酚類化合物及基軛合物，最后從尿中排出體外。如

26、沒食子酸脫羧變成焦性沒食子酚（Pyrogalloe）及間苯二酚；原兒茶酸與大鼠腸內(nèi)容物共孵時(shí)，一部分脫羧轉(zhuǎn)變成兒茶酚。 酚性苯甲酸、苯乙酸及桂皮酸衍生物類均可在消化道微生物作用下脫去羧基，其規(guī)律如下： 1）脫羧反應(yīng)的必要條件是對位羥基的存在。例如：咖啡酸，原兒茶酸，沒食子酸在-COOH對位均有-OH，故可脫羧。 2）間位羥基的酚酸類也可脫羧。但反應(yīng)速度慢。 3）對位羥基酚酸類化合物的脫羧反應(yīng)受苯環(huán)上其它取代基的影響。2位羥基及3.5一二甲氧基的存在可強(qiáng)烈抑制脫羧反應(yīng)。例如芥子酸與大鼠腸細(xì)菌叢共同培養(yǎng)時(shí)，未見脫羧反應(yīng)產(chǎn)物。芥子酸3.脫氨基化（Deamination） 某些生物堿及許多氨基酸類成分

27、可在消化道細(xì)菌叢作用下脫去氨基。例如酪氨酸及多巴均可脫去氨基轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸類成分 。（三）雜環(huán)裂解 雜環(huán)化合物是中草藥的重要組成成分。主要有兩大類：氮雜環(huán)（以生物堿為主）和氧雜環(huán)（如黃酮、香豆精等）。在復(fù)雜的機(jī)體內(nèi)代謝反應(yīng)中，也包括某此雜環(huán)的開裂分解。例如香豆精內(nèi)酯環(huán)可以開裂。黃酮體也可以在雜環(huán)部分開裂，形成分子量更小的代謝產(chǎn)物。1.黃酮類化合物 黃酮類化合物在消化道細(xì)菌叢的作用下可有以下四種開裂類型，即A型開裂、B型開裂、C型開裂、和D型開裂。 A型開裂 C6-C3型代謝產(chǎn)物 開裂部位在C環(huán)的C4與A環(huán)的C5之間，生成具有苯環(huán)和三個(gè)碳原子側(cè)鏈的C6-C3(苯丙酸)型衍生物,黃酮及二氫黃酮類化

28、合物主要以這種開裂方式代謝。B環(huán)的4位和A環(huán)的羥基是必要的。芹菜素 B型開裂 C6-C2型代謝產(chǎn)物 開裂部位在C環(huán)的C3與C4之間，生成具有苯環(huán)和二個(gè)碳原子側(cè)鏈的C6-C2(苯乙酸)型衍生物,黃酮醇類化合物主要以這種開裂方式代謝。槐花、梧桐葉等多種植物中含有的蘆丁及其苷元槲皮素(Quercetin)等黃酮醇類化合物都可發(fā)生這種類型的開裂。如給兔口服槲皮素及其苷，在尿中檢查出3,4-二羥基苯乙酸、間羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸。 開裂部位在A環(huán)，中間經(jīng)內(nèi)酯環(huán)中間體，最后形成C6C3(苯丙酸)衍生物。二氫黃酮醇及兒茶素等類化合物主要以這種開裂方式代謝。 D型開裂 乙苯型代謝產(chǎn)物 開裂部位

29、在C環(huán)的1位與2位之間，生成乙基苯衍生物, 異黃酮類化合物主要以這種開裂方式代謝。葛根、葛花、槐花、山豆根等豆科植物中所含的金雀異黃素(Genistein)、大豆黃素(Da-dzein)、芒柄花黃素(Formonoetin)等異黃酮類化合物都可發(fā)生這種類型的開裂。2.香豆素類化合物 香豆素類化合物首先氫化,然后再裂解成鄰羥基苯丙酸類化合物。內(nèi)酯環(huán)的開裂,也可以看成是酯的水解。四、合成代謝 合成代謝反應(yīng)亦稱結(jié)合代謝或軛合代謝。主要有酯化及苷化兩種類型。有效成分通過上述代謝反應(yīng)，即還原、分解、水解以及氧化等經(jīng)常使原來分子結(jié)構(gòu)中增添了羥基，氨基和羧基等極性基團(tuán)，有時(shí)有效成分本身就具有羥基、羧基等極性

30、基團(tuán)。這些新增添的或原來的極性基團(tuán)都是結(jié)合反應(yīng)的部位。糖類，氨基酸以及機(jī)體內(nèi)正常成分中的一些物質(zhì)起著軛合劑（Conjugatingagent）作用，有效成分或其代謝物的羥基或羧基與軛合劑（含羧基或羥基等）縮合成軛合物（Conjugate）。 已知的軛合劑很多，主要有葡萄糖醛酸，甘氨酸、硫酸、谷胱甘肽、蛋氨酸和醋酸等。上述軛合劑多數(shù)以活性供體形式存在于體內(nèi)。通過活性供體進(jìn)行軛合反應(yīng)。葡萄糖醛酸的活性供體是表尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（uridine-diphosphate glucuronic acid縮寫成UDPGA）。硫酸的活性供體是3-磷酸腺苷-S-磷酸硫酸酯（3phosphoadeno-si

31、ne-S-phosphosulfate縮PAPS）。此外，進(jìn)行軛合反應(yīng)時(shí)，尚需要轉(zhuǎn)移酶（transferase）的幫助，促進(jìn)軛合劑進(jìn)行軛合反應(yīng)。 （一）葡萄糖醛酸軛合 葡萄糖醛酸軛合是人和動物界廣泛存在的代謝反應(yīng)，具有羥基、氨基和羧基的有效成分及其代謝物可以進(jìn)行該類軛合代謝。其中包括苷化反應(yīng)和酯化反應(yīng)。 -葡萄糖醛酸結(jié)合物的形成分為兩步，第一步需要合成具有活性的輔酶，尿嘧啶-5-二核苷酸-D-葡萄糖醛酸（uridine-diphosphate glucuronic acid,縮寫成UDPGA）,然后通過UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶將葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移到被代謝物上，形成O-、N-、S-及C-葡萄糖醛酸結(jié)

32、合物。UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體中，如將葡萄糖醛酸結(jié)合物進(jìn)行分解，則需要另一種酶，即- D-葡萄糖醛酸酶（- D-glucuronidase）的參與。 1O-葡萄糖醛酸苷 能夠形成O-葡萄糖醛酸苷的化合物很廣泛，分子中含有酚羥基如嗎啡，含有醇羥基氯霉素，含有烯醇羥基如4-羥基香豆素，含有N羥酰胺或N-羥胺的羥基均有可能與葡萄糖醛酸結(jié)合形成O-葡萄糖醛酸苷。羧酸（包括芳香酸和脂肪酸）上的羥基也能與葡萄糖醛酸結(jié)合形成O-葡萄糖醛酸酯苷。酚、醇類可與葡萄糖醛酸的半縮醛羥基，發(fā)生苷化反應(yīng)，生成葡萄糖醛酸苷。一般酚類較醇類易起反應(yīng)，當(dāng)一個(gè)化合物有二個(gè)以上羥基時(shí)，通常是其中一個(gè)部位起軛合反應(yīng)。二個(gè)以上部位均起軛合反應(yīng)者，是少見的。2N-葡萄糖醛酸苷 能與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷的化合物也很廣泛。如芳香胺、脂肪胺、酰胺、磺酰胺等均可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷。 3S-葡萄糖醛酸苷 含有巰基的化合物，大多數(shù)均可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成S-葡萄糖醛酸苷，如苯硫醇等。4C-葡萄糖醛酸苷 葡萄糖醛酸可與分子中的碳原子結(jié)合形成C-葡萄糖醛酸苷，如保泰松等。（二）硫酸結(jié)合 硫酸結(jié)合是人和哺乳動物常見的結(jié)合反應(yīng)。具有羥基和氨基的成分可與硫酸結(jié)合。與羥基結(jié)