指南解讀：非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）

1、非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）解讀為什么撰寫(xiě)此指南NTM病呈快速增多趨勢(shì)2012年“NTM病診斷與治療專家共識(shí)” 英國(guó)胸科學(xué)會(huì)2017年“NTM肺病管理指南” 近6年來(lái)有關(guān)NTM病研究取得進(jìn)展內(nèi)容目錄分類學(xué)流行病學(xué) 發(fā)病機(jī)制 病理變化 臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)表現(xiàn)診斷與鑒別診斷治療預(yù)防引言非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)系指除結(jié)核分 枝桿菌復(fù)合群(包括結(jié)核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipediiys uric attach mungi 枝桿菌)、麻風(fēng)分枝桿菌和結(jié)節(jié)型麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。曾用名為非典型分枝桿

2、菌、非典型抗酸桿菌、非分類分枝桿菌、未 分類分枝桿菌、無(wú)名分枝桿菌、野種分枝桿菌、機(jī)會(huì)性分枝桿菌、副結(jié)核桿菌、假性結(jié)核菌等。迄今為止，共發(fā)現(xiàn)NTM 菌種190余種,14個(gè)亞種，其中大部分為寄生菌，僅少部分對(duì)人體致病，屬條件致病菌。NTM病是指人體感染了NTM,并引起相關(guān)組織、臟器的病變。一,分類學(xué)on1、 提出了兩種分類方法：伯杰系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊(cè)：快速生長(zhǎng)型和緩慢生長(zhǎng)型。,Runyon分類法：I組光產(chǎn)色菌：堪薩斯分枝桿II組暗產(chǎn)色菌：療瘍、戈登、蘇爾加分枝桿菌III組不產(chǎn)色菌：鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合群(MAC)IV組快速生長(zhǎng)型：膿腫分枝桿菌復(fù)合群(MABC)、偶發(fā)、龜分枝桿*2、 關(guān)于新的NTM菌種及亞

3、種： MABC：膿腫、馬賽、博萊亞種MAC： 10個(gè)菌種和6個(gè)亞種二，流行病學(xué)1、 介紹了全球及我國(guó)NTM病的流行情況2、 首次提出了NTM病發(fā)生的危險(xiǎn)因素：(1)宿主因素：基礎(chǔ)肺部疾病、胃食管反流、維生素D缺乏癥、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫受損人群等(2)藥物因素：免疫抑制劑、阿奇霉素、某些吸入性抗生 素、質(zhì)子泵抑制劑等(3)環(huán)境因素：在土壤(酸性松林、海岸沼澤土)、室內(nèi)游泳池、熱水浴缸、室內(nèi)加濕器和淋浴器、自來(lái)水、等可能 存在NTMo還有些NTM可抗熱、冷、消毒劑、抗生素等。3、首次在我國(guó)指南提出了人與人間的傳播:傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，NTM病不會(huì)從動(dòng)物傳染給人以及人傳人。近年研究表明，膿腫分枝桿菌病可通過(guò)人

4、與人之間進(jìn)行傳播 ,可能是通過(guò)氣溶膠或污染物傳播的。4、系統(tǒng)地介紹了不同國(guó)家和地區(qū)常見(jiàn)的NTM菌種:北京地區(qū)胞內(nèi)分枝桿菌占39.2%、堪薩斯分枝桿菌37.7%上?？八_斯分枝桿菌45.0 % 胞內(nèi)分枝桿菌20.8 %深圳膿腫分枝桿菌41.64%、鳥(niǎo)/胞內(nèi)分枝桿菌22.18%三，發(fā)病機(jī)制詳細(xì)介紹了 NTM病的發(fā)病機(jī)制NTM的致病過(guò)程與結(jié)核病大致相仿。機(jī)體抗NTM免疫反應(yīng)分子機(jī)制還未完全明了。 某些易感人群對(duì)NTM易感，且在感染后由于免疫功能減弱不能有效控制NTM,最終發(fā)展為NTM病。四，病理變化介紹了不同類型NTM病的病理及組織學(xué)改變。明確了NTM病的病理特點(diǎn)：（1）其病理變化與結(jié)核病相似，二者很

5、難鑒別。（2）機(jī)體組織反應(yīng)較弱，其病變?cè)诔潭壬舷鄳?yīng)較輕，干酪壞死較少，纖維化常見(jiàn)。（3）不同部位、不同菌種以及不同宿主的NTM病的病理變化 存在一定的差異。五，臨床表現(xiàn)詳細(xì)介紹了NTM肺病、淋巴結(jié)病、皮膚病、播散性NTM病、其他NTM病的致病菌種、臨床特征。NTM病的臨床特點(diǎn)包括:（1）全身性疾病，主要侵犯肺，但全身各個(gè)器官系統(tǒng)皆可罹患。 （2）具有與結(jié)核病相似的臨床表現(xiàn)，包括全身中毒癥狀和局部損害表現(xiàn)。（3）可長(zhǎng)期被誤診為結(jié)核病、支氣管擴(kuò)張等。（4） NTM病因感染菌種和受累組織、器官不同，其臨床表現(xiàn)各異。六,實(shí)驗(yàn)室檢查3l=i1、首次在指南中添加了 “用于診斷的臨床標(biāo)本”：(1) 明確了哪

6、些標(biāo)本可用于NTM的檢測(cè)；(2) 提出了不同的臨床標(biāo)本分離培養(yǎng)到的NTM菌株臨床 意義不同；(3) 闡明了哪些菌種容易引起污染：戈登、嗜血、產(chǎn)黏 液、不產(chǎn)色和土分枝桿菌；(4) 要求需留取多份標(biāo)本，并24h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)；(5) 提出不應(yīng)使用口咽拭子培養(yǎng)或血清學(xué)檢測(cè)來(lái)診斷NTM ??；(6) 留取標(biāo)本期間要避免服用抗菌藥物。 聞2、 涂片顯微鏡檢査是基本的檢測(cè)方法。3、 固體培養(yǎng)和液體培養(yǎng)用于NTM的檢測(cè)各有優(yōu)缺點(diǎn)。種鑒定可實(shí)現(xiàn)NTM病的精準(zhǔn)診斷：(1) 對(duì)硝基苯甲酸選擇性培養(yǎng)基法：生長(zhǎng)NTM；(2) MPB64抗原檢測(cè)法：陽(yáng)性MTBC；(3) 分子診斷技術(shù)：直接同源基因或序列比較方法、間 接同源基

7、因或序列比較方法、二代測(cè)序技術(shù)、基質(zhì)輔助 激光解析電離化/飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)。各有所長(zhǎng)。5、關(guān)于藥物敏感性試驗(yàn)：(1) 體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全明了；(2) 明確了一些藥物的耐藥與某些NTM治療效果有關(guān)；(3) 提出了根據(jù)不同NTM病開(kāi)展不同藥物的藥敏試驗(yàn)。七，影像學(xué)表現(xiàn)1、全面介紹了NTM肺病影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)：(1) 部位：上葉尖段和前段、右肺中葉、左肺舌葉為主；(2) 形態(tài)：結(jié)節(jié)影、斑片及小斑片樣實(shí)變影、空洞影、支氣管擴(kuò)張影 、樹(shù)芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、肺氣腫、肺體積縮小等，多 形態(tài)并存；(3) 胸膜肥厚粘連、心包受累、縱隔淋巴結(jié)腫大少見(jiàn)；(4) 空洞影以多發(fā)、薄

8、壁空洞為多見(jiàn)；(5) 結(jié)節(jié)影以小葉中心小結(jié)節(jié)為主；(6) 支氣管擴(kuò)張可呈柱狀及囊狀，呈多發(fā)性、多灶性，以右肺中葉、 左肺舌葉多見(jiàn)；(7) 樹(shù)芽征邊緣模糊，可伴有磨玻璃影、線樣陰影，以下肺葉為主；(8) NTM病的典型影像學(xué)表現(xiàn)：小葉中心結(jié)節(jié)影與支氣管擴(kuò)張影混合 存在。2、簡(jiǎn)要介紹了肺外NTM病影像學(xué)表現(xiàn):(1)淋巴結(jié)受累：包括頸部、縱隔、腋窩及腹股溝等部位，CT顯示淋巴結(jié)腫大，早期密度均勻，增強(qiáng)后呈結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，可伴有膿腫，此時(shí)表現(xiàn)為膿腫邊緣環(huán)形強(qiáng)化，其內(nèi)可見(jiàn)分隔，中央密度減低，與淋巴結(jié)結(jié)核相似；(2)腦部受累：形成膿腫，MRI可表現(xiàn)腦內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)影，大小不等,邊緣較為清楚，增強(qiáng)MRI可見(jiàn)邊緣環(huán)形

9、強(qiáng)化，中央密度減低或明顯減低 ,與腦內(nèi)結(jié)核瘤相似；(3)累及肝臟和脾臟：腹部CT早期表現(xiàn)為肝脾腫大，腹腔淋巴結(jié)輕度 腫大，多呈均勻軟組織密度，中央密度減低少見(jiàn)，增強(qiáng)后可無(wú)環(huán)形強(qiáng)化 ;當(dāng)形成肝、脾膿腫時(shí)，CT、MRI可表現(xiàn)脾內(nèi)多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)MRI可見(jiàn)邊緣環(huán)形強(qiáng)化，中央密度減低或明顯減低。八,診斷與簽別診斷1、提出了NTM病的診斷原則：應(yīng)通過(guò)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病原學(xué)及病理檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷；2、 推薦了7條疑似NTM病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3、 更新了NTM肺病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：癥狀+影像學(xué)+排他+排除污染，且符 合以下之一：(1)兩份分開(kāi)送檢的痰NTM培養(yǎng)陽(yáng)性并鑒定為同一致病菌，和/或NTM分

10、子生物學(xué)檢測(cè)均為同一致病菌；(2) 支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)和/或分子生物學(xué)檢測(cè) 1次陽(yáng)性；(3) 經(jīng)支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查，發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病組織病理 學(xué)特征性改變，并且NTM培養(yǎng)和/或分子生物學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性；(4)經(jīng)支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查，發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病組織病理學(xué)特征性改變，并且1次或1次以上的痰標(biāo)本或支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液中NTM培養(yǎng)和/或分子生物學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性。4、 在肺外NTM病及播散性NTM病診斷標(biāo)準(zhǔn)中添加了分子生物學(xué) 檢測(cè)陽(yáng)性；5、 強(qiáng)調(diào)了：無(wú)論NTM肺病還是肺外NTM病，或是播散性NTM病 ,均需進(jìn)行NTM菌種鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)。6、 反復(fù)強(qiáng)調(diào)了：

11、有些NTM菌種如戈登分枝桿菌、產(chǎn)黏液分枝桿七、不產(chǎn)色分枝桿菌、土分枝桿菌等一般不致病或致病性弱，分離到該菌株可能系污染或短暫的定植，臨床上要注意判別。7、 再次提出了： NTM病可長(zhǎng)期被誤診，臨床應(yīng)高度警惕，注意 應(yīng)與其他肺部及肺外疾病等相鑒別。九,治療1、提出了NTM病的六條治療原則:（1）由于NTM的耐藥模式可因菌種不同而有所差異。（2）制定NTM病化療方案時(shí)仍應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏結(jié)果和用藥史，選擇45種藥物聯(lián)合治療，強(qiáng)化期共612個(gè)月，鞏固期1218個(gè)月，在培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療至少12個(gè)月。（3） 不同的NTM病，用藥的種類和療程可有所不同。（4） 不建議對(duì)疑似NTM病進(jìn)行試驗(yàn)性治療。（5）

12、對(duì)NTM肺病患者應(yīng)謹(jǐn)慎釆用外科手術(shù)治療。（6） 對(duì)所有納入NTM病治療的患者開(kāi)展藥物安全性監(jiān)測(cè)。2、列舉了可不予抗分枝桿菌治療的三種情況:（1）對(duì)于臨床癥狀較輕微，胸部影像學(xué)表現(xiàn)病灶較為局限并經(jīng)過(guò)動(dòng)態(tài)隨訪變化不明顯,且藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示為高度耐藥，僅依靠目前的藥物難以取得理想療效;（2） 考慮可能系污染或短暫定植；（3） 耐受性較差的NTM肺病患者。3、推薦了NTM病的17種常用治療藥物：(1)從作用機(jī)制與特點(diǎn)、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)個(gè)方面對(duì)每一種藥物進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，說(shuō)明書(shū)沒(méi)有或部分 有，多屬超說(shuō)明書(shū)、藥典、藥物手冊(cè)等用藥。(2) 17種藥物包括：克拉霉素、阿奇霉素、乙胺丁醇、阿米 卡星

13、、環(huán)丙沙星、莫西沙星、利福平、利福布汀、異煙腐、 頭抱西丁、利奈哩胺、氯法齊明、替加環(huán)素、亞胺培南/西司 他丁、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和復(fù)方磺胺甲噁嗖。4、詳細(xì)介紹了7種常見(jiàn)的NTM病治療方案:（2）治療方案：區(qū)分為：肺內(nèi)與肺外、輕癥與重癥、耐藥與 不耐藥、初始與延續(xù)階段、藥物組成用法用量、兒童與成人 、HIV與非HIV、內(nèi)科與外科等，可讀性、可操作性、指導(dǎo)性 、實(shí)用性、借鑒性非常強(qiáng)。（1）7種常見(jiàn)NTM病包括：鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合群病、堪薩斯分枝桿菌病、蟾分枝桿菌病、癟痂分枝桿菌病、膿腫分枝桿*復(fù)合群病、龜分枝桿菌病和偶發(fā)分枝桿菌病。5、首次提出了NTM病的治療轉(zhuǎn)歸與監(jiān)測(cè)：(1) 治療轉(zhuǎn)歸：包括細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)、細(xì)菌學(xué)治愈、臨床治愈、 痊愈、治療失敗、細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)和死亡。(2) 治療監(jiān)測(cè)：監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、尿常規(guī) 、體重、痰抗酸菌涂片、分枝桿菌培養(yǎng)、影像學(xué)檢査、聽(tīng)力、視野和色覺(jué)、心電圖檢査等。應(yīng)警惕二重感染，注意藥物 之間的相互作用，如利福平與克拉霉素之間，利福平與氟喳