上海交大工程材料失效分析作業(yè)(共15頁)

1、SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY論文(lnwn)題目：淋巴(ln b)靶向磁共振造影劑的制備及失效(sh xio)分析學生姓名： 劉恬 學生學號： 1130509106 專 業(yè)： 材料科學與工程學院 任課(rn k)教師(jiosh)： 朱君 簽 名： 引言(ynyn)：腫瘤轉(zhuǎn)移是導致腫瘤患者死亡的重要原因。據(jù)目前統(tǒng)計顯示，我國新診斷的腫瘤患者中一年復(fù)發(fā)率為60%，死于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者超過80%。“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”成為防止腫瘤發(fā)展、減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要途徑。因此，研究腫瘤早期診斷和治療的方法具有重要的研究意義和社會價值。一般而言，腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑主要包括

2、血路轉(zhuǎn)移、種植轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移，其中淋巴轉(zhuǎn)移被認為是腫瘤轉(zhuǎn)移的最主要因素。對于血路轉(zhuǎn)移和種植轉(zhuǎn)移，目前臨床上分別可以通過檢查外周血液中的腫瘤細胞數(shù)量和腔體內(nèi)游離腫瘤細胞數(shù)量評估腫瘤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而實現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的早期無創(chuàng)傷診斷。但是對于淋巴轉(zhuǎn)移，雖然目前臨床上可以通過影像技術(shù)對淋巴結(jié)的檢查來實現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移的無創(chuàng)診斷，但這種依賴于淋巴結(jié)形態(tài)、大小、有無融合及壞死等結(jié)果判斷其良惡性的手段存在敏感性及特異性不足的缺點，易造成假性結(jié)果，有時正常大小的淋巴結(jié)可能已經(jīng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移及浸潤。因此，研究淋巴結(jié)診斷技術(shù)對預(yù)警腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。一淋巴腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移是指浸潤的腫瘤細胞穿過淋巴管壁，脫落后隨淋巴液

3、被帶到匯流區(qū)淋巴結(jié)，并且以此為中心生長出同樣腫瘤的現(xiàn)象。近期研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤細胞所分泌的各類血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與淋巴管內(nèi)皮細胞上的相應(yīng)受體結(jié)合，能誘導腫瘤組織內(nèi)或周圍新生淋巴管形成，還能誘導前哨淋巴結(jié)（SLN）內(nèi)新生淋巴管形成，從而促進腫瘤向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。如圖1所示，當腫瘤細胞到達前哨淋巴結(jié)之后，淋巴結(jié)中淋巴管新生現(xiàn)象更加嚴重，并隨著VEGF到達下一節(jié)淋巴結(jié)后，又誘導遠端淋巴結(jié)新生淋巴管并繼發(fā)腫瘤的下級淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1。圖1 腫瘤細胞(xbo)在前哨淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移過程由此可見，對淋巴結(jié)的診斷是判斷腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。近年來，影像學技術(shù)在評估腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了越來越重要

4、的作用。這種技術(shù)主要(zhyo)是通過對被腫瘤細胞侵入的淋巴結(jié)進行診斷，是一種非侵襲性的、可對全身淋巴結(jié)進行評估的方法。二基于靶向造影劑的影像診斷(zhndun)技術(shù)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)受腫瘤細胞侵犯后，其功能和內(nèi)部結(jié)構(gòu)等特異性信息的變化，從而可以根據(jù)淋巴結(jié)的形態(tài)學及功能學的改變，對淋巴結(jié)做出更加準確、及時的診斷。靶向造影劑是通過將目的分子特異性抗體或配體連接到成像試劑上，構(gòu)筑的特異性造影劑，使得成像技術(shù)從傳統(tǒng)的大體形態(tài)學成像向微觀形態(tài)學、生物代謝、基因成像等方面發(fā)展。因此，構(gòu)建淋巴結(jié)靶向造影劑成為淋巴結(jié)影像技術(shù)發(fā)展的方向。1淋巴結(jié)靶向超聲造影劑近年來，隨著超聲造影技術(shù)的發(fā)展，研制能夠到達靶區(qū)成像的超聲

5、靶向造影劑已經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點。有研究表明，超聲微泡造影劑更容易發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)，并可以對淋巴結(jié)進行示蹤2-3。例如，Niu等人4制備了一種以聚乳酸-羥基乙酸為載體，以全氟化碳氣體為造影劑，同時摻雜了四氧化三鐵的聚合物微泡造影劑，并在體內(nèi)實驗中驗證了其對淋巴結(jié)有靶向作用。如圖2所示，以生理鹽水為參照，驗證了聚合物微泡造影劑超聲成像的淋巴靶向性。圖A1、A2、A3、A4分別為注射生理鹽水之前、10s、2min、5min之后的超聲成像圖；圖B1、B2、B3、B4分別為注射靶向為造影劑之前、10s、2min、5min之后的超聲成像圖。由圖可見，微泡造影劑對淋巴結(jié)有很強的靶向成像效果。 圖2兔子腫瘤(z

6、hngli)淋巴結(jié)在注射不同造影劑的超聲成像圖另外(ln wi)，wisner等人5研究了微泡超聲造影劑在淋巴(ln b)系統(tǒng)成像中的應(yīng)用。如圖3所示，在狗的腿彎部位皮下注射殼包裹聚合物的造影劑36min之后的超聲成像效果。由圖可見，此種造影劑對淋巴結(jié)和淋巴管有85%的增強效果。研究結(jié)果表明，亞微米的造影劑由于其尺寸較小，通過淋巴系統(tǒng)更容易，因此有較好的淋巴顯像效果。圖3小狗腿彎部位的三維渲染能量多普勒超聲成像圖2淋巴結(jié)靶向磁共振造影劑目前研究的淋巴結(jié)靶向磁共振造影劑主要包括大分子/釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）6-8、蛋白質(zhì)/Gd-DTPA復(fù)合物9、超順磁性氧化鐵顆粒（USPIO）10-13等

7、，這些造影劑通過被動靶向作用，即通過淋巴結(jié)中的吞噬細胞吞噬作用，有效地集聚在淋巴結(jié)中，提高淋巴結(jié)的信噪比和信號強度，可以較好地區(qū)分良惡性淋巴結(jié)。例如，在正常新西蘭白兔膝后窩部位靜脈注射右旋糖酐-DTPA-Gd后，造影效果被明顯增強14。如圖4所示，圖A1、A2、A3、A4分別是新西蘭白兔下肢的膝后窩淋巴結(jié)在注射造影劑右旋糖酐-DTPA-Gd（M1, 0.004 mmolGd/kg）之前、注射之后30min、2h、3h的磁共振成像圖。由圖可見，隨著時間的增加，造影劑對淋巴結(jié)的成像效果越來越明顯。圖4新西蘭白兔下肢(xizh)的正常膝后窩的淋巴結(jié)核磁共振成像圖USPIO能被正?；蚍磻?yīng)增生的淋巴結(jié)中

8、的吞噬細胞吞噬，并暫時在淋巴結(jié)蓄積，使得淋巴結(jié)的磁敏感度明顯增加，導致淋巴結(jié)的MR成像信號強度下降。而轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)，腫瘤細胞在淋巴結(jié)內(nèi)增值并壓縮、阻塞以及破壞(phui)淋巴竇，阻礙巨噬細胞對USPIO的吞噬，導致淋巴結(jié)對USPIO不攝取或攝取減少，借此可以區(qū)分良惡性淋巴結(jié)。圖5為靜脈注射(jn mi zh sh)USPIO造影劑后，病人的淋巴結(jié)成像圖。圖5A為T2加權(quán)成像，圖5B為T1加權(quán)成像。如圖所示，大的淋巴結(jié)為惡性腫瘤，而箭頭所指的小淋巴結(jié)為良性腫瘤15。 圖5 36歲病人的原發(fā)腫瘤階段開發(fā)出具有主動靶向性能的造影劑，實現(xiàn)淋巴管對造影劑的主動轉(zhuǎn)運和淋巴結(jié)對造影劑的特異性結(jié)合，從而提高

9、成像效果、縮短成像時間是當前淋巴結(jié)靶向造影劑研究的方向。這種靶向造影劑可以達到準確、高效地通過對腫瘤細胞侵犯淋巴結(jié)時其結(jié)構(gòu)變化的研究，實現(xiàn)對腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的早診斷、早治療。隨著影像學與診斷學的進步，相信腫瘤的診斷有極大(j d)的研究價值和應(yīng)用潛力，會為腫瘤的治療帶來新希望，也必將有其廣闊的發(fā)展前景。三實驗設(shè)計本文的設(shè)計考慮了諸多因素(yn s)，從不同學科的角度分析了目標產(chǎn)物的有效性及實驗過程的可行性，現(xiàn)歸納總結(jié)如下： 1生理學依據(jù)(yj)淋巴系統(tǒng)遍布于全身，由淋巴液、淋巴管、毛細淋巴管及淋巴結(jié)等部位組成。淋巴系統(tǒng)具有其獨有的特點：它在機體免疫抗感染方面起到重要作用；另外，藥物若經(jīng)淋巴液吸收可

10、避免肝臟首過效應(yīng)。試圖利用淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物，研究淋巴系統(tǒng)的靶向已引起人們的極大關(guān)注。在正常的生理狀況下，淋巴系統(tǒng)會選擇地吸收組織液中的大分子物質(zhì)和少量的水。因為淋巴管中單向瓣膜的存在，淋巴系統(tǒng)選擇吸收的功能就由毛細淋巴管的作用來完成。毛細淋巴管的結(jié)構(gòu)如圖6所示。毛細淋巴管是埋藏在組織中的細微盲管，直徑一般為 1015m。管壁由多個單層內(nèi)皮細胞組成，內(nèi)皮細胞的平均厚度為0.3m。細胞較大，外形不規(guī)則。內(nèi)皮細胞間存在30120nm的開放間隙，而毛細血管的孔徑小于4nm。由此可見，粒徑大于4nm的物質(zhì)經(jīng)皮下或者皮內(nèi)注射后，不能透過孔徑較小的血管內(nèi)皮，但可以通過毛細淋巴管內(nèi)皮細胞間隙，或者由內(nèi)皮細胞的

11、胞飲作用進入淋巴系統(tǒng)16-18。 圖6 淋巴(ln b)組織示意圖2病理學依據(jù)(yj)： 在臨床實踐中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤復(fù)發(fā)和致死的主要原因。盡早地觀察到淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，對于腫瘤的分期、治療方案的選擇等均有較大的影響。正常淋巴系統(tǒng)中可通過內(nèi)皮細胞間隙吸收造影劑，并在淋巴結(jié)中由巨噬細胞吞噬并分解；而轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中的巨噬細胞被腫瘤細胞代替，不能吞噬造影劑，因此造影時腫瘤轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)產(chǎn)生影像信號的對比。通過淋巴系統(tǒng)的顯影信息，提供淋巴結(jié)和淋巴管準確的位置和數(shù)目，便于判斷局部淋巴結(jié)是否有微小的轉(zhuǎn)移灶，作出準確的臨床分期，確定相應(yīng)的治療方案，減少不必要的手術(shù)。因此，靶向淋巴造影技術(shù)可以作為淋巴

12、結(jié)轉(zhuǎn)移的早期(zoq)鑒定手段,對腫瘤的及時治療起到了關(guān)鍵作用19-21。 3磁共振物理學依據(jù) 某些過渡金屬元素如釓（Gd）、鐵（Fe）、錳（Mn）和鏑（Dy）等均具有順磁性，其原子結(jié)構(gòu)特點為外層電子不成對，在外磁場存在下具有較大的磁矩和正磁化率。順磁性造影劑即含有具有以上特性的金屬離子（Fe2+、Fe3+、Mn2+、Gd3+或者 Dy3+）。其中位于元素周期表25位的稀土元素錳（Mn），有7個未成對電子，自旋磁矩大，弛豫效率高，易與多個水分子配位，其水溶性較好，是順磁性造影劑的較佳選擇22。Mn由于具有可變的氧化價態(tài)、出色的陽離子交換能力、分子吸附以及在電化學、磁性能方面的優(yōu)異性能，因而，在

13、氧化-還原、分子篩、鋰離子電極及磁性材料等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。4化學(huxu)依據(jù)介孔材料較原有的微孔沸石分子篩和大孔材料，不僅孔徑適中(250 nm)，而且(r qi)具有較大的比表面積和壁厚，同時具有較高的熱穩(wěn)定性和水熱穩(wěn)定性。這類材料不僅突破了傳統(tǒng)分子篩微徑范圍過小(1.5 nm)，而且孔道大小均勻、六方有序排列，徑在210 nm范圍內(nèi)規(guī)則連續(xù)可調(diào)。因此有序介孔材料一經(jīng)出現(xiàn)即引起材料科學界的高度重視23。由于純氧化硅有序介孔材料骨架中晶格缺陷少、催化活性低，因此將一些金屬(jnsh)原子引入介孔氧化硅骨架以增加其分子篩催化性能，成為近年來研究的熱點，如摻雜Al，Ti，Cr等均表現(xiàn)出

14、優(yōu)異的催化特性。腫瘤血管生成不僅受到生長因子（如VEGF、FGF 和 TNF-等）的調(diào)控，而且與腫瘤的細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分（如 FN、LN 等）有密切的關(guān)系24。但 ECM 成分與腫瘤淋巴管生成的關(guān)系很少有報道。氨基多糖透明質(zhì)酸（hyaluronan，HA）是一種重要的 ECM 成分：它不僅可以吸收大量的水分子作為組織空間的“填充者”，而且可以結(jié)合 ECM 中的多種蛋白多糖而成為 ECM 的“組織者”；此外，它還可以通過細胞膜表面的受體（CD44、RHAMM等）活化細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導途徑來調(diào)控細胞的增殖、運動和調(diào)亡等25。選取 ECM 中的 HA 來

15、研究其與腫瘤淋巴管生成的關(guān)系，原因主要在于：許多研究表明 ECM 中 HA 的含量與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)，而且 HA 可以促進腫瘤細胞的許多惡性行為，例如腫瘤細胞的運動、金屬蛋白酶分泌以及腫瘤血管生成等。其中，HA 與腫瘤血管生成的關(guān)系尤為引人注目。研究發(fā)現(xiàn) HA 低分子量的降解片段具有誘導血管生成的作用26。但是，關(guān)于 HA 是否同樣可以影響經(jīng)常與血管生成相伴隨的淋巴管生成，至今尚無報道。此外，還有一個重要原因是 HA 與淋巴管系統(tǒng)有密切的關(guān)系組織中的 HA 需要進入淋巴管內(nèi)并隨淋巴液的流動到達淋巴結(jié)內(nèi)進行降解，因此淋巴管功能對 HA 的新陳代謝十分重要26，27。在淋巴管內(nèi)皮細胞的表面存在 HA

16、 的特異性受體 LYVE-1（lymphatic endothelial hyaluronan receptor-1）28。雖然 LYVE-1 的分子功能還未得到完全闡明，但 LYVE-1 與 HA 的另一個受體 CD44（即淋巴細胞歸巢受體）高度同源。而血管內(nèi)皮細胞上CD44 的活化可以誘導血管內(nèi)皮細胞的增殖、運動和管腔的形成。這使得 LYVE-1 在腫瘤淋巴管生成中的作用尤其值得關(guān)注29,30。此外，HA 進入淋巴管到達淋巴結(jié)內(nèi)降解的過程，與腫瘤細胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著相同的路徑。四實驗(shyn)部分1MN-MCM-41的合成(hchng) 稱量0.437gCTAB溶于180ml水中，常溫磁

17、力攪拌15分鐘，然后加入0.24gNaOH，繼續(xù)攪拌。在劇烈攪拌下，逐滴添加2.083gTEOS，此時開始出現(xiàn)白色沉淀。繼續(xù)攪拌10分鐘后，加入稱量好的0.625g氯化錳。接著采用保鮮膜封口，磁力攪拌8個小時(xiosh)，然后用去離子水6000轉(zhuǎn)，5分鐘洗滌離心3次。為了去除CTAB模板劑，將制備好的樣品加入50ml無水乙醇和0.3g硝酸銨，60下回流一個小時，再用6000轉(zhuǎn)，5分鐘乙醇洗滌三次，隨后在60烘箱中烘干24小時。2MN-MCM-41-NH2的合成稱量0.5g的MN-MCM-41加入到含有60ml甲苯的燒瓶中，磁力攪拌10分鐘后，加入550LAPTES，磁力攪拌8h，隨后用無水乙

18、醇6000轉(zhuǎn)，5分鐘洗滌離心3遍，隨后分散在50ml去離子水中。3MN-MCM-41-NH2-HA的合成將含有MN-MCM-41-NH2的水溶液磁力攪拌十分鐘，隨后加入0.204gNHS，0.1gEDC和0.5g透明質(zhì)酸，磁力攪拌8小時后，用去離子水6000轉(zhuǎn)，5分鐘洗滌離心三次，隨后分散在50ml去離子水中五實驗結(jié)果1圖7為合成試樣熱處理后高分辨透射電鏡圖片。由圖3可以看出樣品孔徑分布均一，六方有序排列，具有良好的長程有序介孔結(jié)構(gòu)(jigu)，孔徑約為2nm左右。圖7 MN-MCM-41-NH2-HA的透射電鏡圖2體外磁共振成像：含mn元素的納米顆粒具有增強磁共振信號的特點,可以作為磁共振造

19、影劑應(yīng)用于MRI。這種納米顆粒溶液的T1加權(quán)磁共振圖像及他豫率在3T MRI儀器(yq)下測得（圖8）。隨著造影劑的質(zhì)量濃度的提高,T1加權(quán)磁共振信號不斷增強,導致越來越明亮的圖像。利用不同摩爾濃度的MN-MCM-41-NH2-HA水溶液來研究材料的弛豫率。弛豫率是從材料的馳豫時間R (1/T)對摩爾濃度作圖，擬合直線的斜率(xil)。圖9表明R1與不同摩爾濃度呈現(xiàn)良好的線測得體外磁共振弛豫率R1值為19.8Mm-1s-1。圖8 體外磁共振信號隨濃度變化示意圖圖9 擬合(n h)弛豫率示意圖六材料(cilio)失效分析納米的失效主要體現(xiàn)在材料(cilio)團聚上：如圖10為MN-MCM-41-

20、NH2-HA水溶液在放置10天后的透射電鏡圖，可以很明顯的看到，材料團聚程度很大。圖10 材料團聚后的透射電鏡圖將團聚后的的材料通過腘窩皮下注射到純種白兔體內(nèi)的磁共振成像圖，如圖11可以看到，由于材料的團聚，水溶液流動性極差，進入血管和淋巴管的造影劑很少，大部分進入了組織間隙，成彌散狀。圖11 兔子腘窩皮下注射造影劑后的磁共振成像圖參考文獻1Ran S, Volk L, Hall K, et al. Lymphangiogenesis and lymphatic metastasis in breast cancerJ. Pathophysiology, 2010, 17(4): 229-25

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