健擇治療NSCLC的里程碑臨床-共51頁(yè)課件

1、健擇在局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療中的里程碑臨床早期與晚期NSCLC的化療IIIB-IV期可手術(shù)的I-III期不可手術(shù)的I-III期一線PS 0-1PS 2老年輔助化療/術(shù)后序貫/同步放化療二線誘導(dǎo)化療/術(shù)前三線過(guò)去的二十年中，晚期NSCLC全身治療進(jìn)展新藥的應(yīng)用一線治療更好的定義 (包括維持治療)老年患者的特定治療PS 2患者的特定治療二線的標(biāo)準(zhǔn)治療三線治療的證據(jù)健擇是一種合成嘧啶類似物屬于抗代謝類藥物去氧胞嘧啶核苷 經(jīng)修飾的鹽酸雙氟去氧胞嘧啶核苷 健擇通過(guò)抑制DNA合成及自增強(qiáng)機(jī)制起效DNA合成抑制吉西他濱-三磷酸鹽滲入到DNA抑制DNA鏈的繼續(xù)延長(zhǎng) (隱蔽鏈中止)自增強(qiáng)作用增加吉西他

2、濱-三磷酸鹽的形成減少吉西他濱的清除健擇單藥耐受性良好WHO 分級(jí)(%)034中性白細(xì)胞7062血紅蛋白4340血小板8720堿性磷酸酶721.60谷丙轉(zhuǎn)氨酶7000谷草轉(zhuǎn)氨酶7700膽紅素9800血尿素氮9300脫發(fā)9730惡心/嘔吐45110神經(jīng)聽(tīng)覺(jué)9800呼吸困難7646Manegold et al. Ann Oncol 8:525-529, 2019.晚期NSCLC一線治療概覽PS 0-1健擇 /順鉑兩藥方案健擇 /卡鉑兩藥方案關(guān)鍵的薈萃分析健擇維持治療PS 2健擇用于體力狀態(tài)不佳的患者老年健擇用于70歲健擇 /順鉑兩藥方案健擇 /順鉑治療有效且臨床給藥劑量與給藥方案較靈活研究方案健擇

3、 mg/m / 順鉑 mg/mORR(%)TTP(月)MS(月)1-YS(%)Sandler 20001000 d1, 8, 15 /100 d1 q4w345.69.139Schiller 20191000 d1, 8, 15 /100 d1 q4w214.28.136Crin 20191000 d1, 8, 15 /100 d2 q4w385.08.633Melo 20191000 d1, 8, 15 /100 d15 q4w48.4n.r.9.6n.r.Cardenal 20191250 d1, 8 /100 d1 q3w40.66.98.732Reck 20091250 d1, 8 /

4、 80 d1 q3w206.113.1n.r.Scagliotti 20191250 d1, 8 / 75 d1 q3w285.110.341.9Scagliotti 20191250 d1, 8 / 70 d2 q3w305.39.837Alberola 20191250 d1, 8 / 100 d1 q3w426.39.338健擇 /順鉑分次給藥有效且相比健擇 /卡鉑因毒性引起的住院事件更少Blackhall et al., JTO 2, 8 (Suppl4), 338 (Abstr. B2-06), 2019.健擇：1250 mg/m d1, 8 順鉑：35 mg /m d1, 8；卡鉑

5、：AUC 5, d1健擇/順鉑n=199健擇/卡鉑n=199P值給藥周期數(shù)603614因毒性而住院的天數(shù)952470.034因化療而住院天數(shù)4968NS因任何原因而住院天數(shù)3945170.074因非治療相關(guān)原因而住院的天數(shù)250202NS靜脈給予抗生素的天數(shù)961130.593需要至少1次輸血患者的比例需要至少1次輸注血小板的患者比例35%5%56%22%0.0010.001健擇 /順鉑引起的惡心和神經(jīng)毒性多于健擇/卡鉑 (p=0.02, 0.03)健擇 /卡鉑引起的皮疹多于健擇/順鉑 (p=0.007)健擇 /順鉑的緩解率顯著高于順鉑單藥Sandler et al J Clin Oncol

6、18:122-130, 2000.順鉑組n=262健擇順鉑組n=260P值完全緩解 (%)0.41.2部分緩解 (%)10.729.2總緩解率 (%)11.130.40.0001穩(wěn)定率 (%)42.437進(jìn)展率 (%)32.814.6無(wú)法評(píng)估 (%)6.57.7健擇 /順鉑的PFS/OS顯著長(zhǎng)于順鉑單藥無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)總生存期 (OS)Sandler et al J Clin Oncol 18:122-130, 2000.健擇 /順鉑的TTP和RR顯著優(yōu)于依托泊苷/順鉑 MS 1yr-SGC 8.7月 32% CE 7.2月 26%P=n.s. MTTP RR GC 6.9月 40.6

7、%CE 4.3月 21.9%p=0.01Cardenal et al, J Clin Oncol 17:12-18, 2019.至腫瘤進(jìn)展時(shí)間 (TTP)總生存期 (OS)健擇 /順鉑的緩解率顯著高于相比MICCrino et al, J Clin Oncol 17: 3522-3530, 2019.健擇/順鉑組n=155MIC組n=152P值完全緩解 (%)11部分緩解 (%)3725總緩解率 (%)38260.02995%CI31-4619-33穩(wěn)定率 (%)4045進(jìn)展率 (%)2229MIC=絲裂霉素、順鉑、異環(huán)磷酰胺方案ECOG 1594：健擇 /順鉑方案的TTP時(shí)間顯著長(zhǎng)于其他方案

8、紫杉醇/順鉑健擇/順鉑多西他賽/順鉑紫杉醇/卡鉑劑量 (mg/m2)135 (24h)/751000 (1,8,15)/10075/75225/AUC6方案Q3wQ4wQ3wQ3wN288288289290ORR (%)21.322.017.316.3MST (月)7.88.17.48.1TTP (月)3.44.2*3.73.11YS (%)31363134*p = 0.001Schiller et al., NEJM, 346:2, 92-98, 2019.健擇 /卡鉑兩藥方案健擇 /卡鉑耐受性明顯好于MIC，且生存期有一定的優(yōu)勢(shì)G/CarboMICMS10月7.6月 1-Y-S 40%30

9、% HR: 0.76;95%CI 0.61-0.93; p=0.08Rudd et al. J Clin Oncol 23, 142-53, 2019.健擇/卡鉑MICNN=197N=201/202過(guò)敏反應(yīng)0/1/2/3/493/5/1/1/097/2/1/0/0惡心0/1/2/3/436/37/22/5/023/35/29/12/1嘔吐0/1/2/3/464/20/12/3/145/26/19/8/2脫發(fā)0/1/2/358/36/6/117/26/48/9皮疹0/1/2/3/479/14/7/1/094/3/2/0/0所有組間比較，Mann-Whitney P0.05MIC=絲裂霉素、順鉑、

10、異環(huán)磷酰胺方案健擇 /卡鉑對(duì)MIC方案的生存優(yōu)勢(shì)與年齡、性別、PS、分期、組織學(xué)類型無(wú)關(guān)Rudd et al. J Clin Oncol 23, 142-53, 2019.關(guān)鍵的薈萃分析2019年薈萃分析：研究設(shè)計(jì)亞組1第1或2代含鉑化療方案5項(xiàng)研究 (1752例患者)亞組2第3代含鉑化療方案8項(xiàng)研究 (2804例患者)主要分析所有以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案比較 (13項(xiàng)研究, 4556例患者)Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2019.2019薈萃分析：入組研究一覽 (13項(xiàng)研究)160/159GC/PCVan Meerbeeck 201946

11、/46GCb/VCThomas 2019288/288/289/288GC/PC/DC/PCbSchiller 2019205/201/201GC/PCb/VCScagliotti 2019260/262GC/CSandler 2000212/210GCb/MICRudd 201962/62/63GC/VC/MVCMelo 2019125/125GC/VCGridelli 2019184/184GCb/MIC or MVCDanson 2019155/152GC/MICCrino 201960/60GC/VCComella 200035/41GC/VCChang 201969/64GC/ECC

12、ardenal 2019病例數(shù)方案研究Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2019.薈萃分析結(jié)果：健擇 /鉑類方案的PFS與OS顯著長(zhǎng)于其他含鉑方案無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)總生存期 (OS)5.1月 vs. 4.4月9.0月 vs. 8.2月Le Chevalier et al Lung Cancer, 47, 69-80, 2019.終點(diǎn)指標(biāo)：OS或其他？PD率比RR率更接近MST，可考慮為晚期NSCLC 期臨床試驗(yàn)的主要重點(diǎn)指標(biāo)Sekine et al. Ann Oncol 2019ORR和OS緊密相關(guān)，可作為晚期NSCLC有效的替代指標(biāo)B

13、ruzzi et al (Abst. 7548)第三代藥物和鉑兩藥聯(lián)用可改善晚期NSCLC的ORR和OSAzim et al (Abst. 7580)2019年薈萃分析研究背景Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.Docetaxel (D) Gemcitabine (G)Paclitaxel (P) Vinorelbine (V)通過(guò)ORR和PD兩個(gè)指標(biāo)評(píng)價(jià)和鉑聯(lián)用的兩藥方案在晚期NSCLC一線化療中的活性2019年薈萃分析研究設(shè)計(jì)Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology

14、2019,2(8):S339.4 項(xiàng)薈萃分析8 組對(duì)照18 個(gè)隨機(jī)臨床研究48 項(xiàng)數(shù)據(jù)比較6671 例患者2019年薈萃分析研究設(shè)計(jì)Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.AuthorReferenceRegimen (# patients)Comella PJ Clin Oncol 2000G-Cis (60) vs V-Cis (60)Georgoulias VLancet 2000G-D (201) vs V-Cis (205)Kelly KJ Clin Oncol 2019V-Cis (202) vs Cb-P

15、 (206)Kosmidis PJ Clin Oncol 2019G-P (241) vs Cb-P (238)Chen YMAnn Oncol 2019G-P (45) vs Cb-P (45)Scagliotti GVJ Clin Oncol 2019G-Cis (205) vs V-Cis (203) vs Cb-P (204)Schiller JHNEJM 2019G-Cis (288) vs D-Cis (289) vs P-Cis (288) vs Cb-P (290)Fossella FJ Clin Oncol 2019V-Cis (404) vs D-Cis (408) vs

16、D-Cb (406)Gebbia VLung Cancer 2019G-Cis (138) vs V-Cis (140)Smit EFJ Clin Oncol 2019G-Cis (152) vs P-Cis (151) vs G-P (155)Stathopoulos GPAnn Oncol 2019V-P (175) vs Cb-P (185)Douillard JYAnn Oncol 2019D-Cis (115) vs V-Cis (118)Georgoulias VJ Clin Oncol 2019G-D (209) vs V-Cis (204)Lilenbaum RAnn Onco

17、l 2019G-V (82) vs Cb-P (83)Martoni AEur J Cancer 2019G-Cis (135) vs V-Cis (137)Pujol JLAnn Oncol 2019G-D (155) vs V-Cis (156)Tan EHLung Cancer 2019G-V (157) vs Cb-V (159)Thomas PLung Cancer 2019G-Cb (49) vs V-Cis (46)Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.2019年薈萃分析18項(xiàng)臨床試驗(yàn)一覽表2019年薈

18、萃分析研究結(jié)果（PD）健擇多烯紫杉醇紫杉醇長(zhǎng)春瑞濱Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.2019年薈萃分析研究結(jié)論（疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)）Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.含健擇方案含多烯紫杉醇方案含長(zhǎng)春瑞濱方案含紫杉醇方案疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)14%7%6%21%p值0.0160.28NS0.0045晚期NSCLC一線治療方案選擇： 含健擇方案顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14% 含紫杉醇方案顯著增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)21%健擇能減少馬上進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，且有顯著性意義

19、，但紫杉醇方案似乎更多見(jiàn)馬上進(jìn)展的事件健擇聯(lián)合鉑類的兩藥方案應(yīng)成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案Grossi et al, Journal of Thoracic Oncology 2019,2(8):S339.2019年薈萃分析研究結(jié)論一線給予健擇 /鉑類方案有助于患者在二線治療中得到更好的療效Weiss et al. Ann Oncol 18, 453-460, 2019.III期大樣本證實(shí)健擇治療鱗癌和非鱗癌獲益同樣明顯Scagliotti GV, et al, J Clin Oncol. 2019; 26(21):3543-51SquamousN863 ， IIIB / IV期NSCLC一線

20、治療 健擇紫杉醇健擇卡鉑紫杉醇卡鉑隨機(jī)分組樣本數(shù)1135例IIIB / IV期的病人主要研究終點(diǎn)：生存期J. Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2019 Vol 3 No. 11, Supplement 4NSCLC的病理分型不影響健擇和紫杉醇的療效202例鱗癌；555例腺癌；45例大細(xì)胞癌；333例其他主要研究終點(diǎn)：生存期J. Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2019 Vol 3 No. 11, Supplement 4NSCLC的病理分型不影響健擇和紫杉醇的療效202例鱗癌；555例腺癌；45

21、例大細(xì)胞癌；333例其他腺癌鱗癌p值緩解率（ORR)28%35%0.04mTTP(月)4.95NSmOS(月)8.79.5NS健擇單藥的維持治療晚期NSCLC健擇的維持治療研究Brodowicz et al. Lung Cancer 52: 155-163, 2019.入組4周期健擇 /順鉑療效評(píng)估獲得CR、PR、SD的患者進(jìn)入隨機(jī)分組BSC放療除外健擇 1250mg/m2 (d1,8, q3w)直到PD+BSC；放療除外健擇 /順鉑一線化療獲益患者以健擇單藥維持治療顯著延長(zhǎng)TTPGem6.6月BSC5.0月P0.001Gem3.6月BSC2.0月P0.001研究全程的TTP維持治療階段的TT

22、PBrodowicz et al. Lung Cancer 52: 155-163, 2019.健擇單藥治療體力狀態(tài)不佳的患者 (PS 2)晚期NSCLC一線化療PS 2患者的治療：歐洲共識(shí)單藥治療可能是理想的選擇可替代的方案有以卡鉑或低劑量順鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療Gridelli et al. Ann Oncol 15, 419-426, 2019.相比BSC，接受健擇單藥+BSC治療的患者生活質(zhì)量更好，能減少疾病相關(guān)癥狀A(yù)nderson et al. Br J Cancer 83: 447-453, 2000.Emotional Function (Subscale)=情感功能 (亞量表)Pa

23、in (symptom scale)=疼痛 (癥狀量表)Dyspnoea (symptom scale)=呼吸困難 (癥狀量表)Chest Pain=胸痛Cough=咳嗽Fatigue=乏力Role Function (symptom scale)=角色功能 (癥狀量表)Hair loss=脫發(fā)Shoulder=肩部健擇單藥與順鉑/依托泊苷療效相當(dāng)，耐受性更好歐洲*中國(guó)臺(tái)灣*健擇 順鉑/依托泊苷健擇 順鉑/依托泊苷PR (%)12 (18.2)11 (15.3)5 (19.2)5 (20.8)95% CI(9.8 - 30)(7.9 - 25.7)(8.3 - 30.1)(9.5 - 32.1

24、)Median TTP4.2月4.9月8.7月8.5月95% CI(2.9 - 5.6)(3.2 - 5.8)-p = nsp = nsMS6.6月7.6月9.2月12月95% CI(4.9 - 7.1)(5.6 - 9.6)-p = nsp = ns*Manegold et al., Ann Oncol 8, 525-529, 2019.*Perng et al., J Clin Oncol 15, 2097-2102, 2019.健擇單藥治療PS 2患者與健擇 /卡鉑療效相當(dāng)耐受性更好MSTTP1yrSGem4.8月3月18%Gem/Carbo6.7月4月20%p-valuen.s.n.s

25、.n.s生存期Kosmidis et al J Thorac Oncol 2, 135-140, 2019.第二周期健擇健擇/卡鉑P一般感受64651.0疼痛67530.49咳嗽61591.0乏力55610.75呼吸困難63550.70厭食46610.48體重減輕71641.0第四周期健擇健擇/卡鉑P一般感受52410.53疼痛43501.0咳嗽69711.0乏力58501.0呼吸困難75330.24厭食671000.46體重減輕71250.24臨床獲益率 (%)健擇單藥治療老年患者 (70歲)晚期NSCLC一線化療老年患者的治療：歐洲共識(shí)非選擇患者中，應(yīng)推薦患者接受第三代化療單藥 (健擇 、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇)治療對(duì)于合適患者，可考慮使用鉑類為基礎(chǔ)的化療方案支持性治療仍然是不適合接受較大強(qiáng)度治療患者的重要選擇Gridelli et al. JCO 23, 3125-3137 , 2019.健擇單藥是老年患者極具有價(jià)值的治療選擇年齡 (歲)6565p值緩解情況n.s.CR1 %2 %PR15 %22 %III期18 %17 %n.s.IV期13 %37 %.001男性14 %22 %n.s.女性21 %30 %n.s.緩解持續(xù)時(shí)間n.s.中位11月7月范圍3 17月4 27月中位生存期8月9月n.s.1年生存率27 %