分子靶向藥物治療療效評估的重要性及其進(jìn)展課件

1、 GIST分子靶向藥物治療療效 評估的重要性及其進(jìn)展南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心 秦叔逵 主要內(nèi)容概述傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)FDG-PET掃描Choi標(biāo)準(zhǔn)及其優(yōu)越性總結(jié)概述胃腸道間質(zhì)瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST) 是一組獨(dú)立起源于胃腸間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，主要是由于c-kit癌基因突變導(dǎo)致KIT酪氨酸激酶持續(xù)活化，細(xì)胞增殖分化失控形成的。 手術(shù)是GIST的首要治療手段，但是術(shù)后有高達(dá)85%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST對化療不敏感，同時也對放療抵抗，治療棘手。 概述甲磺酸伊馬替尼（STI571，格列衛(wèi)）是第一個腫瘤分子靶向治療（MTT）領(lǐng)域的

2、信號傳導(dǎo)抑制劑，也是迄今為止經(jīng)過5年以上的隨訪證實(shí)了安全性和有效性的酪氨酸激酶抑制劑。選擇性抑制KIT和PDGFR突變導(dǎo)致的酪氨酸激酶異?；顒?，有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長。伊馬替尼的出現(xiàn)，將晚期GIST患者的MST由19個月延長至57個月，CBR高達(dá)84%，從而開創(chuàng)了GIST乃至整個惡性腫瘤治療的新紀(jì)元 概述在惡性腫瘤的綜合治療中，除了手術(shù)和放療之外，藥物治療是非常重要的組成部分，統(tǒng)稱為“三架馬車”。在抗腫瘤藥物治療的臨床實(shí)踐和新藥研究中，建立一個能夠全面、客觀、準(zhǔn)確地反映治療療效的評價體系（包括觀察指標(biāo)、手段和標(biāo)準(zhǔn)等）特別重要。 概述1981年，WHO組織制訂了實(shí)體瘤近期客觀療效的評價標(biāo)準(zhǔn)，即W

3、HO (SWOG,UICC)標(biāo)準(zhǔn)，主要是根據(jù)腫瘤的大?。[瘤雙徑的乘積）來作為療效判斷的依據(jù)，當(dāng)時獲得多國學(xué)者的認(rèn)可并紛紛采用。然而，WHO標(biāo)準(zhǔn)在使用中存在很大差異，不同研究的結(jié)果之間常常沒有可比性。RECIST標(biāo)準(zhǔn)1994年，歐美的腫瘤研究組織（EORTC、美國NCI和加拿大NCI）共同成立了專門的工作組，對WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂；1999年ASCO年會上，公布了經(jīng)過討論取得共識的RECIST標(biāo)準(zhǔn)（Response Evalua-tion Criteria in Solid Tumors），且發(fā)表于2000年2月Journal of the National Cancer Institute。目

4、前，已在臨床研究和實(shí)際工作中廣泛應(yīng)用。RECIST標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)仍然堅持以腫瘤縮小為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的基本原則，但是簡化了腫瘤大小的測量方法，只測量腫瘤的最長徑，用病灶最長徑之和（腫瘤單徑的和）來代替二維測量和徑線乘積。當(dāng)時，RECIST標(biāo)準(zhǔn)的可行性和準(zhǔn)確性在對4000多例GIST腫瘤患者的療效評估中得到了驗(yàn)證。RECIST標(biāo)準(zhǔn)主要定義： 1）.完全緩解（CR）是指腫瘤完全消失，在4周后得到確證； 2）.部分緩解（PR）是指腫瘤縮小30%，在4周后得到確證； 3）.疾病穩(wěn)定（SD）是指沒有達(dá)到PR或PD標(biāo)準(zhǔn)； 4）.疾病進(jìn)展（PD）則指腫瘤增大20 %，在此之前沒有CR、PR或SD的證據(jù)。

5、依據(jù)腫瘤體積為標(biāo)準(zhǔn)的評估方法 WHO和RECIST標(biāo)準(zhǔn)比較WHO1RECIST2靶病灶根據(jù)面積測量，所測量的2個長徑要求2cm靶病灶根據(jù)最長徑單徑測量靶病灶的最小測量體積，要求大于2倍CT掃描層厚部分緩解判定：所有可測量病灶最長徑乘積之和比基線降低50%，4周后需要進(jìn)行療效確認(rèn)部分緩解：所有靶病灶最長徑之和比基線降低30%，4周后需要進(jìn)行療效確認(rèn)疾病進(jìn)展：所有可測量病灶最長徑乘積之和比最小值增加50%或者超過10cm2或者已消失的病灶再次出現(xiàn)，出現(xiàn)任何新病灶，或者由于疾病惡化而不能復(fù)診疾病進(jìn)展：所有靶病灶最長徑之和比腫瘤最小時增加20% ，或出現(xiàn)新發(fā)病變1.Green S et al. Inv

6、est New Drugs. 1992;10:239-253. 2.TherasseP et al. J Nat Cancer Inst.2000;92:205-216. 傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的局限性MTT藥物是細(xì)胞的穩(wěn)定藥，不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物，不是以殺傷腫瘤細(xì)胞作為目標(biāo)，而是以腫瘤細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)或高表達(dá)的大分子作為靶點(diǎn)，特異地作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷其生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡，同時對正常細(xì)胞的影響相對比較小。腫瘤體積大小的變化不能夠直接和及時地反映MTT后腫瘤內(nèi)部發(fā)生的生物學(xué)改變，尤其是細(xì)胞代謝狀態(tài)或者活性的改變。 傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的局限性伊馬替尼療效的準(zhǔn)確評估具有重要的臨床意義 了解

7、伊馬替尼的效果，避免盲目治療； 在伊馬替尼中斷后，腫瘤會迅速進(jìn)展。 GIST藥物治療后，腫瘤體積的變化往往滯后； 由于腫瘤壞死液化，治療早期可能會表現(xiàn)為體積增加，判斷療效時沒有注意腫瘤密度的變化; 由于敏感性低，臨床判斷有效的患者比例（CR+PR %）可能低于實(shí)際發(fā)生的比例; 局部進(jìn)展的患者，可能不一定伴有體積的變化。傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的局限性隨著伊馬替尼等治療和研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)以腫瘤形態(tài)為基礎(chǔ)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)存在明顯的局限性，往往明顯地低估了GIST患者接受伊馬替尼治療后真正的臨床獲益，不能準(zhǔn)確而全面地反映患者的生活質(zhì)量和生存狀態(tài)。傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的局限性在早年有關(guān)GIST的B222

8、2等研究中，對于療效判定就是直接采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)，即完全是根據(jù)腫瘤大小來評估伊馬替尼的治療反應(yīng)。由于RECIST標(biāo)準(zhǔn)的敏感性低，判斷伊馬替尼有效的患者比例（CR+PR）可能低于實(shí)際；所以獲得“SD”患者的生存獲益與PR患者類似。 21. Blanke C et al. Presented at: 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 7.2. Byrd DM et al. J Clin Oncol. 2007;25(18S):558s. Abstract 10054.1B2222 II期試驗(yàn)：應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷伊馬替尼療效

9、B2222 II期試驗(yàn)：Kaplan-Meier生存曲線 SD（n=23)中位未獲得PR（n=98)中位248周PD (n=17)中位36周of CD. CI：confidence interval 可信區(qū)間；LL：lower limit 低限；N/A: not available 無效的；UL：upper limit 高限Adapted with permission Blanke MD .Poster presented at:42nd Annual Meeting of ASCO June 2-6.2006危險患者數(shù)目中位持續(xù)時間95%CI最佳緩解周04080下限上限PR98979224

10、8周226未達(dá)到SD232220未達(dá)到149未達(dá)到PD177436周1556百分比總生存期傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的局限性伊馬替尼治療GIST，早期體積變化小，而內(nèi)部組織成分變化大，比如出血、壞死、囊變和鈣化等；由于腫瘤內(nèi)出血和囊變等因素，可能導(dǎo)致某些有效病例在治療早期，腫瘤的體積不減反而增大；治療過程中，瘤灶同時會發(fā)生體積、密度、腫瘤內(nèi)結(jié)節(jié)及腫瘤血管的明顯變化；CT掃描和根據(jù)RECIST評價中腫瘤小的體積變化有可能在GIST的療效方面發(fā)揮重要作用。GIST的囊性變Desai J和Chen等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在伊馬替尼治療GIST的過程中，囊性變是腫瘤對治療反應(yīng)的一個特征，因此提出了利用RECIST的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合

11、CT表現(xiàn)出的囊性變來評價治療的反應(yīng)。因此，將CT表現(xiàn)的模式分為5 種：局部進(jìn)展（FP），廣義上的進(jìn)展（GP），廣義上的囊性改變（GC），新的囊性病灶（NC）和新的實(shí)體病灶（NS）。 GIST的囊性變定義： FP：單一病灶的進(jìn)展，達(dá)到RECIST規(guī)定的PD標(biāo)準(zhǔn)或瘤內(nèi)出現(xiàn)新的結(jié)節(jié)； GP：2個或更多瘤塊達(dá)到PD； NS：出現(xiàn)一個或多個新病灶，其中有一個強(qiáng)化的病灶，有或無囊性成分。 GC：為在2個或更多瘤塊中出現(xiàn)囊性變； NC：出現(xiàn)一個或多個相對低密度的新病灶，沒有任何強(qiáng)化的成分。 GIST的囊性變Desai J等研究回顧性分析了17例GIST，采用伊馬替尼治療,隨訪11個月.如根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)

12、，8例無反應(yīng)（PD），9例有反應(yīng)（CR、PR和SD）;而在CT表現(xiàn)上，9例有反應(yīng)的患者中5例GC，1例NC，3例無任何變化。8例PD的患者分別表現(xiàn)為GP、FP和NS。GC/NC和CR/PR/SD的總生存時間優(yōu)于GP患者（P = 0.0271）。盡管上述研究在RECIST評估的基礎(chǔ)上，更多地關(guān)注到腫瘤內(nèi)部的變化對于療效評估的重要性，但其本身不是一個量化的標(biāo)準(zhǔn)，并不能進(jìn)行準(zhǔn)確、客觀和方便的評估。新問題今天，分子靶向治療方興未艾、發(fā)展迅速,，除了對于GIST陸續(xù)有舒尼替尼（Sutent）、CCI-779等新藥不斷問世，在其他許多腫瘤治療領(lǐng)域也已經(jīng)帶來了巨大的進(jìn)步，應(yīng)用日益廣泛。迫切需要在分子靶向治療

13、的研究和實(shí)踐中探索建立一個能夠客觀、準(zhǔn)確和比較全面地反映對腫瘤治療效果的新的臨床評估標(biāo)準(zhǔn)。 PET掃描18F-氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描（18F FDG-PET）是以檢測腫瘤組織的代謝改變?yōu)榛A(chǔ)，利用腫瘤組織代謝旺盛的特點(diǎn)而與周圍組織區(qū)分顯像的新技術(shù)手段。目前認(rèn)為， 18FDG-PET是評估腫瘤療效最為敏感的方法之一。PET掃描GIST患者在18FDG-PET上對伊馬替尼的反應(yīng)表現(xiàn)為葡萄糖代謝的明顯降低，這種降低通常發(fā)生在治療后1個月，但是最早也可以在接受治療后的24小時，甚至2個小時就有體現(xiàn)。伊馬替尼治療療效良好的GIST患者，18FDG-PET掃描SUVmax的絕對值通常下降至2.5

14、以下，平均下降幅度超過90%。PET掃描Gayed 等同時采用FDG-PET和CT對49例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST患者在接受伊馬替尼治療2個月后進(jìn)行療效評估：結(jié)果：71.4%的患者中PET與CT顯示了一致性，57.1%有反應(yīng)和14.3%的患者顯示缺乏療效；僅在28.4%的患者中PET和CT評估產(chǎn)生了分歧。進(jìn)一步的隨訪發(fā)現(xiàn)，PET在22.5%的患者中比CT更能準(zhǔn)確地早期判斷患者對治療的反應(yīng)；同時，研究也比較了PET、CT與臨床表現(xiàn)的一致性的關(guān)系， EORTC的PET標(biāo)準(zhǔn)EORTC指南規(guī)定的18FDG-PET作為反應(yīng)的生物標(biāo)記物的標(biāo)準(zhǔn)是： 1）完全代謝反應(yīng)（CMR）：所有病灶的SUVs 降低到周圍組織

15、的正常值以下。 2）部分代謝反應(yīng)（PMR）：SUVmax降低25%。穩(wěn)定表現(xiàn)為SUV值在初值的25%以內(nèi)。 3）進(jìn)展：靶病灶的SUV值增加超過25%，最長徑18FDG攝取超過20%或有新病灶產(chǎn)生。 PET檢查比CT敏感PET療效判定患者（n）CT療效判定*部分緩解穩(wěn)定進(jìn)展完全緩解1192部分緩解211穩(wěn)定211進(jìn)展66* EORTC的 PET評價標(biāo)準(zhǔn)（PR定義為所有病灶的SUV值大于25%）Stroobants S. et al. Eur J Cancer 39 (2003) 20122020PET檢查比CT敏感研究已經(jīng)表明，18FDG-PET檢測對判定伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性GIST的早期療效具有

16、高度的敏感性，且與GIST患者的遠(yuǎn)期療效明顯相關(guān)。18FDG-PET既可早期發(fā)現(xiàn)1015%的對伊馬替尼治療無效的患者，以避免繼續(xù)無效治療的高昂費(fèi)用；又能防止僅憑腫瘤體積變化一項(xiàng)來“論英雄”，低估或者否認(rèn)伊馬替尼的實(shí)際療效而導(dǎo)致不當(dāng)停藥。PET檢查比CT敏感與18FDG-PET相比，CT檢查在評估伊馬替尼的療效上則存在明顯的缺點(diǎn)，其原因是治療后腫瘤體積的變化往往滯后，常需數(shù)周或數(shù)月才能夠在CT上反映出來，通常FDG-PET至少要比CT提早8周發(fā)現(xiàn)治療起效。同時，CT也會經(jīng)常遇到不易判斷的問題。 PET檢查比CT敏感Joensuu等觀察到一些GIST肝轉(zhuǎn)移的患者在治療過程中肝臟出現(xiàn)新的病灶，如果根

17、據(jù)傳統(tǒng)的評價標(biāo)準(zhǔn)，療效評價應(yīng)為進(jìn)展。然而這些患者有可能是對治療有反應(yīng)，這些病灶有可能在治療前表現(xiàn)為與周圍肝組織等密度，對此CT不容易辨別。當(dāng)繼續(xù)伊馬替尼治療顯效的時候，這些腫瘤的密度就有了改變，變成囊性化，因此更容易辨認(rèn)。55歲男性，GIST，腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移55歲男性，GIST，腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移A：治療前，F(xiàn)DG-PET掃描SUV max 為 9.59。B：單劑400mg格列衛(wèi)治療后24小時FDG-PET掃描 (大約基線掃描后48小時)，SUVmax值降至 2.47。 Clinical Nuclear Medicine. 2008;33(3):213-214. CT掃描顯示，胃小彎側(cè)原發(fā)腫瘤灶（箭頭

18、），原誤診為腸袢；(B) PET檢查發(fā)現(xiàn)，胃小彎側(cè)病灶局部糖代謝增強(qiáng)，認(rèn)為是左肝葉轉(zhuǎn)移灶；(C) 最終由PET/CT證實(shí)診斷，之后獲得病理活檢確認(rèn)。 Antoch G et al. J Nucl Med 45:357-365, 2004 49歲 GIST肝臟轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶未明PET掃描的缺點(diǎn)盡管FDG-PET在腫瘤評估中具有諸多的優(yōu)越性，但也有其局限性，需要特殊設(shè)備，檢查費(fèi)用昂貴，在許多國家和地區(qū)還不能作為常規(guī)檢查。同時，值得注意的是臨床上有20%的GIST患者在治療前腫瘤病灶的葡萄糖攝取水平不可測量，呈低水平。一項(xiàng)研究顯示，在GIST的173個病灶中有36個病灶（21%），直徑在1.0到4.7

19、cm之間，在治療前顯示不出葡萄糖的攝??；而在這36個病灶中有17個病灶(47%)的直徑2cm。56歲，男性，新診斷空腸GIST伴有肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移：A, 治療前 CT顯示多發(fā)彌漫性轉(zhuǎn)移 (箭頭)和邊緣增強(qiáng)的病灶 (箭頭)；B, 3天后，F(xiàn)DG PET掃描顯示沒有可評價的葡萄糖攝取陽性的病灶。Choi H et al. AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628. PET掃描：假陰性PET掃描當(dāng)CT檢查不能得到可靠的診斷結(jié)果時，F(xiàn)DG-PET掃描檢查可能起到重要的作用1；需要注意：某些腫瘤病灶，在分子靶向治療前進(jìn)行 FDG-PET掃描檢查時，可能攝取較低量的葡萄糖

20、2： 化療或者其他藥物的影響； 腫瘤生長的不均衡性（異質(zhì)性）。Stroobants S et al. EurJ Cancer. 2003;39:2012-2020.4. 2. Choi H et al. AJR Am J Roentgenol.2004;183:1619-1628.PET-CT目前認(rèn)為，要準(zhǔn)確評價MTT藥物治療腫瘤的客觀療效，不能僅以解剖影像學(xué)手段來確定藥物效果，應(yīng)同時結(jié)合形態(tài)學(xué)改變和分子功能顯象，即主張采用分子影像學(xué)與解剖影像學(xué)、形態(tài)學(xué)與代謝學(xué)改變相結(jié)合的新手段。 PET-CT檢查應(yīng)運(yùn)而生。單純PET的解剖結(jié)構(gòu)不清晰，而PET-CT將PET和CT有機(jī)結(jié)合起來，優(yōu)勢互補(bǔ), 將組

21、織細(xì)胞的功能活動與解剖定位結(jié)合起來，清晰準(zhǔn)確地鎖定瘤灶并顯示其代謝狀態(tài)，因此， 與單獨(dú)的PET和CT相比，能夠提供更多的具有重要價值的信息。四個評價手段比較 療效判定手段優(yōu)勢劣勢增強(qiáng)CT應(yīng)用普遍技術(shù)容易掌握解剖形態(tài)顯像少量射線輻射MRI無射線輻射解剖形態(tài)兼功能顯像應(yīng)用不普遍一定技術(shù)難度PET無射線輻射功能顯像價格昂貴應(yīng)用不普遍解剖形態(tài)不清晰一定技術(shù)難度PET-CT解剖形態(tài)兼功能成像少量射線輻射應(yīng)用不普遍一定技術(shù)難度Choi： GIST新的評效標(biāo)準(zhǔn)M.D.Anderson癌癥中心放射科Choi副教授，首先報告了在伊馬替尼治療的GIST患者中觀察到：CT的治療后腫瘤密度的降低與FDG-PET掃描的

22、SUVmax值下降具有顯著的相關(guān)性；因此，提出了GIST新的療效評估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn)。 伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性GIST的 開放性III期多中心研究2004年，Choi等參與了一項(xiàng)伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性GIST的開放性III期多中心研究。研究目的：明確CT觀察到的腫瘤密度的改變是否與FDG-PET觀察到的葡萄糖代謝的改變具有相關(guān)性。伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性GIST的 開放性III期多中心研究Choi等對于在M.D.Anderson癌癥中心早期入組的36例轉(zhuǎn)移GIST患者進(jìn)行了回顧性分析，通過螺旋增強(qiáng)CT對伊馬替尼治療前和治療2個月后的173個病灶進(jìn)行了評估。其中，29例患者在治療前和治療2個月后接受了FDG

23、-PET檢查，所有FDG-PET檢查和CT檢查相隔時間在1周內(nèi)。腫瘤密度由CT檢測中的衰減系數(shù)來確定，采用Hu（Hounsfield）單位。伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性GIST的 開放性III期多中心研究結(jié)果：伊馬替尼治療2周后，Hu和SUVmax分別下降16.5%和64.9%（P值均10%、腫瘤密度下降15%。Choi等發(fā)現(xiàn)，如果聯(lián)合考慮CT檢查中腫瘤密度和腫瘤大小的變化，可以比較敏感和準(zhǔn)確地評估伊馬替尼的療效。 Choi 評價標(biāo)準(zhǔn)療效定義完全緩解 (CR)所有可測量病灶和不可測量病灶消失；無新病灶。部分緩解(PR)CT提示所有可測量病灶最長徑之和縮小10%, 或腫瘤密度下降 (HU) 15%：無新病

24、灶；非可測病灶無明顯進(jìn)展。疾病穩(wěn)定(SD)不符合 CR, PR 或 PD；腫瘤相關(guān)癥狀無加重。疾病進(jìn)展(PD)CT提示可測量病灶最長徑之和增加10%， 并且HU改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。Abbreviations: CR, complete response; PR, partial response; HU, Hounsfield Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759Choi的研究觀察如果按照Choi擬定的新標(biāo)準(zhǔn)，在前面的研究觀察40例患者中，有32例（80%）對伊馬替尼治療有反應(yīng)；而按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，則只有1

25、7例（43%）有反應(yīng)。因此，相對于FDG-PET掃描，Choi標(biāo)準(zhǔn)的敏感性已經(jīng)達(dá)到97%，特異性為100%；而RECIST標(biāo)準(zhǔn)的敏感性僅為52%，特異性也是100%。 51歲男性，結(jié)腸原發(fā)GIST伴腹膜轉(zhuǎn)移：（A）治療前CT掃描，相對低密度的腹膜腫塊（42Hu）（箭頭所示）；（B）相應(yīng)的FDG-PET，病灶的葡萄糖攝入明顯增高（箭頭所示）。（C）治療2個月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶沒有明顯葡萄糖攝入（箭頭所示），并且與臨床癥狀好轉(zhuǎn)一致。68歲男性胃原發(fā)性GIST伴肝、腹膜轉(zhuǎn)移：（A）治療前，CT掃描顯示大的系膜和肝臟腫塊伴外周高密度結(jié)節(jié)（箭頭所示），多個明顯的腫瘤血管（箭頭

26、尖）；（B）治療2個月后，CT掃描顯示箭頭所指病灶密度明顯江都，周圍結(jié)節(jié)和腫瘤血管已不可見。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2007 Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography r

27、esponse criteria. Choi et al . JCO 2007; 25: 1753-1759材料和方法44例GIST格列衛(wèi)治療患者入組研究，入組標(biāo)準(zhǔn)：療前一周內(nèi)進(jìn)行CT及FDG-PET檢查，療后每兩個月復(fù)查CT；具有RECIST定義的可測量病灶；所有40例患者均以CT觀察到療后28個月；CT成像技術(shù)：層厚7-7.5mm，單期增強(qiáng)（延遲60秒）或三期增強(qiáng)，延遲20，40，60秒（注藥速度5mL/sec）。數(shù)據(jù)分析腫瘤體積：測量腫瘤最長徑線，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)（5個/臟器， 10個/例）累加平均得到病例體積值；CT值：邊緣描記，包括入全部腫瘤部分，三期增強(qiáng)病例，于門脈期測量腫瘤密

28、度，同上累計得到病例CT值；PET SUV值：有效組標(biāo)準(zhǔn)（SUV值下降70%，絕對值2.5）；TTP（Time to Tumor Progression）：出現(xiàn)新病灶，出現(xiàn)新的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)或已有瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增大，或總的腫瘤長徑增大20%而無密度減低。結(jié)果療效不佳患者中，腫瘤長徑縮小均未達(dá)到10%。在療效良好患者中，治療2個月后腫瘤密度（Hu）平均下降了31%，有27例（82%）Hu下降超過15%。療效不佳患者的Hu下降均未達(dá)到15%。療效良好患者中，有97%出現(xiàn)了腫瘤長徑縮小超過10%或腫瘤密度下降超過15%；但療效不佳者中無一例腫瘤縮小超過10%或Hu下降超過15%。結(jié)果有效組腫瘤長徑縮小率：均

29、值0.26 有效組病例：94%0.10 無效組病例：0%0.10有效組腫瘤CT值縮小率：均值0.31 有效組病例：82%0.15 無效組病例：0%0.15RECIST標(biāo)準(zhǔn)：CT評價治療有效和無效組間28個月長期預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異CHOI標(biāo)準(zhǔn)：CT評價治療有效和無效組間28個月長期預(yù)后有統(tǒng)計學(xué)差異Choi文章的圖例 例1 治療前例1 治療后2 個月 例2 治療前 例2 治療后2 個月結(jié)論結(jié)合腫瘤長徑縮小10%或CT腫瘤密度（HU）減小15%的標(biāo)準(zhǔn)，其對TTP的預(yù)測能力優(yōu)于RECIST標(biāo)準(zhǔn)，與PET的SUVmax值相當(dāng)A combination of the values of tumor size

30、 and tumor density on CT (a 10% decrease in tumor size or a more than 15% decrease in tumor density at 2 months of treatment) predicted the TTP as well as the SUVmax response evaluated by the new CT criteria was a significantly better predictor of TTP than ultimate partial response by RECIST. 1. Cho

31、i標(biāo)準(zhǔn)可以敏感發(fā)現(xiàn)治療早 期腫瘤的生物學(xué)改變Choi標(biāo)準(zhǔn)是一種優(yōu)化的伊馬替尼療效評估方法，首先體現(xiàn)在能夠早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的生物學(xué)改變。研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼治療2個月后，CT監(jiān)測到的腫瘤雖然有所縮小，但下降幅度較小（平均下降13%）。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，大部分患者只能算做“疾病穩(wěn)定”，可是病灶的PET SUVmax下降已經(jīng)達(dá)到99%。因此，RESCIST標(biāo)準(zhǔn)并不能準(zhǔn)確反映伊馬替尼治療的早期療效，會低估治療結(jié)果。 Choi標(biāo)準(zhǔn)可以敏感發(fā)現(xiàn)治療早期腫瘤 的生物學(xué)改變事實(shí)上，一些患者在治療早期盡管臨床癥狀明顯改善，F(xiàn)DG攝取也顯著下降，但是腫瘤會因出血等原因出現(xiàn)增大。但是，伊馬替尼治療有效的患者，平均腫瘤

32、密度（Hu）值會在2個月時出現(xiàn)顯著下降。 Choi標(biāo)準(zhǔn)可以敏感發(fā)現(xiàn)治療早期腫瘤 的生物學(xué)改變研究者認(rèn)為：在療效評價中，綜合考慮腫瘤大小、腫瘤密度（Hu）、是否存在腫瘤結(jié)節(jié)以及腫瘤血管的變化，才能夠更好地判斷治療效果。當(dāng)然腫瘤血管的變化是治療反應(yīng)最特異的指標(biāo)，但僅見于個別的病灶。CT上Hu的下降往往反映腫瘤發(fā)生了壞死或囊性、粘液變性。因此，Hu的測定也可以定量評估治療的反應(yīng)。Hu的降低和腫瘤血管的減少還提示伊馬替尼可能具有抗血管生成作用。 2. Choi標(biāo)準(zhǔn)的療效與患者的預(yù)后 具有相關(guān)性Choi等的研究不僅證實(shí)了CT標(biāo)準(zhǔn)可以對伊馬替尼的療效進(jìn)行準(zhǔn)確的評估，而且可以作為預(yù)后指標(biāo)，預(yù)測伊馬替尼對轉(zhuǎn)移

33、性GIST生存期的影響。對40例患者隨訪28個月的分析，結(jié)果顯示，如果用RECIST標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤治療反應(yīng)進(jìn)行評價，療效良好者和療效不佳者的長期預(yù)后（TTP）沒有顯著性差異（P=0.35）。而用PET或Choi標(biāo)準(zhǔn)將患者分為療效良好者和療效不佳者，那么隨訪28個月時的TTP則有顯著性差異，PET標(biāo)準(zhǔn)和Choi標(biāo)準(zhǔn)的P值分別為0.01和0.04。根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)劃分的療效良好患者和療效不佳患者的TTP: 如果聯(lián)合CT檢查的腫瘤大小和腫瘤密度對療效進(jìn)行評價，療效良好組和療效不佳組隨訪28個月的長期預(yù)后有顯著性差異（P=0.04）Choi標(biāo)準(zhǔn)的療效與患者的預(yù)后 具有相關(guān)性Benjamin等在對于另一組患

34、者的觀察中驗(yàn)證了Choi標(biāo)準(zhǔn)的有效性。58例GIST患者接受伊馬替尼治療，分別按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)和Choi標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了療效評價。治療2個月時達(dá)到Choi緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者的TTP顯著優(yōu)于未達(dá)到緩解的患者（P = 0.0002），而根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)劃分的緩解情況與TTP則沒有顯著的相關(guān)性。 Choi標(biāo)準(zhǔn)的療效與患者的預(yù)后 具有相關(guān)性在聯(lián)合了Choi研究中的40例患者后，對98例患者的聯(lián)合分析表明，Choi療效判斷標(biāo)準(zhǔn)與TTP顯著相關(guān)，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)沒有這種相關(guān)性。在隨訪60個月的生存分析中，同樣發(fā)現(xiàn)治療2個月時達(dá)到Choi療效良好標(biāo)準(zhǔn)的患者，疾病特異生存率（DSS）顯著優(yōu)于療效不佳的患者（P

35、=0.04），而根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)劃分的緩解情況則與DSS沒有相關(guān)性。因此，作者認(rèn)為，至少是在GIST治療領(lǐng)域，應(yīng)當(dāng)放棄RECIST標(biāo)準(zhǔn)，采用Choi標(biāo)準(zhǔn)。 SUV值（2.5）作為療效評價標(biāo)準(zhǔn) 與GIST的長期預(yù)后相關(guān)月 Van den Abbeele, ASCO 2002Choi標(biāo)準(zhǔn)的療效與患者的預(yù)后 具有相關(guān)性最新的研究也證實(shí)： Choi標(biāo)準(zhǔn)作為伊馬替尼臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性與FDG-PET類似；而且Choi標(biāo)準(zhǔn)與至疾病進(jìn)展時間（TTP）和疾病特異生存時間（DSS）具有明確的相關(guān)性。RECIST標(biāo)準(zhǔn)和Choi標(biāo)準(zhǔn)評價GIST長期預(yù)后的價值根據(jù) RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷有效患者與無效患者的T

36、TP差異 無進(jìn)展患者比例觀察超過28月，有效患者和無效患者的長期預(yù)后無明顯差異(P=0.35) 根據(jù) Choi標(biāo)準(zhǔn)判斷有效患者與 無效患者的TTP差異觀察超過28月，有效患者和無效患者的長期預(yù)后存在明顯差異（P=0.04) Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759Choi標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)前最佳的疾病進(jìn)展預(yù)測指標(biāo)(n=40)RECISTFDG-PETChoi有效患者, (n)173332無效患者, (n)2378有效率 (%)438380 Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759對于判定疾病治療有效和無效的界限，Choi標(biāo)準(zhǔn) (最大長徑之和減少10

37、%或腫瘤密度降低 15%) 是最好的疾病進(jìn)展預(yù)測指標(biāo)，與 FDG-PET的評價效果相當(dāng) Choi標(biāo)準(zhǔn)作為GIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)的敏 感性與特異性與PET掃描相當(dāng)Choi標(biāo)準(zhǔn)是評價伊馬替尼治療GIST患者療效的最佳標(biāo)準(zhǔn) Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759PETChoiRECIST敏感性100%97%52%特異型100%100%100%根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)判斷的療效與長期 預(yù)后具有明顯的相關(guān)性觀察時間超過28個月，根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)判斷有效患者和無效患者的長期預(yù)后具有明顯差異 (P=0.0002)Choi Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760

38、-1764在測試組(n=58)：有效患者和無效患者TTP差異RECIST在所有患者中(n=98)研究療效判斷方法與長期預(yù)后的相關(guān)性在更多患者研究中，根據(jù) RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷的有效患者和無效患者的TTP無明顯差異 (P=0.1), 但是根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)判斷有效患者和無效患者的 TTP具有明顯差異 (P=0.0002) Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764P=0.1P=0.0002Choi RECIST在所有患者中(n=98)研究療效判斷方法與長期預(yù)后的相關(guān)性隨訪60月，根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)判斷格列衛(wèi)療效，DSS在有效患者和無效患者中具有明顯差異 (P=.04) 隨訪60月，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷格列衛(wèi)療效，DSS在有效患者和無效患者中無明顯差異