淺談抗體依托的病毒感染增強(qiáng)作用

1、淺談關(guān)鍵詞：病毒adefc受體補(bǔ)體受體一般來(lái)說(shuō)，機(jī)體產(chǎn)生的病毒抗體或者對(duì)病毒有中和或抵抗作用，或者是一些無(wú)中和作用的抗體，但近 TOC o 1-5 h z 年來(lái)相繼在人免疫缺陷病毒（hiv）、流感病毒（iv）、貓感染性腹膜炎病毒（fipv）、登革病毒（dv）等病毒中發(fā)現(xiàn)了一種現(xiàn)象，這些病毒的抗體滴度在低水平或高水平時(shí)對(duì)病毒存在中和作用，而在中度水平或亞中和滴度水平時(shí)（稱為感染增強(qiáng)抗體）與病毒形成病毒-抗體復(fù)合物，能明顯增強(qiáng)fc受體（fcr）或補(bǔ)體受體（cr）陽(yáng)性細(xì)胞對(duì)該種病毒感染，從而引起疾病的應(yīng)用產(chǎn)生明顯影響，這種現(xiàn)象稱為抗依賴的病毒感染增強(qiáng)作用（ade）。ade的類型ade有兩種形式，一種

2、是由fcr介導(dǎo)的ade（fcr-ade）,涉及到病毒、抗體和細(xì)胞表面的fcr。這種形式對(duì)于hiv來(lái)說(shuō)又可分為兩種，一種是fcr介導(dǎo)的cd4依賴ade,需fcr和cd4受體的共同作用；另一種是fcr介導(dǎo)的cd4非依賴ade,即不需cd4受體僅需fcr。ade的另一種形式是補(bǔ)體介導(dǎo)的抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)作用（c-ade），涉及到病毒、抗體、補(bǔ)體和補(bǔ)體受體。對(duì)于hiv來(lái)講也分為兩種，一種是補(bǔ)體介導(dǎo)的cd4依賴的ade;另一種是補(bǔ)體介導(dǎo)的cd4非依賴的ade,后一種形式目前尚有疑問(wèn)。fcr-ade前已述及，fcr介導(dǎo)的ade需病毒、抗體及fcr的共同參與，一般包括兩大環(huán)節(jié)：（1）病毒與其抗體形成復(fù)合

3、物；（2）由細(xì)胞膜fcr介導(dǎo)復(fù)合物跨膜進(jìn)入胞內(nèi)。fcr-ade與抗體的不同亞型、fcr的不同型別有關(guān)，hiv的ade除與fcr有關(guān)外，cd4受體可能也參與。fcr-ade與igg的不同亞型有關(guān)hohdatsu等1用貓肺泡巨噬細(xì)胞和人單核細(xì)胞系u937（表達(dá)fc丫和fc丫r?研究fipvade,發(fā)現(xiàn)針對(duì)fipv的6種單克隆抗體（mab）中,igg2a型mab均顯著增加細(xì)胞的fipv感染，而igg1型mab無(wú)此作用,免疫熒光流式細(xì)胞分析顯示,貓肺泡巨噬細(xì)胞別離用igg2a和igglmab處置,igg2amab能結(jié)合到細(xì)胞的fc丫止。corapi等2對(duì)fipv的研究也取得類似的結(jié)果，在s蛋白特異性的

4、47種mab中，有19種mab對(duì)fipv有中和作用，其中15種mab誘導(dǎo)ade,這15種mab中有14種是igg2a型，其他4種有中和作用的mab全數(shù)是igg1型。這些結(jié)果提示，fcr-ade與不同的igg型別有關(guān)，其緣故可能來(lái)自fcr與不同igg亞型的親和力大小的不同，從而阻礙復(fù)合物與fcr的結(jié)合、復(fù)合物的內(nèi)化和/或隨后病毒在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)歸。fcr-ade與fc丫的不同型別有關(guān)fc丫分為3型，分別為fc丫？、fc丫r?口fcTr?fcrr介號(hào)的ade與不同型別的fc丫有關(guān)。dworak等3用純化的u937和k562（僅存在fc丫r?細(xì)胞株研究阿留申群鳥(niǎo)中貂疾病細(xì)小病毒（adv）的ade作用。用

5、adv和抗-adv感染兩種細(xì)胞株，10%的k562受到感染而u937無(wú)感染，說(shuō)明k562細(xì)胞對(duì)adv易感；進(jìn)一步對(duì)k562細(xì)胞用？vmab（fc丫rmab）處理，可阻斷90%的ade。此結(jié)果認(rèn)為，k562細(xì)胞對(duì)adv感染的ade是fc丫介導(dǎo)的。但toth等4對(duì)hiv的研究卻發(fā)現(xiàn)，fcr-ade是由fc丫r介導(dǎo)的。一般認(rèn)為，fc丫ir和fc丫住要與igg單體結(jié)合，而fcYr主要與免疫復(fù)合物結(jié)合，但是最近simister等5指出，除fc丫r?fc丫r?fc丫r?某一亞型也可以結(jié)合免疫復(fù)合物，這可能是結(jié)論的原因。cd4受體可能也參與fcr介導(dǎo)hiv的ade在hiv研究中發(fā)現(xiàn)，除fc丫mab外，抗-c

6、d4及可溶性重組cd4對(duì)人巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞系預(yù)處理后均能顯著阻斷fcr-ade,因此認(rèn)為hiv-1的ade是由fc丫r和cd4兩種受體共同參與的6。但是最近trischmann等7用抗-cd4mab卻未能阻斷人巨噬細(xì)胞miv-1的fcr-ade,認(rèn)為hiv-1的ade是由fcr?介導(dǎo)的，而與cd4受體無(wú)關(guān)，兩種截然不同觀點(diǎn)可能是由于實(shí)驗(yàn)條件、所用病毒株及細(xì)胞系不同而造成的。fcr-ade的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究目前關(guān)于fcr-ade的研究大多是在離體條件下進(jìn)行的，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和在體研究報(bào)道較少。hohdatsu等8分別用?型和?型fipv感染貓后，得到了針對(duì)?型和?型fipv的血清抗體；然后用?型fipv

7、感染u937細(xì)胞株；發(fā)現(xiàn)加入?型fipv血清抗體則感染明顯增強(qiáng)，而加入?型fipv血清抗體則未出現(xiàn)感染增強(qiáng)作用，說(shuō)明ade作用是病毒同一型別再次感染出現(xiàn)的。shibata等9近來(lái)采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法對(duì)10只抗-prrsv（豬生殖和呼吸綜合征病毒）陽(yáng)性和6只抗-prrsv陰性的幼豬注射了prrsv,同時(shí)分別以非注射幼豬作為對(duì)照，在抗-prrsv陽(yáng)性的幼豬注射prrsv后觀察到咳嗽和發(fā)熱反應(yīng)，同時(shí)伴有體重下降，而抗-prrsv陰性幼豬注射病毒后僅有發(fā)熱反應(yīng)。檢測(cè)注射后不同時(shí)期血清中的病毒和抗體進(jìn)行組織中病毒的分離發(fā)現(xiàn)，抗-prrsv陽(yáng)性幼豬注射prrsv后，血清和組織中病毒出現(xiàn)較遲，同時(shí)血清中伴有低水

8、平抗體，提示存在抗體依賴的prrsv感染增強(qiáng)作用。c-adec-ade是由病毒與其抗體結(jié)合，然后激活補(bǔ)體，形成復(fù)合物，經(jīng)細(xì)胞表面補(bǔ)體受體介導(dǎo)復(fù)合物進(jìn)入胞內(nèi)。prohaszka等10用mt-4細(xì)胞系（表達(dá)cr2）研究c-ade，他們發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)體存在的情況下，3個(gè)抗gp41mab均明顯增強(qiáng)mt-4細(xì)胞的hiv感染，而在缺乏抗體僅有補(bǔ)體和病毒的情況下，不能導(dǎo)致細(xì)胞的病毒感染增加。另一方面，缺乏補(bǔ)體的血清與正常血清相比，后者能明顯降低病毒感染增強(qiáng)效果；而缺乏補(bǔ)體的血清加入過(guò)量補(bǔ)體后，病毒感染增加作用又恢復(fù)正常，說(shuō)明c-ade需要抗體和補(bǔ)體的共同參與。另外發(fā)現(xiàn)，在hiv-1和gp41復(fù)合物誘導(dǎo)的補(bǔ)體活化過(guò)

9、程中，c2和clq是兩條平行途徑，均可介導(dǎo)ade的發(fā)生，除以上兩種補(bǔ)體的受體外，有人報(bào)道11cr3也可介號(hào)ade。關(guān)于cd4受體是否與參與ade,大多數(shù)學(xué)者持肯定態(tài)度。但gras等12發(fā)現(xiàn)，阻斷cd4受體后僅僅導(dǎo)致10%hivp24抗原產(chǎn)生受到抑制，而阻斷cr2和cr1后導(dǎo)致p24產(chǎn)生完全抑制，因此認(rèn)為，hiv感染的c-ade主要是通過(guò)補(bǔ)體受體依賴途徑。然而，目前大多數(shù)學(xué)者對(duì)于c-ade是由補(bǔ)體受體介導(dǎo)而不需cd4受體參與這條途徑持懷疑態(tài)度。ade的病理學(xué)意義ade是病毒感染細(xì)胞的一種形式，在許多病毒中發(fā)現(xiàn)了此現(xiàn)象，因此日益受到學(xué)者的廣泛關(guān)注，其病理學(xué)意義大致可概括為以下幾點(diǎn)：1）引起相應(yīng)病毒

10、性疾病的進(jìn)一步惡化：最顯著的例子是dv,機(jī)體中存在低水平登革抗體者與血清陰性者相比，一旦感染dv,前者出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，在人體可出現(xiàn)“登革休克綜合征”，在實(shí)驗(yàn)免疫動(dòng)物引起“早期死亡現(xiàn)象”。hiv的研究也發(fā)現(xiàn)，血清中檢出感染增強(qiáng)抗體，無(wú)論在hiv感染早、中、晚期均與機(jī)體免疫抑制狀況顯著相關(guān)。2）在病毒的母嬰傳播中起一定作用：在胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞、hofbauer細(xì)胞、胎兒毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中均證實(shí)存在fc丫門516,母體內(nèi)的病毒與其抗體形成復(fù)合物，然后由fc丫介與復(fù)合物內(nèi)化，從而導(dǎo)致胎盤細(xì)胞的病毒感染。pancino等15最近對(duì)hiv-1母嬰傳播研究發(fā)現(xiàn)，抗-gp160（稀釋1/400）與母嬰傳播明

11、顯相關(guān)，多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，抗-gp160是hiv母嬰傳播的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一（or=）。（3）對(duì)某些病毒疫苗的應(yīng)用可能產(chǎn)生影響：ade的體外研究證實(shí)，病毒抗體在亞中和滴度水平可增強(qiáng)病毒感染。因此，從理論上講，疫苗應(yīng)用于機(jī)體后產(chǎn)生抗體。如果機(jī)體隨后暴露于相應(yīng)的病毒，不是中和病毒而是增強(qiáng)病毒感染性，這將直接給有關(guān)疫苗如dv和hiv疫苗的研制和應(yīng)用產(chǎn)生影響。siebelink等16，17在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，貓免疫缺陷病毒和馬感染性貧血病毒也存在感染增強(qiáng)作用。keefer等18在19名hivgp160疫苗接種者檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，11人有c-ade。細(xì)胞膜對(duì)免疫復(fù)合物這種生物大分子是不能通透的，

12、一般都是采取內(nèi)化的方式，ade是內(nèi)化的一種形式。內(nèi)化有十分重要的生物學(xué)意義，在許多情況下對(duì)機(jī)體是有利的，但ade作用顯然是有害的，其整個(gè)過(guò)程是在細(xì)胞膜及胞內(nèi)進(jìn)行，涉及到細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞生理學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域。免疫復(fù)合物與受體結(jié)合共同被內(nèi)化入細(xì)胞，其影響因素有哪些？復(fù)合物及受體的轉(zhuǎn)歸如何？這些機(jī)制尚不十分清楚。ade作為病毒感染細(xì)胞的一種較為普遍的現(xiàn)象，其主要機(jī)制應(yīng)是一致的，但在不同病毒和靶細(xì)胞中又有所區(qū)別，因此研究不同病毒的ade對(duì)病毒性疾病的預(yù)防將有十分重要的意義。參考文獻(xiàn)1hohdatsutet;139:2732852gorapiwvetvirol,1992;66(11):669567053

13、dworakljetvirol,1997;142:3633734tothfdetexpimmunol,1994;96:3893945simister,1998;16(14):145114556fust,1997;115:s127s1407trischmannhetreshumretroviruses1995;11(3):3433528hohdatsutetvetmed;60(1):4955 TOC o 1-5 h z 9shibataietvetmedsci,1998;60(12):1285129110prohaszkazet,1997;11:94995811thieblemontnetexpimmunol,1993;92:10611312grasget,1993;81(7):1808181813je