分子神經(jīng)生物學(xué)期末考試題(附詳盡答案)(共10頁)

1、1、你認(rèn)為(rnwi)A學(xué)說(xu shu)前景如何？說明理由。（赫榮喬）從阿洛斯阿爾茨海默1906年對AD患者(hunzh)腦的實驗性報道到Glenner和Masters1984年關(guān)于淀粉樣蛋白的生化分析，1987年對于APP的分離，90年代初期對于APP病源性變異的認(rèn)識，“淀粉樣蛋白假說”在過去的20年在學(xué)術(shù)界中已取得了確定的地位。隨著EFOAD有關(guān)A產(chǎn)生的基因的正染色體變異（特別是A42）的認(rèn)識，關(guān)于遲發(fā)性AD的風(fēng)險因子APOE-4，這個因子似乎能影響A的聚集和清除（例如從腦中排出）的概念也建立了起來。有些在各個獨立的數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)顯現(xiàn)出遺傳學(xué)聯(lián)系得基因有著在基因水平和功能水平做進(jìn)一步探索

2、的價值。生物學(xué)研究提示另外的幾種蛋白可能在AD的產(chǎn)生和清除上也起關(guān)鍵作用，包括那些能影響和分泌酶活性的蛋白(例如neprilysin、IDE和PLAU),以及那些能夠影響A從腦中排出的蛋白(例如2MandLRP).基于各個獨立的旨在對新的AD基因定位的基因組篩選研究結(jié)果，期待另有一個同APOE相似的單個AD風(fēng)險性基因似乎是不合理(WarwickDaw等,2000).大部分余下的基因都只與AD發(fā)病風(fēng)險有小到中等的關(guān)系。它們之間可能存在交互作用，并不是一個單一的風(fēng)險因子。這些普通變量在AD的發(fā)病因素上的作用較以前預(yù)測的小是可能的。AD的疾病類型是多種多樣的，某些遲發(fā)性/早發(fā)性AD可能會由于一些少見

3、的或現(xiàn)在還未知的途徑引起神經(jīng)元降解，同那些在EFOAD中發(fā)現(xiàn)的情況相似，而同一般的多態(tài)性易感的結(jié)果相反。所以不能只依靠AB學(xué)說就全部解釋。隨著更多更成熟的在基于家族史和病例對照統(tǒng)計分析方法和飽和基因SNPs數(shù)目的增多以及更多的基因數(shù)據(jù)庫的出現(xiàn)將會加強有關(guān)基因的分析的進(jìn)行。第二，更大量的和更確定的AD病例的收集也會使分析更為方便。最后，能夠有效預(yù)測和檢驗編碼和非編碼SNPs的能力的不斷增強也能對旨在證明DNA變異的疾病相關(guān)性的病原結(jié)果的研究提供幫助。臨床上預(yù)防和治療AD，達(dá)到這一步仍然是相當(dāng)遙遠(yuǎn)的事情，從以往艱苦努力獲得的大量數(shù)據(jù)而成功確定的四個AD基因已經(jīng)提示我們最有效的預(yù)防和治療AD的方法包

4、括減少A的產(chǎn)生（特別是A42）和加速其從大腦中的清除和降解。大量APP 或A 轉(zhuǎn)基因動物模型的建立，這些AD 動物模型均呈現(xiàn)不同程度的AD 樣病理變化和認(rèn)知功能障礙31。在AD 動物模型中，抑制A 產(chǎn)生或促進(jìn)A 清除可減輕AD 樣的病理變化和認(rèn)知障礙32-33。多方面的結(jié)果支持A 積累導(dǎo)致神經(jīng)元損傷在AD中起重要作用。 盡管有報道AD 患者大腦中A 淀粉樣斑塊量與AD患者認(rèn)知功能障礙的程度之間無顯著相關(guān)性34-35，但大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)突觸的丟失程度34 和大腦內(nèi)可溶性A 的水平36-37 與AD 患者認(rèn)知功能障礙程度顯著相關(guān)。 突觸的功能異常和丟失被廣泛認(rèn)為是AD 患者認(rèn)知功能下降的細(xì)胞機(jī)

5、制。近年來有多個蛋白被報道在A引起的突觸可塑性障礙中起重要作用， 如Tau、Prion 和Caspase3 蛋白67-70，大腦內(nèi)A 積累導(dǎo)致突觸障礙可能存在更基本的細(xì)胞分子機(jī)制，且可能是A 積累引起多種突觸障礙的共同機(jī)制。近十幾年來，大量實驗結(jié)果顯示神經(jīng)元內(nèi)A 積累在AD 早期發(fā)生，并可能在突觸損傷，特別是突觸前區(qū)的結(jié)構(gòu)功能異常改變、淀粉樣斑塊形成、神經(jīng)元死亡中起重要作用。Selkoe 實驗室發(fā)現(xiàn)，由細(xì)胞分泌的A42 寡聚體能損傷大鼠的學(xué)習(xí)、記憶，并能在體內(nèi)損害大鼠海馬區(qū)神經(jīng)突觸的LTP。Kazutoshi Mori和Peter Walter獲得(hud)2014年“拉斯克基礎(chǔ)(jch)醫(yī)學(xué)

6、獎”的獲獎理由(lyu)是什么？（袁增強） 答：獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)非折疊蛋白反應(yīng)一條綜合的細(xì)胞內(nèi)信號通路，他們的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能檢測到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)有害的錯誤折疊，并反饋給細(xì)胞核采取保護(hù)措施?！眱?nèi)質(zhì)網(wǎng)是負(fù)責(zé)對細(xì)胞分泌蛋白和細(xì)胞膜蛋白進(jìn)行翻譯后修飾折疊的工廠，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)一旦發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)出現(xiàn)折疊錯誤，將會發(fā)出信號給細(xì)胞核，激活可以修改這些錯誤的基因。這些研究對囊性纖維化和視網(wǎng)膜色素變性等疾病提供了分子解釋。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是實現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的基本條件，因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有極強的內(nèi)穩(wěn)態(tài)體系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指細(xì)胞受到內(nèi)外因素的刺激時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)、功能的平衡狀態(tài)受到破壞后發(fā)生分子生化的改變，蛋白質(zhì)加工運輸受阻，內(nèi)質(zhì)

7、網(wǎng)內(nèi)累積大量未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)，細(xì)胞會采取相應(yīng)的應(yīng)答措施，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常功能的恢復(fù)。引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的因素很多，缺血低氧、葡萄糖或營養(yǎng)物匱乏、鈣離子紊亂等可造成急性應(yīng)激損傷；而病毒感染、分子伴侶或其底物的基因突變等能引發(fā)慢性應(yīng)激損傷。根據(jù)誘發(fā)原因，可將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分為以下3種類型：未折疊或者錯誤折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蓄積引發(fā)的UPR；正確折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)過度蓄積激活細(xì)胞核因子B引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度負(fù)荷反應(yīng)；膽固醇缺乏引發(fā)的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白質(zhì)通路調(diào)節(jié)的反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白累積的一種適應(yīng)性應(yīng)答方式，細(xì)胞通過減少蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)蛋白質(zhì)降解，增加幫助蛋白質(zhì)折疊的

8、分子伴侶等方式緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力。但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過強或持續(xù)時間過長，超過細(xì)胞自身的調(diào)節(jié)能力，就會傷害細(xì)胞，引起細(xì)胞代謝紊亂和凋亡等。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激常導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)或錯誤折疊蛋白的蓄積，引起未折疊蛋白反應(yīng)，所以一般用參與未折疊蛋白反應(yīng)的標(biāo)志性分子來提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生，PERK，IRE-1，ATF6是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的三條信號通路的重要分子。在非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，免疫球蛋白結(jié)合蛋白能結(jié)合這三個分子的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)端，維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的非活化狀態(tài)。未折疊蛋白反應(yīng)時，激活的核酸內(nèi)切酶Ire1能從X盒結(jié)合蛋白1（XBP-1）mRNA中特異性剪切26個堿基的內(nèi)含子，改變XBP-1 mRNA的開放閱讀框，其翻譯產(chǎn)

9、物XBP-1能促進(jìn)含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件的未折疊蛋白反應(yīng)靶分子如BiP/GRP78表達(dá)，以減輕或中止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)?？梢夿iP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)鍵性調(diào)控分子，其中BiP和XBP-1表達(dá)上調(diào)常被用作內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志。大量研究表明，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的細(xì)胞能調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)性促凋亡分子如CHOP和caspase-12等和促存活分子如GADD34和BiP等的表達(dá)/活化，最終決定細(xì)胞是適應(yīng)還是凋亡。在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，PERK與分子伴侶Grp78分離而活化，并引起其下游eIF2磷酸化而失活，終止細(xì)胞內(nèi)絕大部分蛋白質(zhì)的合成，但能夠激活A(yù)TF4的表達(dá)，進(jìn)而引起CHOP表達(dá)量上調(diào)。在哺

10、乳動物細(xì)胞，XBP1是一種具有重要作用的蛋白質(zhì)。哺乳動物細(xì)胞中，當(dāng)未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蓄積時會激活未折疊蛋白反應(yīng)。哺乳動物細(xì)胞定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的IRE1a，可通過二聚化而激活其自身的蛋白激酶及核糖核酸酶活性，從而部分地轉(zhuǎn)導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)信號?；罨腎RE1a在XBP1 mRNA的兩個位點對其進(jìn)行切割反應(yīng)，誘導(dǎo)一種非傳統(tǒng)剪接反應(yīng)，這種剪接反應(yīng)會產(chǎn)生一種功能性XBP1轉(zhuǎn)錄因子，可作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)時的傳感器。同時，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)時還有另一種轉(zhuǎn)錄激活因子6(ATF6)蛋白酶解系統(tǒng)發(fā)揮作用。其實內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅和疾病關(guān)系密切，而且也是細(xì)胞維持正常功能的重要手段(shudun)。最近就有這方面的研究。研究

11、發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重持續(xù)的應(yīng)激會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，適當(dāng)?shù)膽?yīng)激能讓細(xì)胞更加健康，這是生命進(jìn)化過程中獲得的必然能力。為應(yīng)對環(huán)境不利因素，生物體必須建立一定的應(yīng)對系統(tǒng)，這些應(yīng)對系統(tǒng)具有可調(diào)節(jié)性，要維持這種應(yīng)激系統(tǒng)正常功能，生物體必須經(jīng)常接受外來不利因素的挑戰(zhàn)。其實生活中我們對這種現(xiàn)象非常熟悉，我們都知道溫室里的花朵并不是健康的，不經(jīng)歷風(fēng)雨植物難以應(yīng)對自然環(huán)境的不利因素。人類也一樣，沒有外界環(huán)境的接觸，或者接觸不夠充分，例如太過干凈無法獲得健康的免疫系統(tǒng)，不接觸陽光無法獲得足夠的維生素D，不經(jīng)過足夠的運動無法獲得健康的肌肉。細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激系統(tǒng)有很多，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種比較重要的形式，這種適當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和過度應(yīng)激會產(chǎn)

12、生生與死截然不同的后果。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)組裝系統(tǒng)，組裝蛋白質(zhì)最重要的內(nèi)容是進(jìn)行折疊，折疊是蛋白質(zhì)產(chǎn)生功能的必要條件(b yo tio jin)，但在折疊過程中會發(fā)生錯誤，如果這種錯誤折疊過多，就會產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，如果這種應(yīng)激足夠劇烈，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)因為蛋白錯誤折疊發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時，一方面使死亡受體5激活，同時也能促進(jìn)這種受體降解。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不夠強時，死亡受體5的激活效應(yīng)和降解導(dǎo)致的數(shù)量下降相互抵消，如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)折疊蛋白持續(xù)積累導(dǎo)致應(yīng)激足夠強，激活效應(yīng)超過降解效應(yīng)，細(xì)胞會啟動死亡程序，如果此時應(yīng)激效應(yīng)下降，因為死亡受體的水平會降低使細(xì)胞返回生存狀態(tài)。如何鑒別神經(jīng)遞質(zhì)？簡述囊

13、泡循環(huán)(xnhun)的步驟。（孫堅原） 答：（1）中樞突觸部位的信息傳遞由突觸前膜釋放遞質(zhì)來完成，在外周神經(jīng)節(jié)內(nèi)以及神經(jīng)末梢與效應(yīng)器之間的傳遞也是由釋放遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有許多化學(xué)物質(zhì)，但只有符合一定條件的化學(xué)物質(zhì)才能確認(rèn)為遞質(zhì)。這些條件是：在突觸前神經(jīng)元內(nèi)含有合成遞質(zhì)的前體物質(zhì)和合成酶系，能夠合成這一遞質(zhì)；在神經(jīng)末梢內(nèi)有突觸小泡結(jié)構(gòu)，可貯存遞質(zhì)以免被胞漿內(nèi)其他酶系所破壞。當(dāng)沖動抵達(dá)末梢時，小泡內(nèi)的遞質(zhì)被釋放入突觸間隙；遞質(zhì)在突觸間隙內(nèi)彌散，作用于突觸后膜的受體而發(fā)揮其生理效應(yīng)；突觸部位有使該遞質(zhì)失活的酶或攝取回收的環(huán)節(jié)；用遞質(zhì)擬似劑或受體阻斷劑能加強或阻斷該遞質(zhì)的作用。、在神經(jīng)元內(nèi)合成

14、。、貯存在突觸前神經(jīng)元并在去極化時釋放一定濃度（具有顯著生理效應(yīng)）的量。、當(dāng)作為藥物應(yīng)用時，外源分子類似內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)。、神經(jīng)元或突觸間隙的機(jī)制是對神經(jīng)遞質(zhì)的清除或失活。如不符合全部標(biāo)準(zhǔn)，稱為“擬訂的神經(jīng)遞質(zhì)”。分類：神經(jīng)遞質(zhì)可分為外周神經(jīng)遞質(zhì)與中樞神經(jīng)遞質(zhì)兩類。1）外周神經(jīng)遞質(zhì)（植物性神經(jīng)遞質(zhì)）主要有兩種：乙酰膽堿和去甲腎上腺素。2）中樞神經(jīng)遞質(zhì)，可分為四類：乙酰膽堿、單胺類、氨基酸類和肽類。a.乙酰膽堿腦內(nèi)許多部位存在乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)。由于脊髓前角運動神經(jīng)元支配骨骼肌接頭處的遞質(zhì)是乙酰膽堿，因此其分支與閏紹細(xì)胞形成的突觸聯(lián)系的遞質(zhì)也是乙酰膽堿。當(dāng)前角運動神經(jīng)元興奮時，一方面直接傳出，引起骨

15、骼肌收縮，另一方面經(jīng)過側(cè)支興奮閏紹細(xì)胞；由于閏紹細(xì)胞是抑制性中間神經(jīng)元，它的活動可返回抑制前角運動神經(jīng)元，從而使骨骼肌的收縮能及時終止。在特異感覺傳入途徑中，丘腦后外側(cè)核的神經(jīng)元與大腦皮層感覺區(qū)之間的突觸傳遞，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的某些神經(jīng)元之間，邊緣系統(tǒng)的海馬以及大腦皮層內(nèi)部均有乙酰膽堿突觸傳遞。乙酰膽堿在這些部位的作用主要是興奮神經(jīng)元的活動，傳遞特異感覺，提高大腦皮層的覺醒狀態(tài)，以及促進(jìn)學(xué)習(xí)與記憶等活動。紋狀體內(nèi)也有乙酰膽堿系統(tǒng)。尾核內(nèi)有豐富(fngf)的乙酰膽堿，同時在尾核、殼核和蒼白球內(nèi)有許多對乙酰膽堿敏感的神經(jīng)元。紋狀體內(nèi)的乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)主要參與錐體外系運動功能的調(diào)節(jié)。 b.單胺類包括多

16、巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺。多巴胺主要由中腦黑質(zhì)的神經(jīng)元合成，沿黑質(zhì)-紋狀體纖維上行到紋狀體，調(diào)節(jié)(tioji)軀體運動功能。去甲腎上腺素能神經(jīng)元主要位于腦橋的藍(lán)斑以及延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腹外側(cè)部分(b fen)。它的上行纖維投射到大腦皮層等部位，對大腦皮層的神經(jīng)元起興奮作用，維持皮層的覺醒狀態(tài)。5-羥色胺的神經(jīng)元位于中縫核內(nèi)，其上行纖維投射到邊緣前腦、大腦皮層等部位；它的功能與情緒生理反應(yīng)、睡眠的發(fā)生有關(guān)。 c.氨基酸類主要有谷氨酸、甘氨酸與-氨基丁酸（GABA）。谷氨酸在大腦皮層和脊髓背側(cè)部分含量較高。它可使突觸后膜產(chǎn)生興奮性突觸后電位，因此是興奮性遞質(zhì)。谷氨酸可能是感覺傳入粗纖維的神經(jīng)遞質(zhì)

17、，也是大腦皮層神經(jīng)元的興奮性遞質(zhì)。甘氨酸可使突觸后膜產(chǎn)生抑制性突觸后電位，因此是抑制性遞質(zhì)。脊髓前角內(nèi)閏紹細(xì)胞的軸突末梢可能就是釋放甘氨酸從而對前角運動神經(jīng)元起抑制作用的。-氨基丁酸也是抑制性遞質(zhì)，在大腦皮層與小腦皮層中含量較高，而紋狀體-黑質(zhì)的投射纖維也是釋放-氨基丁酸的。d.肽類早已知道神經(jīng)元能分泌肽類物質(zhì)，例如升壓素、催產(chǎn)素、調(diào)節(jié)腺垂體活動的多肽等。這些肽類物質(zhì)分泌后，要通過血液循環(huán)才作用于效應(yīng)細(xì)胞，因此稱為神經(jīng)激素?，F(xiàn)在知道這些肽類物質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)也能作為遞質(zhì)而發(fā)揮生理作用。腦內(nèi)還有嗎啡樣活性的多肽，稱為阿片樣肽。阿片樣肽包括-內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽三類。腦內(nèi)還有胃腸肽存在，例如膽囊

18、收縮素、促胰液素、胃泌素等，它們也可能具有遞質(zhì)的作用。此外，P物質(zhì)是十一肽，可能是背根傳入細(xì)纖維釋放的興奮性遞質(zhì)。囊泡循環(huán)過程：包括以下(yxi)9個步驟：出芽(ch y)（budding）：從內(nèi)質(zhì)體萌生出新的突觸囊泡。神經(jīng)遞質(zhì)的攝?。╱ptake）:突觸囊泡以主動(zhdng)轉(zhuǎn)運的方式將神經(jīng)遞質(zhì)攝入囊泡內(nèi)，能量來自囊泡膜鈉鉀泵產(chǎn)生的電化學(xué)梯度。成熟和移位錨靠（docking）:突觸囊泡與突觸前膜接觸，含有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡錨靠在突觸前膜的特定區(qū)域活化帶（active zone）激活（priming):錨靠后，突觸泡在ATP等的作用下進(jìn)一步成熟。融合（fusion）在Ca2+內(nèi)流的觸發(fā)下，突觸囊

19、泡與突觸前膜快速融合。入胞（endocytosis）:神經(jīng)遞質(zhì)釋放后，囊泡迅速內(nèi)在化（internatization）,籠形蛋白凹陷小泡包被囊泡。酸化（acidification）:回收或入胞形成的包被囊泡酸化移位（translocation）:酸化的囊泡擴(kuò)散到內(nèi)質(zhì)體系統(tǒng)。神經(jīng)干細(xì)胞分為哪幾類？分裂方式？存在于哪些區(qū)域？（王曉群）答： 定義：神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells, NSCs)的定義：NSCs是指能夠分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞, 并具有自我更新和增殖能力的細(xì)胞群。 分類：（1）根據(jù)分化潛能及產(chǎn)生子細(xì)胞種類不同分類： 1）神經(jīng)管上皮細(xì)胞 分裂能力最強，只存在

20、胚胎時期，可以產(chǎn)生放射狀膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)母細(xì)胞。 2）放射狀膠質(zhì)神經(jīng)元 可以分裂產(chǎn)生本身并同時產(chǎn)生神經(jīng)元前體細(xì)胞或是膠質(zhì)細(xì)胞，主要(zhyo)作用是幼年時期神經(jīng)發(fā)育過程中產(chǎn)生投射神經(jīng)元完成大腦中皮質(zhì)及神經(jīng)核等的基本神經(jīng)組織細(xì)胞。 3）神經(jīng)(shnjng)母細(xì)胞 成年人體中主要(zhyo)存在的神經(jīng)干細(xì)胞，分裂能力可以產(chǎn)生神經(jīng)前體細(xì)胞和神經(jīng)元和各類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。 4）神經(jīng)前體細(xì)胞 各類神經(jīng)細(xì)胞的前體細(xì)胞，比如小膠質(zhì)細(xì)胞是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前體產(chǎn)生的。 （2）根據(jù)部位分類 神經(jīng)嵴干細(xì)胞(neural crest stemcell，NC-SC)和中樞神經(jīng)干細(xì)胞(CNS-SC)。外周神經(jīng)干細(xì)胞(PNS-S

21、C)，既可發(fā)育為外周神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和Schwann氏細(xì)胞，也能分化為色素細(xì)胞(pigmented cell)和平滑肌細(xì)胞等。NSC一般是指存在于腦部的中樞神經(jīng)干細(xì)胞(CNS-SC)，其子代細(xì)胞能分化成為神經(jīng)系統(tǒng)的大部分細(xì)胞。 分化和遷移：生理狀態(tài)下, 神經(jīng)類細(xì)胞發(fā)育的起始點在腦室, 但它們最終的位置卻在遠(yuǎn)離腦室的灰質(zhì)和白質(zhì)。分布：在哺乳動物胚胎期的紋狀體、海馬、腦皮層、視網(wǎng)膜、脊髓、嗅球和側(cè)腦室的腦室區(qū)、室下區(qū)均發(fā)現(xiàn)有NSCs的存在。成年后, NSCs主要存在于嗅球(olfactory bulb, OB)、側(cè)腦室外側(cè)壁的腦室下區(qū)(subventricular zone, SVZ)和海

22、馬齒狀回的顆粒下層(subgranular layer, SGL)。如何找一個與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的分子？找到后如何證明該分子與LTP/LDT及學(xué)習(xí)基因有關(guān)？舉一個表觀遺傳學(xué)與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的例子。（劉力）答：（問一）用正向遺傳學(xué)的方法：遺傳篩選：單基因誘變處理模式動物（比如果蠅），新技術(shù)：RNAi，TALEN，CRISPR-Cas9，iPS等進(jìn)行突變處理。使后代產(chǎn)生不同變異的表型；遺傳分析：檢測不同突變體的學(xué)習(xí)記憶能力；對行為、形態(tài)及發(fā)育進(jìn)行評估；確定目標(biāo)基因：從表型mapping到單個基因，克隆目標(biāo)基因。功能驗證：Rescue試驗觀察是否恢復(fù)。綜合分析：通過找到的多個基因，組裝信號通路及netwo

23、rk。（問二） 定義(dngy)：二十世紀(jì)六七十年代，Bliss和Lomo研究發(fā)現(xiàn)在海馬這個被認(rèn)為在學(xué)習(xí)過程中起重要(zhngyo)作用的腦區(qū)中的興奮性通路上給予短暫的重復(fù)刺激，將引起突觸傳遞增強，在無損傷的動物體實驗中，這種增強(zngqing)效應(yīng)將維持?jǐn)?shù)小，甚至數(shù)周，這種突觸傳遞的增強被稱作突觸傳遞長時程增強(Long-term potentiation, LTP)。 特征：NMDA受體依賴性長時程增強(Long-term potentiation, LTP)表現(xiàn)出三個主要的特征：時間性（Temporal specificity）：突觸效應(yīng)的增強要求突觸后和突觸前的協(xié)同一致。協(xié)同性（Co

24、operativity）：誘導(dǎo)長時程增強(Long-term potentiation, LTP)需要很多纖維同時被激活；（3）聯(lián)合性（Associativity）：有關(guān)的纖維和突觸后神經(jīng)元需要以聯(lián)合的形式一起活動；（4）特異性（Input-Specificity）：所誘導(dǎo)的長時程增強(Long-term potentiation, LTP)對被激活的通路是特異的，在其他通路上不產(chǎn)生長時程增強(Long-term potentiation, LTP)機(jī)制：長時程增強(Long-term potentiation, LTP)的全過程包括誘導(dǎo)、表達(dá)和維持三個階段，一般稱其為誘導(dǎo)期、表達(dá)期和維持期。

25、誘導(dǎo)期是指強直刺激后誘發(fā)反應(yīng)的過程；表達(dá)期是反應(yīng)逐漸增大直至達(dá)最大值的發(fā)展過程，而維持期是指誘發(fā)反應(yīng)達(dá)最大值之后的持續(xù)過程。由于不同腦區(qū)的LTP或同一部位不同刺激參數(shù)引起的LTP，它們的每個期的時間長短并不相同，所以一般又將LTP形成早期(半小時左右)稱為早時相LTP (early-phase LTP , E2-LTP)，將其后的階段稱為晚時相LTP ( late-phase LTP ,L-LTP) 。關(guān)于E-LTP 和L-LTP在時間的劃分上并不十分嚴(yán)格，這與不同研究單位使用的標(biāo)準(zhǔn)不完全相同或在不同腦區(qū)獲得的研究結(jié)果并非完全一致有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),LTP的誘導(dǎo)期與維持期有著不同的形成機(jī)制。研究方

26、法：遺傳學(xué)途徑：對表現(xiàn)有LTP受損的突變(tbin)靶分子的小鼠（transgenic or knock-out，過表達(dá)相關(guān)受體等）進(jìn)行表型、生化、行為學(xué)和生理學(xué)分析，觀察是否對其學(xué)習(xí)和記憶能力有障礙，反之亦然。藥理學(xué)方法：觀察阻斷LTP的藥物施用后對實驗鼠的學(xué)習(xí)記憶是否(sh fu)有損害；或者施用促進(jìn)LTP的藥物觀察實驗鼠的學(xué)習(xí)記憶是否有改善等。（問三）基因轉(zhuǎn)錄時改變被認(rèn)為是對基因的維持有作用的，這樣(zhyng)的不以DNA改變的產(chǎn)生可遺傳表型的過程稱為表觀遺傳。對基因轉(zhuǎn)錄時染色質(zhì)的各種修飾（組蛋白的乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化等，或DNA甲基化等）表現(xiàn)在神經(jīng)科學(xué)上叫做認(rèn)知神經(jīng)表觀遺傳

27、學(xué)（Cognitive Neuroepigenetics）四種類型的組蛋白相互作用，將細(xì)胞核里的DNA緊緊地包裝起來。這樣的緊密包裝能夠有效阻止酶讀取DNA上的遺傳信息。然而，乙?；B到組蛋白上能削弱它們對DNA的占據(jù)。因此局部乙?；鼙┞冻鱿鄳?yīng)的基因，讓它們更容易激活。研究表明，暴露基因轉(zhuǎn)錄激活位點，即環(huán)境富集environmental enrichment (EE)會通過誘導(dǎo)染色質(zhì)的修飾，以組蛋白抑制子來促進(jìn)小鼠的學(xué)習(xí)能力(Fisher et al., 2007, Nature 447:178-182)，而過表達(dá)組蛋白去乙?；╰he histone deacetylase ，HDAC)

28、抑制子2，會使小鼠的記憶形成受損，敲除hdac2基因的小鼠的記憶形成能力明顯增強。表明了HDAC2在小鼠海馬中調(diào)控突觸的可塑性(Guan et al., 2009 Nature 459:55-59)控制囊泡轉(zhuǎn)運的因子有哪些？如何作用？（曹鵬）答：神經(jīng)元中鈣依賴的囊泡轉(zhuǎn)運機(jī)制：鈣依賴的囊泡釋放是最基本最重要的生命過程之一：比如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；精子頂體酶的釋放；胰島素的釋放；A的釋放等。2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被授予發(fā)現(xiàn)囊泡轉(zhuǎn)運機(jī)制的James Rothman，Thomas Sudhof，and Randy Shekman3位科學(xué)家。鈣離子內(nèi)流， Ca2+與Syt1結(jié)合激活了SNARE復(fù)合體

29、，Syt1磷酸化，磷脂作用，導(dǎo)致膜融合，遞質(zhì)的釋放。（詳見手寫資料p11）(Syt10 和 Syt1見課件)神經(jīng)退行性疾病(jbng)的發(fā)生機(jī)制。 神經(jīng)(shnjng)退行性疾病(neurodegenerative diseases)是一類慢性(mn xng)，進(jìn)行性神經(jīng)疾病。雖然這類疾病的病變部位及病因各不相同，但神經(jīng)細(xì)胞退行性病變(neumdegenerati。n)是它們的共同點。該類疾病主要包括阿爾茲海默病(Alzheimers disease，AD)，帕金森病(Pakinsons disease，PD)，Huntington舞蹈病(Huntington disease)，不同類型脊髓小

30、腦共濟(jì)失調(diào)(spinal cerebeIlar ataxiaS)，齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮(dentatonIbropallidoluySianatrophy)，肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)及脊髓肌萎縮癥(spinaI muscular atrophy)等。 AD的臨床癥狀主要是記憶障礙，認(rèn)知功能缺失及癡呆。病理學(xué)特征是腦中發(fā)現(xiàn)老年斑，神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性神經(jīng)元死亡。受影響的區(qū)域主要有大腦皮層，海馬，杏仁核，基底前腦膽堿能系統(tǒng)及腦干單胺類神經(jīng)核團(tuán)。老年斑的核心成分是p淀粉樣蛋白(amyloid pprotein，AB)。A8由細(xì)胞分泌，在細(xì)

31、胞基質(zhì)沉淀聚積后可產(chǎn)生很強的神經(jīng)毒性。目前認(rèn)為，這是AD病人腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的主要原因。AD分子量約為4kDa，是其前體蛋白(amyloid lB-protein precursor，APP)的酶解產(chǎn)物。APP是一組具有受體樣結(jié)構(gòu)的跨膜糖蛋白，APP基因轉(zhuǎn)錄后可因剪接不同而生成數(shù)種APP亞型。APP在a一分泌酶(asecretase)作用下，在AB片斷內(nèi)被水解，生成含部分Ap序列的分泌性APP(secretory APP，APPs)和羧基端片斷。以PPS跨膜分泌后可能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。而羧基端片斷則在細(xì)胞內(nèi)降解。因a一分泌酶代謝途徑破壞了郫完整結(jié)構(gòu)，故這一過程稱為非A口生成途徑。

32、APP也可在p分泌酶作用下在Ap片斷的氨基端水解，生成口APPs和含有郵完整結(jié)構(gòu)的羧基端片斷，該片斷在7分泌酶作用下，在AB片斷的羧基端水解，生成A8，并釋放至細(xì)胞外。APP的這一代謝過程稱為A8生成途徑。AD病人腦內(nèi)Ap含量比正常對照明顯增加。家族性AD病人中，由于APP基因點突變引起APP分子在以上酶切位點及附近氨基酸殘基發(fā)生改變，這些氨基酸的置換有利于p-和分泌酶發(fā)揮作用，使郵生成增加。7一分泌酶在APP分子上有兩個酶切位點，分別生成長度為40或42氨基酸殘基的A1B，其中90是可溶性A。A&2僅占總Ale含量的10，但它易沉淀積聚，并產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的又一病理特征，它由成對螺旋絲(paired heIicaI fiIaments)在神經(jīng)元內(nèi)積累而成，組成成對螺旋絲的主要亞單位是過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白(microtubuleassociated protein，MAP)一tau蛋白。該蛋白的異常磷酸化是神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要原因。神經(jīng)纖維纏結(jié)的含量與AD病人的癡呆嚴(yán)重程度密切相關(guān)。正常情況下，每分子tau蛋白含23個磷酸基，其作用是促進(jìn)微管形成和維持微管的穩(wěn)定性。在AD腦組織中。成對螺旋絲上的t