第九章T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞

1、第九章T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞目的要求掌握：T、B細(xì)胞重要表面標(biāo)志； T、B細(xì)胞亞群及主要功能熟悉：T細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育過程了解： B細(xì)胞的分化發(fā)育 T淋巴細(xì)胞(T lymphocyte)又稱T細(xì)胞，是胸腺依賴性淋巴細(xì)胞(thymus-dependent lymphocyte)的簡稱。 T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞總數(shù)的65%85%,在脾臟中占3050%，外周血中占6070% 。 B細(xì)胞在骨髓或腔上囊中分化成熟，因而稱為骨髓依賴性淋巴細(xì)胞(bone marrow-dependent lymphocyte)，簡稱B淋巴細(xì)胞。 血液:2025 淋巴結(jié):占14 脾:12 一、淋巴細(xì)胞來源及分化二、T淋巴細(xì)胞三、B淋

2、巴細(xì)胞第一節(jié) 淋巴細(xì)胞來源及分化一、T細(xì)胞分化發(fā)育二、B細(xì)胞分化發(fā)育一. T細(xì)胞在胸腺分化發(fā)育重要事件 功能性TCR形成（基因重排） 陽性選擇 陰性選擇胸腺微環(huán)境與T細(xì)胞分化過程 胸腺微環(huán)境誘導(dǎo)并調(diào)控T細(xì)胞分化成熟 胸腺基質(zhì)細(xì)胞 細(xì)胞因子 胸腺微環(huán)境 胸腺激素 陽性選擇 陰性選擇 祖T細(xì)胞 成熟T細(xì)胞 早期T 細(xì)胞發(fā)育階段獲得功能性TCR 的表達(dá)HSC雙陰性T細(xì)胞DN(double negative cell)雙陽性T細(xì)胞DP(double positive cell)CD4+CD8+TCR+CD3+T祖細(xì)胞進(jìn)入胸腺CD8CD4TCR陽性選擇： 雙陽性T細(xì)胞TCR與胸腺皮質(zhì)內(nèi)上皮細(xì)胞表達(dá)的MH

3、C分子中等親和力結(jié)合該T細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育，否則程序性死亡；陽性選擇階段胸腺上皮細(xì)胞MHC-IIMHC-ICD8CD4TCRCD4+、CD8-CD8+、CD4-凋亡獲得T細(xì)胞對MHC分子的限制性未結(jié)合的T細(xì)胞陰性選擇： 經(jīng)歷陽性選擇的T細(xì)胞，其TCR可與胸腺髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞（DC和M）表達(dá)的MHC-自身抗原肽高親和力結(jié)合，該T細(xì)胞凋亡或無能。而不能識(shí)別抗原的SP細(xì)胞則發(fā)育成熟。陰性選擇階段CD4+、CD8-遷移至外周血及淋巴器官CD8+、CD4-樹突狀細(xì)胞凋亡獲得自身耐受的特性MHC-IIMHC-I T細(xì)胞分化過程T祖細(xì)胞 CD4 CD8 TCR及CD3低表達(dá)胸腺外組織（胚肝，骨髓）皮髓質(zhì)交界處CD4

4、CD8-TCR-CD3-CD4+CD8+胸腺髓質(zhì)周圍淋巴組織陽性選擇獲得MHC限制性陰性選擇獲得自身耐受CD4+CD8+胸腺皮質(zhì)意義 陽性選擇 陰性選擇獲得MHC限制性獲得自身耐受成熟T細(xì)胞基本特征： 表達(dá)功能性TCR 為CD4或CD8 SP細(xì)胞 TCR識(shí)別抗原受MHC限制 機(jī)體T細(xì)胞對自身抗原的耐受性二. B細(xì)胞在骨髓分化發(fā)育（1）中樞發(fā)育 抗原非依賴期（骨髓） 祖B (VDJ/H) 前B(VJ/L;胞漿 m) 未成熟 B(mIgM) 成熟B (mIgM and mIgD) 陰性選擇（骨髓） 未成熟 B(IgM)+自身抗原 克隆清除或無能 自身耐受（2）外周發(fā)育 抗原依賴期（外周淋巴器官）

5、成熟B+抗原活化增殖在生發(fā)中心發(fā)育漿細(xì)胞和記憶B陽性選擇（生發(fā)中心） 活化B增殖 BCR可變區(qū)體細(xì)胞超突變 突變 B 與 FDC表面抗原高親和力結(jié)合 選擇存活 導(dǎo)致 BCR及抗體親和力成熟，抗體類型轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生漿細(xì)胞和記憶BPro-BPre-B漿細(xì)胞不成熟B細(xì)胞初始B細(xì)胞抗原特異性B細(xì)胞記憶B細(xì)胞IgG抗原IgMIgD骨髓IgMB細(xì)胞的發(fā)育抗原非依賴期抗原依賴期第二節(jié)、T淋巴細(xì)胞一、T細(xì)胞表面標(biāo)志二、T細(xì)胞亞群及功能1） T細(xì)胞抗原受體（TCR）： TCR是T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原的受體，在T細(xì)胞表面與CD3以非共價(jià)鍵結(jié)合而形成TCR-CD3復(fù)合物，為T細(xì)胞識(shí)別抗原和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的主要單位.一. T細(xì)胞

6、表面標(biāo)志 TCR 主要的T細(xì)胞（90%外周血T） 僅識(shí)別APC膜表面的MHC-抗原肽復(fù)合物 TCR 主要分布于皮膚和粘膜 數(shù)目極少，參與固有免疫應(yīng)答 TCR識(shí)別特異性胞內(nèi)段短（1-6個(gè)aa）不傳導(dǎo)信號(hào)T細(xì)胞抗原受體（ T cell antigen receptor TCR）結(jié)構(gòu)模式圖V、V具有多樣性 2）CD分子 CD3分子 由五種肽鏈（Gamma DeltaEpsilon Zeta Eta ）組成，以非共價(jià)鍵與TCR結(jié)合而形成的復(fù)合物。CD3分子胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM) 。

7、TCR特異識(shí)別由MHC分子提呈的抗原肽 CD3分子轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞活化的第一信號(hào) CD4分子 Th的重要表面標(biāo)志； CD4分子與MHC-類分子結(jié)合，是Th細(xì)胞TCR識(shí)別抗原的共受體； HIV受體 CD8分子 CTL的重要表面標(biāo)志； CD8分子與MHC-類分子結(jié)合，是CTL細(xì)胞TCR識(shí)別抗原的共受體CD4和CD8提高TCR結(jié)合特異性抗原肽的親和力100倍 TCR共受體 CD2分子/LFA-2 又名綿羊紅細(xì)胞受體 配體為CD58 /LFA-3 人T細(xì)胞表面CD2與SRBC表面CD58結(jié)合，形成花環(huán)樣，又名E花環(huán)，可體外鑒定分離T細(xì)胞 CD28和CTLA-4 兩種分子具有高度同源性，擁有相同的配體B7分子

8、。 CD28可表達(dá)于靜止和活化的T細(xì)胞表面，為T細(xì)胞活化提供協(xié)同刺激信號(hào) CTLA-4/CD152表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，可傳遞抑制活化信號(hào)，從而下調(diào)或終止T細(xì)胞的活化Inhibition of T cell activation by CTLA-4 08/13/96上海交大醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室3）T細(xì)胞表面其它分子 MHC分子 T細(xì)胞均表達(dá)MHC-類分子，活化后表達(dá)MHC-類分子 CKR 不同CK與相應(yīng)受體結(jié)合，參與T細(xì)胞活化、增殖與分化 絲裂原受體 如刀豆蛋白A(ConA)受體，植物血凝素(PHA)受體多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞活化增殖分化的過程，這些細(xì)胞因子就是通過與細(xì)胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮作用

9、的。IL-2的受體IL-2R T細(xì)胞靜止的T細(xì)胞僅表達(dá)低親和力受體活化的T細(xì)胞表達(dá)高親和力受體低親和力中親和力高親和力絲裂原受體絲裂原 TCRT淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞表面上存在絲裂原受體，絲裂原與之結(jié)合后可刺激T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖。TTT常見的T細(xì)胞絲裂原有刀豆素A（ConA）、植物血凝素（PHA）、美洲商陸（PWM）絲裂原受體初始T細(xì)胞活化T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞 分類T細(xì)胞T細(xì)胞按表達(dá)TCR類型不同按表達(dá)的CD分子不同 CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞按功能不同輔助性T細(xì)胞 (Th)細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (CTL或Tc)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tr或treg)按對抗原應(yīng)答所處狀態(tài)不同二. T細(xì)胞亞群

10、及功能（1）按TCR肽鏈的組成分類 T細(xì)胞 T細(xì)胞 （2）按CD4和CD8表型分類 CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞 CD4+T與CD8+T細(xì)胞的比較 CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞表型 CD3+CD4+CD8- CD3+CD8+CD4-識(shí)別抗原肽 1318AA 811AAMHC限制性 MHC-II類分子 MHC-I類分子Th + -Tc + +CD8MHC-ICD4MHC-IICD4MHC-II識(shí)別抗原時(shí)受MHC-類分子限制 釋放IFN-、TNF-和TNF-等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞性免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié) 殺傷靶細(xì)胞具有抗原特異性 作用特點(diǎn)CD8+T細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞主要功能是特異性殺傷靶細(xì)胞CD8

11、殺傷CD8殺傷機(jī)制 1、細(xì)胞裂解： 穿孔素、顆粒酶 2、細(xì)胞凋亡： 死亡受體未活化ICE活化ICE ICE底物P34cdc2（凋亡）FasL基因FasLFasTCRCTL/Tc的細(xì)胞毒作用機(jī)制穿孔素粒酶CTL靶細(xì)胞（3）按功能不同分類輔助性T細(xì)胞：Th0，Th1，Th2殺傷性T細(xì)胞：CTL調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：Tr輔助性T細(xì)胞功能亞群 Th1細(xì)胞Th0細(xì)胞 Th2細(xì)胞 Cytokine pro helper T lymphocyte subsetsTh1Th2Th0IL-3GM-CSFIL-4IL-5IL-6IL-10TGF-IL-3GM-CSFIL-2IFN-TNFTNF-High IL-2Low

12、IL-4IFN-CCR3CCR5IL-4IL-12IFN-g細(xì)胞因子對TH1和TH2細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用Th1細(xì)胞分泌IFN-、TNF-和IL-2等；介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；對Th2細(xì)胞的分化、發(fā)育與功能具有抑制作用。參與抗胞內(nèi)菌、抗腫瘤、抗病毒感染、移植排斥反應(yīng)、器官特異性自身免疫病等。 Th1 細(xì)胞功能pCTLCTLLysis of targetCTL 分化IFN-Inflammatory Th1T cellTh1MacrophageActivated macrophage殺傷病原體IL-12IFN-IL-2Th2細(xì)胞 分泌IL-4、IL-10等，表達(dá)CD40L； 主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答； 對Th1

13、細(xì)胞的分化、發(fā)育和功能具有抑制作用； 主要參與I型超敏反應(yīng)、器官非特異性自身免疫病。Th2Th0V D J C CIg isotype switch factorIgGV D J CIgECD40L-CD40 + IL-4B Th2 細(xì)胞功能IL-4 also enhances IgM, huIgG4 and muIgG1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是按其功能命名的亞群，具有抑制免疫應(yīng)答的作用。 1）天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 即CD4+CD25+Treg細(xì)胞 CD4+CD25+Tr細(xì)胞(regulator T cell)特征：-抑制CD4T和CD8T 細(xì)胞 活化與增殖-直接接觸性抑制；-CTLA-4,

14、mTGF-b;-下調(diào)APC的B72）誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 Th3和Tr1（T regulatory 1） Th3細(xì)胞經(jīng)抗原刺激可分泌高水平的IL-10，還分泌IL-4和TGF- Tr1細(xì)胞分泌高水平TGF-，不分泌IL-4，體外培養(yǎng)具有IL-10依賴性初始T細(xì)胞：是沒有接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞：是執(zhí)行機(jī)體免疫效應(yīng)功能的細(xì)胞記憶性T細(xì)胞：維持機(jī)體免疫記憶功能（4）按對抗原的應(yīng)答狀態(tài)不同分類第三節(jié)、B淋巴細(xì)胞一、B細(xì)胞表面標(biāo)志二、B細(xì)胞亞群及功能1） B細(xì)胞抗原受體（BCR）： 即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B細(xì)胞特異性識(shí)別和結(jié)合抗原決定簇的結(jié)構(gòu)。一. B細(xì)胞表面標(biāo)志2） CD分子 C

15、D79a(Ig)/CD79b(Ig) 二者形成異二聚體，表達(dá)除漿細(xì)胞外所有階段B細(xì)胞表面，是B細(xì)胞特征性表面標(biāo)志，通過非共價(jià)鍵與BCR形成復(fù)合物 組成BCR (mIg)功能：特異性識(shí)別抗原意義：B細(xì)胞的主要標(biāo)志，成熟B 細(xì)胞主要表達(dá)mIgM和mIgDIg(CD79a)Ig(CD79b)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：各含一個(gè)ITAM結(jié)構(gòu)功能傳導(dǎo)BCR同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號(hào)（為主要信號(hào)傳導(dǎo)分子） 參與mIg合成后的轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)BCR復(fù)合體CD19/CD21/CD81復(fù)合物 B細(xì)胞活化共受體，啟動(dòng)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)CD40 與T細(xì)胞表面CD40L結(jié)合提供B細(xì)胞活化共刺激信號(hào)CD80（B7-1）和CD86（B7-2） 與CD2

16、8結(jié)合提供T活化的第二信號(hào)CD275 屬于CD28家族3）B細(xì)胞表面其它分子 MHC分子 組成性表達(dá)MHC-類分子 CKR CK與其相應(yīng)受體結(jié)合參與或調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化、增殖、分化 CR 例如，CR1、CR2，CR2為EB病毒受體 Fc 受體 與IgG的Fc段結(jié)合 絲裂原受體 B絲裂原母B 細(xì)胞淋巴母細(xì)胞美洲商陸（PWM）對T、B細(xì)胞均有致有絲分裂作用脂多糖（LPS）是常用的小鼠B細(xì)胞絲裂原二. B細(xì)胞亞群及功能 根據(jù)CD5表達(dá)與否，分為 B1細(xì)胞（表達(dá)CD5分子） B2細(xì)胞 （不表達(dá)CD5分子）CD5Two B cell lineagesBB cell precursorBMature B ce

17、llB2 cellsPlasma cellYYYYYYYYYPCIgGBYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM - no other isotypesBDistinct B cellprecursor?B1 cellsPrimitive B cells found in pleura and peritoneumCD5BYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM B-1細(xì)胞的主要生物學(xué)功能-主要識(shí)別TI-2抗原的多糖類物質(zhì)，如莢膜多糖，聚合鞭毛素等；- 參與對多種細(xì)菌（尤其體腔中）的抗感染免疫；- 產(chǎn)生低親和力IgM類的生理性自身抗體，參與對衰老、蛻變自身細(xì)胞的清除；- 通過產(chǎn)生IgM類自身抗體參與某些自身免疫病的發(fā)生BMature B-2 B cell B-2 細(xì)胞的