第十三章藥品臨床研究

1、第十三章藥品臨床研究 在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用，不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥的療效與安全性。 一、臨床試驗(yàn)（Clinical Trial）的定義二、新藥臨床研究的基本條件 （一）新藥臨床研究的申報(bào)與批準(zhǔn)1、臨床前藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)研究2、國家食品藥品監(jiān)督管理局審批3、醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批4、國家藥品臨床研究基地進(jìn)行臨床研究二、新藥臨床研究的基本條件 （二）臨床試驗(yàn)單位及研究人員應(yīng)具備的條件: 國家藥品臨床研究基地。 臨床試驗(yàn)單位：具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效檢測條件。 研究人員：經(jīng)過正規(guī)訓(xùn)練、具有較豐

2、富臨床經(jīng)驗(yàn)及 科研能力并經(jīng)過臨床藥理學(xué)訓(xùn)練。三、藥物臨床研究必須遵循的原則 （一）必須完成臨床前研究 （二）必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn) （三）臨床研究單位必須是國家臨床研究基地 （四）必須有完整的、詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃 （五）必須經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)（Ethics Committee）批準(zhǔn)（六）受試者選擇必須嚴(yán)格遵循有關(guān)規(guī)定（七）必須經(jīng)受試者簽署知情同意書（Informed Consent Form） （八）必須遵循受試者志愿的原則 藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。 （一）臨床試驗(yàn) (Clinical trial)1、期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial) 觀察人體對

3、于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)。 2、期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial) 初步評(píng)價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。3、期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial) 驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。4、期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial) 考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。 四、藥物臨床研究分類與要求 藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。 （二）生物等效性試驗(yàn) 通過與參比制劑的吸收程度和吸收速度的比較，來評(píng)價(jià)受試制劑與參比制劑是否生物等效，

4、是一種評(píng)價(jià)藥品療效和不良反應(yīng)的間接方法。 四、藥物臨床研究分類與要求 （一）目的 研究人對新藥的耐受程度，提出新藥安全的給藥方案。（二）內(nèi)容 1、人體耐受性試驗(yàn)：觀察人體對新藥的最大耐 受性及其產(chǎn)生的不良反應(yīng) 2、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 ：研究新藥的吸收、分布及消除的規(guī)律 五、期臨床試驗(yàn) （三）設(shè)計(jì)與方法 1、人體耐受性試驗(yàn)（1）受試對象 :健康志愿者（特殊情況病人）各半，1845y（2）劑量設(shè)計(jì)及試驗(yàn)分組 1）初始劑量的確定Black Well 法：敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或MED的1/60改良Black well法：二種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及二種動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60

5、，四者中取其最低量Dollery法：最敏感動(dòng)物的最有效劑量的1 2%及同類藥物臨床治療量的1/10 五、期臨床試驗(yàn) 五、期臨床試驗(yàn) 2）最大劑量的確定 ：同類藥或結(jié)構(gòu)接近藥單次最大量或動(dòng)物長毒中引起癥狀或臟器可逆性損害的1/10，或動(dòng)物最大耐受量的1/5 1/23）試驗(yàn)分組及劑量遞增 ：非抗癌藥：早期劑量遞增較快，組距較大，逐步劑距縮小 。46個(gè)組。低劑量2-3人/組，接近治療量6-8人/組抗癌藥：在肝腎功能健全的晚期腫瘤病人所用劑量無明顯療效（早期的劑量組），盡可能縮短周期及減少受試者人數(shù)，抗癌藥耐受性試驗(yàn)改良Fibonacci法：組劑 量1st1/10小鼠LD102nd1st組劑量（1+1

6、）3rd2nd組劑量（1+0.67)4th3rd組劑量（1+0.5)直至50 % 受試者WHO級(jí)毒性，或20% 受試者發(fā)生級(jí)毒性反應(yīng)時(shí)才給終止試驗(yàn)。 （3）給藥途徑 （4）觀察指標(biāo) （5）耐受性試驗(yàn)評(píng)價(jià)中的問題 設(shè)置安慰劑組（？） 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合：差異顯著 與正常值范圍的矛盾。量效關(guān)系。（三）設(shè)計(jì)與方法 2、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 （1）受試對象 ： 各半，1845 y，8-12人/組（2）給藥途徑與劑量 ：與期臨床一致，3個(gè)劑量組 （3）分析方法 （4）樣本采集時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì) （5）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算 （6）結(jié)果的分析與評(píng)價(jià) 五、期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：（一）明確研究目的期

7、目的：初步詳細(xì)考察療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)，與已知藥比較，找出最佳方案(劑量、次數(shù))期：三個(gè)以上臨床單位進(jìn)行較大量病人觀察明確研究目的: 一次期試驗(yàn),僅解決12個(gè)問題（二）設(shè)計(jì)的四性原則:代表性(Representativeness)重復(fù)性(Replication)隨機(jī)性(Randomization)合理性(Rationallity)二、 常用設(shè)計(jì)方案（一）隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）隨機(jī)分組（二）配對設(shè)計(jì)(1)異體配對：預(yù)后因素(2)自身配對：前后對照，對照部位，間歇期為藥物的5個(gè)T1/2常用設(shè)計(jì)方案 （三）交叉設(shè)計(jì) （四）撤藥研究 觀察長期服藥在停藥或減量后對效果的影響和反應(yīng)，評(píng)價(jià)藥物的有效持續(xù)時(shí)

8、間、是否必要終身服藥、確定并排除致病因素等。（五）多中心研究公認(rèn)的期臨床試驗(yàn)的基本方法 由一位主要研究者(investigater)總負(fù)責(zé)，多位研究者參與。同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。統(tǒng)一隨機(jī)分組、診斷、治療、判斷標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控三 、試驗(yàn)方案主要項(xiàng)目及其設(shè)計(jì)要求：（一）受試者的選擇1診斷標(biāo)準(zhǔn)2入選標(biāo)準(zhǔn)：病人3排除標(biāo)準(zhǔn)4退出標(biāo)準(zhǔn)5. 剔除標(biāo)準(zhǔn)（二）試驗(yàn)例數(shù)的估算：例數(shù)：期為100例(受試藥)，期為300例，期為2000例（對照組另計(jì)）；隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)不少于100對，多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。對照組1空白對照2安慰對照：慢性、功能性疾病3標(biāo)準(zhǔn)對照：也稱陽性

9、對照。4雙模擬對照：兩組的劑型不同，但又要雙盲， 這時(shí)可用雙模擬對照 （四）設(shè)盲不盲單盲雙盲三盲：雙盲+數(shù)據(jù)分析人員盲（五）試驗(yàn)組和對照組的干預(yù)措施及安排如為藥品研究，應(yīng)說明給藥途徑、劑量、次數(shù)、療程等。還包括試驗(yàn)用藥、對照藥或安慰劑的登記、使用記錄等。（六）臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查檢查項(xiàng)目：關(guān)聯(lián)性：與試驗(yàn)?zāi)康南嘁恢?；普遍性：能觀察所有受試者的變化；真實(shí)性：能無偏地反映各種現(xiàn)象，而且靈敏；依從性：受試者和醫(yī)務(wù)人員樂意接受；基線檢查的意義基線檢查查清病情 ，減少醫(yī)療糾紛。評(píng)價(jià)可比性有利于“雙重比較” 有助于分層分析，幫助確定得宜或受害的特異人群便于歷史對照可能檢出一些不清楚的毒副反應(yīng)。（七）療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

10、如痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效（八）不良反應(yīng)的判斷、記錄及處理 不良事件：試驗(yàn)中與試驗(yàn)后，出現(xiàn)任何有害或非所期望的反應(yīng) （一）定義 1、生物利用度（bioavailability,BA） 指藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度和速度，即藥物吸收到循環(huán)的相對量或吸收程度?？煞譃椋航^對生物利用度、相對生物利用度 。2、生物等效性（bioequivalancy,BE） 指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無顯著性差異。 七、人體生物利用度及生物等效性試驗(yàn) （二）設(shè)計(jì) 1、受試對象2、參比制劑 3、給藥途徑與劑量 4、給藥方案 5、血（尿）藥濃度測定方法 6、取樣時(shí)間 7、參數(shù)的計(jì)算 8、統(tǒng)計(jì)分析及生物等效性評(píng)價(jià) 七、人體生物利用度及生物等效性試驗(yàn) 藥品臨床試驗(yàn)的最低例數(shù)新藥審批辦法1999年4月分期例 數(shù)盲法（對）開放（例）20-30100對300例（試驗(yàn)組） 2000生物利用度比較試驗(yàn)18-24例隨機(jī)對照試驗(yàn)60中華醫(yī)學(xué)雜志稿約 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2005； 85(25):1799-1800 當(dāng)研究對象為人時(shí),作者應(yīng)該說明是否符合人體試驗(yàn)倫理