基因變異和疾病

1、關(guān)于基因變異與疾病第一張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月疾病基因型基因表型基因或基因組中存在的變異或多態(tài)性基因變異在表達(dá)產(chǎn)物的表現(xiàn)蛋白質(zhì)修飾狀態(tài)的改變功能改變疾病的分子機(jī)制第二張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十章基因變異與疾病第三張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月前言性狀：生物所具有的形態(tài)、功能或生化的特點(diǎn)基因變異：在世代傳遞過(guò)程中，基因的組成和結(jié)構(gòu)發(fā)生的改變，從而引起性狀的改變單核苷酸多態(tài)性拷貝數(shù)多態(tài)性意義進(jìn)化的源泉表型多樣性和疾病易感性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)遺傳病產(chǎn)生的根源第四張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月致病突變：導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因變異生殖系突變體細(xì)胞突變突

2、變基因可通過(guò)生殖細(xì)胞產(chǎn)生的配子傳遞給后代，使后代產(chǎn)生遺傳病，是人類遺傳病的本質(zhì)之一生殖細(xì)胞以外的突變 是引發(fā)腫瘤的重要因素前言第五張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 基因變異的基本概念一、基因變異包括DNA多態(tài)性和致病突變二、人基因組中有多種類型的基因變異三、基因變異是可以遺傳的基因變異：是指DNA的序列組成或結(jié)構(gòu)在傳遞過(guò)程發(fā)生了改變，也稱基因突變第六張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、基因變異包括DNA多態(tài)性和致病突變依據(jù)基因變異在人群中的分布和生物學(xué)效應(yīng)，將其分為DNA多態(tài)性和致病突變DNA多態(tài)性 著重說(shuō)明DNA序列在人群中不同個(gè)體、不同等位基因間的差異性致病突變

3、強(qiáng)調(diào)遺傳變異會(huì)引起基因功能的顯著改變中性突變：發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因上而不影響基因功能的基因突變第七張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、人基因組中有多種類型的基因變異依據(jù)：DNA序列變異的物理形態(tài)及其對(duì)基因功能的影響點(diǎn)突變（point mutation）大片段突變（gross mutation）短串聯(lián)重復(fù)突變（short tandem repeat mutation, STR mutation）拷貝數(shù)變異（CNV）每一類基因變異均包含DNA多態(tài)性和致病突變第八張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月人基因組中三類常見(jiàn)的DNA多態(tài)性變異類型定義人基因組中的頻率SNP給定人群中基因組的給定位點(diǎn)

4、發(fā)現(xiàn)的單個(gè)核苷酸變異，人群中出現(xiàn)的頻率1%人基因組中約有1000萬(wàn)個(gè)STR可變數(shù)目的16bp核心單元組成的重復(fù)序列，一般總長(zhǎng)度1%時(shí)，稱為拷貝數(shù)多態(tài)性目前尚不清楚，估計(jì)50kb的LCV約占人DNA序列的12%第九張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變點(diǎn)突變突變類型定義生物學(xué)效應(yīng)同義突變發(fā)生在三聯(lián)密碼子的第三位堿基仍編碼相同的氨基酸，不影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，可不產(chǎn)生表型變化錯(cuò)義突變通常涉及三聯(lián)密碼的頭二位堿基中的一個(gè)氨基酸發(fā)生改變，當(dāng)影響蛋白質(zhì)活性中心時(shí)，影響其功能，有時(shí)不影響蛋白質(zhì)的活性，無(wú)明顯表型改變無(wú)義突變突變使編碼氨基酸的

5、密碼子變成三個(gè)人類基因終止密碼子之一多肽鏈合成提前終止，通常產(chǎn)生無(wú)活性的多肽鏈第十一張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月突變類型定義生物學(xué)效應(yīng)剪接突變位于內(nèi)含子與外顯子內(nèi)或交界處影響RNA剪接的突變使剪接效率降低或產(chǎn)生異常剪接子，抑制正?；虮磉_(dá)啟動(dòng)子突變位于啟動(dòng)子區(qū)影響基因轉(zhuǎn)錄的突變使受累基因轉(zhuǎn)錄水平抑制或增強(qiáng)移碼突變?cè)贒NA分子中插入、缺失少數(shù)幾個(gè)非三的整倍數(shù)的堿基突變位點(diǎn)以下的所有氨基酸序列發(fā)生改變，由于其下游出現(xiàn)新終止密碼使產(chǎn)生縮短或延長(zhǎng)的多肽鏈，蛋白質(zhì)失活或功能異常幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變點(diǎn)突變第十二張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)基因突變大片段突變和ST

6、R突變突變類型定義生物學(xué)效應(yīng)大片段 突變?nèi)笔г谔囟ㄎ稽c(diǎn)減少了一段數(shù)十到數(shù)千個(gè)堿基對(duì)DNA片段結(jié)構(gòu)基因序列丟失使基因產(chǎn)物缺如；重排造成編碼產(chǎn)物異?；蛴绊懟虮磉_(dá)插入在特定位點(diǎn)增加了一段數(shù)十到數(shù)千堿基對(duì)DNA片段使插入點(diǎn)序列重排導(dǎo)致受累基因表達(dá)失活或激活重排特定位點(diǎn)的DNA片段的排列順序改變，如倒位、重復(fù)等通?？墒够虮磉_(dá)產(chǎn)物劑量增加或影響基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞功能的紊亂STR突變?nèi)?lián)體重復(fù)擴(kuò)增DNA中的三個(gè)核苷酸重復(fù)序列的拷貝數(shù)異常擴(kuò)增一般發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因區(qū)，通過(guò)影響基因的表達(dá)導(dǎo)致受累基因功能異常第十三張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月返回目錄返回主頁(yè)第十四張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022

7、年6月返回目錄返回主頁(yè)第十五張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基因變異與蛋白質(zhì)的活性改變的關(guān)系第十六張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月返回目錄返回主頁(yè)第十七張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、基因變異是可以遺傳的第十八張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 基因變異的生物學(xué)效應(yīng)功能失去性突變功能獲得性突變使基因功能減弱使基因功能增強(qiáng)單倍型不足反義RNA轉(zhuǎn)錄/基因組修飾轉(zhuǎn)錄因子基因變異影響mRNA穩(wěn)定性的變異顯性負(fù)效應(yīng)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用增強(qiáng)子的位置效應(yīng)劑量效應(yīng)SNP創(chuàng)造新啟動(dòng)子獲得性RNA堆積第十九張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月單倍型不足給定基因的兩個(gè)拷

8、貝中的一個(gè)等位基因發(fā)生突變或缺失，另一個(gè)拷貝的表達(dá)產(chǎn)物不足以維持正常的細(xì)胞功能GATA3與HDR綜合征抑癌基因失活與腫瘤使基因功能減弱的變異單倍型：人體二倍體細(xì)胞中成對(duì)染色體中的一條染色體的全部基因組第二十張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月反義RNA轉(zhuǎn)錄/基因組修飾結(jié)構(gòu)完整的基因由于反義RNA封閉和甲基化作用而沉默使基因功能減弱的變異第二十一張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使基因功能減弱的變異轉(zhuǎn)錄因子基因變異轉(zhuǎn)錄因子的基因發(fā)生突變，產(chǎn)生異常的調(diào)節(jié)因子，即會(huì)影響其調(diào)節(jié)的下游基因的正常轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致基因功能減弱的生物學(xué)效應(yīng)GATA1與-地貧HSF4與兒童白內(nèi)障 -珠蛋白正常表達(dá)-珠蛋

9、白正常表達(dá)量減少第二十二張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使基因功能減弱的變異影響mRNA穩(wěn)定性的變異mRNA非翻譯區(qū)的變異導(dǎo)致mRNA穩(wěn)定性下降-珠蛋白變異與-地貧第二十三張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使基因功能減弱的變異顯性負(fù)效應(yīng)基因變異導(dǎo)致參與組成蛋白質(zhì)復(fù)合體的某一成員蛋白產(chǎn)生功能缺陷，該突變蛋白雖仍能與野生型蛋白形成多蛋白復(fù)合體，但卻是該蛋白復(fù)合體完全或部分喪失了功能，引發(fā)顯性表型P53與腫瘤長(zhǎng)Q-T間期綜合征第二十四張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 基因變異的生物學(xué)效應(yīng)功能失去性突變功能獲得性突變使基因功能減弱使基因功能增強(qiáng)單倍型不足反義RNA轉(zhuǎn)錄

10、/基因組修飾轉(zhuǎn)錄因子基因變異影響mRNA穩(wěn)定性的變異顯性負(fù)效應(yīng)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用增強(qiáng)子的位置效應(yīng)劑量效應(yīng)SNP創(chuàng)造新啟動(dòng)子獲得性RNA堆積第二十五張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使基因功能增強(qiáng)的變異轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用一部分調(diào)節(jié)序列的變異會(huì)增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄，使基因表達(dá)水平提高，產(chǎn)生異常表型人類遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥（HPFH）另一方面，一些轉(zhuǎn)錄因子與某些DNA特異性序列結(jié)合，可抑制基因轉(zhuǎn)錄活性當(dāng)該轉(zhuǎn)錄因子的編碼基因發(fā)生變異或者與之結(jié)合的DNA序列產(chǎn)生突變時(shí)，其結(jié)合性能改變，從而使其對(duì)下游的靶基因失去轉(zhuǎn)錄抑制作用WT1與Wilms腫瘤第二十六張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使基因功能增強(qiáng)

11、的變異增強(qiáng)子的位置效應(yīng) -地貧增強(qiáng)子：距離調(diào)控的靶基因啟動(dòng)子130Kb 通過(guò)調(diào)節(jié)特有的染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)及其特異性蛋白因子的結(jié)合作用接近被調(diào)節(jié)的靶基因第二十七張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使基因功能增強(qiáng)的變異劑量效應(yīng)基因拷貝數(shù)的變異是使基因功能增強(qiáng)的主要機(jī)制之一PMP22基因擴(kuò)增與腓骨肌萎縮病的C-MYC基因擴(kuò)增與腫瘤第二十八張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使基因功能增強(qiáng)的變異SNP創(chuàng)造新啟動(dòng)子SNP：給定人群中基因組的給定位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的單核苷酸變異不直接影響基因編碼功能，但有一些有潛在的調(diào)節(jié)功能-地貧第二十九張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使基因功能增強(qiáng)的變異獲得性RNA堆積不同致病基因缺陷引起具有共同臨床表型肌強(qiáng)直性腺衰竭胰島素耐藥性心血管畸形白內(nèi)障肌營(yíng)養(yǎng)不良強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥第三十張，PPT共三十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月基因突變對(duì)于基因功能的影響，其本質(zhì)性生物學(xué)效應(yīng)可以理解為以下兩方