（推薦精選）馬凡綜合征的診治

1、馬方氏綜合征Marfan syndrome MFS1內(nèi)容提綱Marfan syndrome 疾病簡(jiǎn)介病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)檢查及診斷治療及預(yù)后Marfan syndrome 臨床認(rèn)識(shí)發(fā)展2Marfan syndrome馬方綜合征(Marfan syndrome MFS)是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病，主要累及眼、骨骼和心血管等系統(tǒng)，患病率為17-70/10萬(wàn)，無(wú)國(guó)家和性別差異。 -Dietz HC and Pyeritz RE. Mutations in the human gene for fihrillin-1 (FBN1) in the Marfan syndrome and rel

2、ated disorders J. Hum Mol Genet, 1995, 4 Spec No: 1799-1809.原纖維蛋白一1基因(Fibrillin-1gene, FBNI)是MFS的最常見(jiàn)的致病基因該基因定位于15q2.1,cDNA全長(zhǎng)200 kb,65個(gè)外顯子，編碼序列為10 kb。FBN-1基因的表達(dá)產(chǎn)物為原纖維蛋白-13原纖維蛋白FBN-1 （fibrillin-1）一種糖蛋白，由2 871個(gè)氨基酸組成，是構(gòu)成細(xì)胞外微纖維(直徑10一12 nm)的主要蛋白之一，構(gòu)成微纖維的蛋白還有原纖維蛋白一2.微纖維相關(guān)糖蛋白和微纖維相關(guān)蛋白。微纖維以二種形式存在于組織中：一種是與彈性蛋白

3、結(jié)合形成彈性纖維的形式存在，此形式的微纖維分布廣泛，如皮膚、肺、血管、腎、軟骨及肌健等。一種形式的微纖維未與彈性蛋白結(jié)合，可見(jiàn)于眼的睫狀小帶。微纖維可作為彈性蛋白沉積及彈性纖維形成的骨架，微纖維與彈性蛋白結(jié)合形成彈性纖維，在組織中提供彈性支持作用。 -Kielty CM,Sherratt MJ,Marson A,et al. Fibrillinmicrofibrils.Adv Protein Chem, 2005, 70: 405-364臨床表現(xiàn)5骨關(guān)節(jié)Gigante等對(duì)MFS患者的骨膜、軟骨膜及關(guān)節(jié)囊的電鏡觀察發(fā)現(xiàn)：彈性纖維呈斷裂或鋸刺狀，彈性蛋白呈現(xiàn)為不連續(xù)的團(tuán)塊。微纖維分布散亂;彈性纖維

4、的量也明顯低于正常。他們認(rèn)為，骨膜中的彈性纖維對(duì)于骨的生長(zhǎng)具有抑制作用，當(dāng)這種抑制由于彈性纖維發(fā)育異常而減弱時(shí)，骨便會(huì)高于常速生長(zhǎng)，從而可以解釋MFS患者骨骼的異常表現(xiàn)。由于相似的原因，我們也不難理解在富含彈性纖維的部位(主動(dòng)脈、肺、皮膚等)和富含微纖維的部位(睫狀小帶、皮膚等)所產(chǎn)生的臨床改變。6骨關(guān)節(jié)MFS累及患者的骨骼系統(tǒng)包括：身材高大蜘蛛腳樣指趾脊柱側(cè)凸7視覺(jué)約80%的MFS患者有晶狀體異位，多為雙側(cè)由于先天性、外傷或病變等原因使晶狀體懸韌帶部分或全部缺損或離斷，引起對(duì)晶狀體的懸掛力不平衡或喪失,從而導(dǎo)致晶狀體離開正常的生理位置稱為晶狀體異位(ectopia lentis) RE. P

5、, The Marfan syndrome, In: Steinmann B, e. (ed), Connective tissue and its heritable disorders.，New York: Wiley-Liss, 1993:437-468.8心血管MFS累及患者的心臟和大血管:二尖瓣、三尖瓣常出現(xiàn)增厚、脫垂和關(guān)閉不全;主動(dòng)脈（尤其是根部）可出現(xiàn)進(jìn)行性擴(kuò)張，形成的主動(dòng)脈瘤和夾層是MFS嚴(yán)重的并發(fā)癥9心血管有95%的患者死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥主動(dòng)脈夾層、破裂和充血性心力衰竭。未治患者的平均壽命，男性約30歲，女性約40歲。-Dietz HC,Cutting GR, Pyerit

6、z RE, et al. Mafan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature, 1991, 352:337-33910其他系統(tǒng)MFS也可累及其他系統(tǒng)，出現(xiàn)皮膚萎縮、疝、自發(fā)性氣胸、肺大泡、多囊腎、硬腦膜擴(kuò)張等11診斷標(biāo)準(zhǔn)馬方氏綜合征Marfan syndrome MFS12診斷標(biāo)準(zhǔn)口前臨床上MFS的診斷仍然是1996年制定的Ghent標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合眼部、心血管和骨骼系統(tǒng)的累及程度、家族史和是否攜帶致病基因突變綜合診斷。13Ghent診斷標(biāo)準(zhǔn)1996年國(guó)際修訂的馬方綜

7、合征診斷新標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)各系統(tǒng)是否受累作出較具體的規(guī)定骨骼系統(tǒng)病變中至少要有兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)加兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)視覺(jué)系統(tǒng)病變中有一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或至少兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)心血管系統(tǒng)病變中有一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可肺、皮膚和體包膜系統(tǒng)病變中一項(xiàng)病變即可對(duì)特定病例的診斷前提是必須有以下二項(xiàng)中的一項(xiàng)存在:如果無(wú)家族或遺傳史者，至少需有兩個(gè)不同系統(tǒng)的主要標(biāo)準(zhǔn)以及三分之一的器官受累如果檢出一個(gè)已知馬方綜合征的基因突變，一個(gè)系統(tǒng)中有一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和第二個(gè)系統(tǒng)受累;對(duì)特定病例家屬的診斷前提是家族史或遺傳史陽(yáng)性、一個(gè)系統(tǒng)的一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和第二個(gè)系統(tǒng)受累即可診斷。14Ghent診斷的主要及次要標(biāo)準(zhǔn)骨骼系統(tǒng) 主要標(biāo)準(zhǔn)：以下表現(xiàn)至少有4項(xiàng)雞胸

8、；漏斗胸需外科矯治；上部量/下部量的比例減少，或上肢跨長(zhǎng)/身高的比值大于1.05；腕征、指征陽(yáng)性；脊柱側(cè)彎大于20度，或脊柱前移（側(cè)彎計(jì)）；肘關(guān)節(jié)外展減?。?70度）；中踝中部關(guān)節(jié)脫位形成平足；任何程度的，髖臼前凸（髂關(guān)節(jié)內(nèi)陷）（X片上確定）。 次要標(biāo)準(zhǔn)：中等程度的漏斗胸：關(guān)節(jié)活動(dòng)異常增強(qiáng)；高腭弓，牙齒擁擠重疊；面部表征：長(zhǎng)頭正常頭顱指數(shù)為75.9或以下、顴骨發(fā)育不全、眼球內(nèi)陷、縮頜、瞼裂下斜。骨骼系統(tǒng)受累需符合的條件：至少有兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)加兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。 眼睛 主要標(biāo)準(zhǔn)：晶狀體脫位。 次要標(biāo)準(zhǔn)：異常扁平角膜（角膜曲面計(jì)測(cè)量）；眼球軸長(zhǎng)增加（超聲測(cè)量）；虹膜或睫狀肌發(fā)育不全致瞳孔縮

9、小。眼睛系統(tǒng)受累需符合標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)或至少兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。 心血管系統(tǒng) 主要標(biāo)準(zhǔn)：升主動(dòng)脈擴(kuò)張伴或不伴主動(dòng)脈瓣返流，以及至少Valsava氏竇擴(kuò)張；升主動(dòng)脈夾層。 次要標(biāo)準(zhǔn)：二尖瓣脫垂伴或不伴二尖瓣返流；主肺動(dòng)脈擴(kuò)張（在無(wú)瓣膜或外周肺動(dòng)脈狹窄及其它明顯原因下，年齡又小于40歲）；二尖瓣環(huán)鈣化（年齡小于40歲）；降主動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈擴(kuò)張或夾層（50歲以下）。心血管受累需符合的條件：有一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可。 肺 主要標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)。 次要標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)性氣胸；肺尖肺大泡（胸片證實(shí)）。 如果一項(xiàng)存在即可認(rèn)為肺系統(tǒng)受累。 皮膚和體包膜 主要標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)。 次要標(biāo)準(zhǔn)：皮紋萎縮（牽拉痕），與明顯超重、妊娠或反復(fù)受

10、壓等無(wú)關(guān)；復(fù)發(fā)性疝或切口疝。一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)存在即可認(rèn)為皮膚或體包膜受累。 硬腦（脊）膜 主要標(biāo)準(zhǔn)：CT或MRI發(fā)現(xiàn)硬脊膜膨出。 次要標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)。 家族或遺傳史 主要標(biāo)準(zhǔn)：父母、子女或兄弟姊妹之一符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)；FBNI基因中存在已知的導(dǎo)致馬凡綜合征的突變；存在已知的與其家族中馬凡綜合征患者相同的FBNI基因單倍型。 次要標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)。由于家族或遺傳史在診斷中意義重大，主要標(biāo)準(zhǔn)中必須有一項(xiàng)存在。 15修訂的Ghent標(biāo)準(zhǔn)(2010) 在缺乏MFS家族史的情況: 1. Ao (Z2) 和 EL=MFS* 2. Ao (Z2) 和 FBN1=MFS 3. Ao (Z2) 和 Syst ( 7 分)=MFS

11、4. EL 和 FBN1 有 Ao=MFS EL 有 或 沒(méi)有 Syst 和FBN1 有 Ao 或 無(wú) FBN1=ELS Ao (Z2分) 和 Syst ( 5分) 至少有一個(gè)骨骼病變特點(diǎn), 無(wú)EL=MASS MVP 和 Ao (Zb2) 和 Syst (b 5) 無(wú) EL=MVPS 有MFS家族史的情況: 5. EL 和 FH=MFS 6. Syst ( 7分) 和 FH=MFS* 7. Ao (Z2 年齡超過(guò)20歲, 3 年齡低于20歲) 和 FH=MFS 系統(tǒng)評(píng)分： 腕征和指征 3 (腕征或指征 1) 雞胸 2 (漏斗狀胸 或 胸部不對(duì)稱 1) 足后部畸形 2 (平足 1) 氣胸 2 硬

12、脊膜膨脹 2 髖臼前凸 2 上部量/下部量的比例減少，或上肢跨長(zhǎng)/身高的比值大于并且沒(méi)有嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸 1 脊柱側(cè)凸 或 胸腰的脊柱后凸 1 肘關(guān)節(jié)外展減小 1 面部特征, (3/5) 1 (正常頭顱指數(shù)為75.9或以下、顴骨發(fā)育不全、眼球內(nèi)陷、縮頜、瞼裂下斜。) 皮紋萎縮（牽拉痕） 1 3屈光度 1 二尖瓣脫垂 (所有的類型) 1 總分: 20 分; 分?jǐn)?shù)7 表示系統(tǒng)受累 縮寫 Ao：乏氏竇處的主動(dòng)脈根徑 Z：Z分評(píng)價(jià) EL：晶狀體脫位 SYST：系統(tǒng)評(píng)分 ELS：晶狀體脫位綜合征 EL：晶狀體脫位 MVP：二尖瓣脫垂 MVPS:二尖瓣脫垂 綜合征 FH;家族史 16Z-分評(píng)價(jià)方法和體表面積

13、解釋通常主動(dòng)脈根部的擴(kuò)張程度取決于年齡、身高和體重（體表面積BSA）Z-分是一個(gè)用來(lái)標(biāo)化數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法，Z分的計(jì)算公式為： 主動(dòng)脈根徑實(shí)測(cè)值與平均值的差值（單位為毫米）再除以標(biāo)準(zhǔn)差。每一個(gè)Z-分與一個(gè)常規(guī)區(qū)域相關(guān)。在用年齡和體表面積校正之后，用Z-分評(píng)價(jià)的主動(dòng)脈根部直徑2分具有診斷價(jià)值。MFS患者與正常健康人群顯著區(qū)別點(diǎn)在于BSA和主動(dòng)脈根部直徑的變化。MFS主動(dòng)脈根部擴(kuò)張的部位通常位于乏氏竇的三個(gè)竇的部位，并且驟然終止于三個(gè)竇管的交匯處，從而導(dǎo)致主動(dòng)脈根部呈梨型。建議運(yùn)用用Z-分評(píng)價(jià)的主動(dòng)脈根部直徑2分（在用BSA和年齡校正之后）和/或主動(dòng)脈根徑超過(guò)40 mm來(lái)定義主動(dòng)脈根部的擴(kuò)張。17安貞

14、醫(yī)院76例馬方綜合征的診斷再分析掌骨指數(shù)=第2、5掌骨長(zhǎng)度之和/第2、5掌骨橫徑之和18天才綜合癥 海曼 美國(guó)女排史上的“第一重炮手”，身高1米96的她身體素質(zhì)超群，扣球兇狠，是美國(guó)女排獲得1984年奧運(yùn)會(huì)亞軍的功臣。1986年1月24日，海曼在代表球隊(duì)對(duì)陣日立隊(duì)的比賽中突然倒下，隨后在送往醫(yī)院的途中心臟停止跳動(dòng)。 朱剛 中國(guó)男排前國(guó)手，2001年1月4日，年僅30歲的朱剛因?yàn)樾呐K血管瘤破裂（馬凡氏綜合癥）突然暈厥，死后被迅速送往四川綿陽(yáng)醫(yī)院，隨后轉(zhuǎn)至華西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行搶救，但最終還是搶救無(wú)效去世。藍(lán)調(diào)吉他大師約翰遜19預(yù)防妊娠MFS的檢驗(yàn)檢測(cè) Loeys B等報(bào)道了應(yīng)用羊水檢查對(duì)來(lái)自9

15、個(gè)MFS患者家庭的15對(duì)夫婦進(jìn)行了產(chǎn)前診斷，結(jié)果在5個(gè)孕婦中確認(rèn)了胎兒受累，其中一對(duì)夫婦選擇了繼續(xù)妊娠并產(chǎn)下一患病嬰兒，另外四對(duì)夫婦選擇了終止妊娠。 Loeys B, Nuytinck L,Van Acker P,et al:Strategies for prenatal and reimplantation genetic diagnosis in Marian syndrome (MFS ) . Prenat Diagn, 2002,22:22-28.限制大運(yùn)動(dòng)量的體育活動(dòng)可以減緩和延遲心血管病變的發(fā)生和發(fā)展20治療MFS血管病變主要為主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層手術(shù)治療：Bentall手術(shù)(帶瓣

16、管道主動(dòng)脈根部置換術(shù))David手術(shù)(保留瓣膜的主動(dòng)脈根部置換術(shù))受體阻滯劑氯沙坦可通過(guò)抑制過(guò)度激活的TGF-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)改善 異常組織結(jié)構(gòu)，從MFS血管病變的發(fā)病機(jī)制上進(jìn)行治療。 -Habashi JP,Judge DP, Holm TM, et al.Losartan, an antag-onist,prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome.Science, 2006, 312 (5770):117-121.21認(rèn)識(shí)發(fā)展 5歲患病的女孩 骨、眼、心血管 FBN-1基因 1896年法國(guó)兒科教授1979Makus

17、ick &Pyeritz 后來(lái)又發(fā)現(xiàn)相似骨骼畸形的患者尚合并晶狀體脫位、常染色體顯性遺傳、主動(dòng)脈夾層、擴(kuò)張、二尖瓣脫垂和脊膜膨出。 運(yùn)用原位雜交技術(shù)定位并克隆成功。該基因定位于15q2.1,cDNA全長(zhǎng)200 kb,65個(gè)外顯子，編碼序列為10 kb。mRNA有9 663個(gè)核普酸，開放閱讀框?yàn)?613個(gè)核苷酸。FBN-1基因的表達(dá)產(chǎn)物為原纖維蛋白-11991年Dietz等 22認(rèn)識(shí)發(fā)展一些常染色體顯性遺傳疾病的基因診斷已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床，比如脆性X綜合征、常染色體顯性遺傳型(成人型)多囊腎、鐮刀狀貧血、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等-Kahryaman S,Karlikaya G，Sertyel ,et

18、al. Clinical aspects of preimplantation genetic diagnosis for single gene disorders combined with HLA typing Reprod Biomed Online, 2004, 9: 529-532.23基因診斷的適用范圍由于外顯率下降和表現(xiàn)度多樣導(dǎo)致診斷困難。 外顯率下降是指在一些患某種疾病的患者中缺乏具有此病特征的表現(xiàn)型。 表現(xiàn)度多樣是指某種疾病具有高度可變的表型。當(dāng)臨床處置受基因型或突變類型影響較大，而基因反映的信息將會(huì)改變治療策略時(shí) 例如在長(zhǎng)QT綜合征中某一特定的基因型有發(fā)生心室顫動(dòng)的高危險(xiǎn)性，則可建議其進(jìn)行預(yù)防性的室內(nèi)除顫器植入以減少發(fā)生猝死的可能性。 Vincent GM, Pyeritz RE, Splawsld I, et al. Role of DNA testing for diagnosis,management and genetic screening in long QT syndrome, hypertrophic cardiomyopathy , and Marfan syndrome. Heart，2001,86.12-14.24基因篩查也有2種情況下適合進(jìn)行大規(guī)模的基因篩查:一是致病基因和所有的突變已知