（推薦精選）多發(fā)性骨髓瘤

1、 多發(fā)性骨髓瘤 （multiple myeloma，MM） 1 主要內(nèi)容定義病因發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷及鑒別診斷治療2 定 義多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma MM):是一種以異常漿細(xì)胞在骨髓異常增生,引起骨髓造血功能衰竭,產(chǎn)生異常增多的單克隆免疫球蛋白,并導(dǎo)致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯臐{細(xì)胞疾病.3 漿細(xì)胞漿細(xì)胞(plasma cell),又稱效應(yīng)B細(xì)胞. B淋巴細(xì)胞在抗原刺激下分化增殖而形成的一種不再具有分化增殖能力的終末細(xì)胞。漿細(xì)胞在體內(nèi)主要分布在淋巴結(jié)和脾臟.漿細(xì)胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結(jié)締組織內(nèi).漿細(xì)胞具有合成,貯存抗體即免疫球蛋白(immu

2、noglobulin,Ig)的功能,參與體液免疫反應(yīng). 4 M蛋白(Monoclonal Protein)即單克隆免疫球蛋白是指理化性質(zhì)十分均一,無(wú)與抗源結(jié)合的免疫活性(無(wú)完整結(jié)構(gòu),無(wú)活性)的免疫球蛋白.5 本周氏蛋白(BerceJones)本斯瓊斯蛋白: 異常漿細(xì)胞 合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈),因輕鏈為小分子可經(jīng)腎小球?yàn)V過排除,這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外.6 流行病學(xué)我國(guó)MM發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，低于西方工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家（約4/10萬(wàn)）。發(fā)病年齡大多在5060歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。7 【病因和發(fā)病機(jī)制】病因不明，遺傳、環(huán)境因素、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染、慢性

3、炎癥及抗原刺激等可能與發(fā)病有關(guān)。細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）是促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。進(jìn)展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞增生。8 【病理生理和臨床表現(xiàn)】（一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他組織器官的浸潤(rùn)與破壞（二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂（三）腎功能損害9 （一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他 組織器官的浸潤(rùn)與破壞1、骨骼破壞 骨髓瘤細(xì)胞在骨髓中增生，刺激由基質(zhì)細(xì)胞衍變而來的成骨細(xì)胞過度表達(dá)IL-6，激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及溶骨性破壞。骨痛為常見癥狀，隨病情發(fā)

4、展而加重。疼痛部位多在骶部，其次為胸背部、肋骨和下肢骨骼?；顒?dòng)或扭傷后劇痛者有自發(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、胸腰椎交接部。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)引起胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病的特征之一，如浸潤(rùn)骨髓可引起骨髓病性貧血。單個(gè)骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤。10 （一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他 組織器官的浸潤(rùn)與破壞2、貧血90%以上的患者出現(xiàn)程度不一的貧血，部分患者以貧血為首發(fā)癥狀。貧血的發(fā)生與骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)抑制造血、腎功能不全等有關(guān)。3、高鈣血癥出現(xiàn)嘔吐、乏力、意識(shí)模糊、多尿或便秘等。發(fā)生機(jī)制主要包括破骨細(xì)胞引起的骨再吸收和腎小球?yàn)V過率下降致鈣的清除能

5、力下降。11 （一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他 組織器官的浸潤(rùn)與破壞 4、髓外侵潤(rùn)器官腫大 如淋巴結(jié)、腎和肝脾腫大。神經(jīng)損害 胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經(jīng)根受累。腦神經(jīng)癱瘓較少見。多發(fā)性神經(jīng)病變，呈雙側(cè)對(duì)稱性遠(yuǎn)端感覺和運(yùn)動(dòng)障礙。如同時(shí)有多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病、單株免疫球蛋白血癥和皮膚改變者，稱為POEMS綜合癥。髓外骨髓瘤 孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中。漿細(xì)胞白血病 系骨髓瘤細(xì)胞侵潤(rùn)外周血所致，漿細(xì)胞超過2.0109/L時(shí)即可診斷，大多屬IgA型，其癥狀和治療同其他急性白血病。12 （二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglob

6、ulin,M蛋白）引起的全身紊亂1.感染 是導(dǎo)致死亡的第一位原因。因正常多克隆免疫球蛋白及中性粒細(xì)胞減少，免疫力低下，容易發(fā)生各種感染，如細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。2.高黏滯綜合癥 血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識(shí)障礙。13 （二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂3.出血傾向 鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見

7、。出血的機(jī)制：血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子的活性；血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁。4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象 少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴(kuò)大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現(xiàn)象。14 （三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制：游離輕鏈（本周蛋白）被腎近曲小管吸收后沉積在

8、上皮細(xì)胞漿內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張高血鈣引起多尿，以至少尿；尿酸過多，沉積在腎小管。15 血象骨髓象檢驗(yàn)其它檢驗(yàn)16 【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（一）血象 貧血可為首見征象，多屬正常細(xì)胞性貧血。血片中紅細(xì)胞排列成錢串狀（緡錢狀疊迭），可伴有少數(shù)幼粒、幼紅細(xì)胞。白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細(xì)胞白血病。17 血片中的漿細(xì)胞及紅細(xì)胞串錢狀排列18 多發(fā)性骨髓瘤血象19 【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（二）骨髓 骨髓中漿細(xì)胞大于30%，并伴有質(zhì)的改變。該細(xì)胞大小形態(tài)不一。細(xì)胞漿呈灰藍(lán)色，有時(shí)可見多核（23個(gè)核），核內(nèi)有核仁14個(gè)，核旁

9、淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍(lán)顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mott cell）。核染色質(zhì)疏松，有時(shí)凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽(yáng)性率。骨髓瘤細(xì)胞免疫表型為CD38+、CD56+， 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽(yáng)性。20 高倍鏡下，骨髓瘤細(xì)胞明顯增生21 以原始骨髓瘤細(xì)胞為主22 幼稚骨髓瘤細(xì)胞增生23 以成熟骨髓瘤細(xì)胞為主24 多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）25 多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網(wǎng)狀細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞）26 桑椹狀骨髓瘤細(xì)胞27 葡萄狀骨髓瘤細(xì)胞28 Russel小體29 【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（三）血液生化檢查 1

10、.單株免疫球蛋白血證的檢查（1）蛋白電泳：骨髓瘤細(xì)胞克隆產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)相同的單株免疫球蛋白 或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時(shí)可見一濃而密集的染 色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的M蛋白。（2）免疫固定電泳：可確定M蛋白的種類并對(duì)骨髓瘤進(jìn)行分形： IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕鏈型骨髓瘤約占 15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。 伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，不是鏈即為鏈。 約1%的患者血清或尿中無(wú)M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少 數(shù)患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈（、及） 是診斷重鏈病的重要證據(jù)。（3）血清免疫球蛋白定量測(cè)定：顯示M蛋白增多，正常免疫球 蛋白減少3

11、0 蛋白電泳圖 31 【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】 2.血鈣、磷測(cè)定 因骨質(zhì)破壞，出現(xiàn)高鈣血癥，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清堿性磷酸酶正常。 3.血清2 微球蛋白和血清白蛋白 2 微球蛋白由漿細(xì)胞分泌，與全身骨髓瘤細(xì)胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長(zhǎng)因子IL-6的活性呈負(fù)相關(guān)，均可用于評(píng)估腫瘤負(fù)荷及預(yù)后。32 【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】 4.C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH） LDH與腫瘤細(xì)胞活動(dòng)有關(guān)，CRP和血清IL-6呈正相關(guān)，故可反映疾病的嚴(yán)重程度。 5.尿和腎功能 90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白（Bence Jones pr

12、otein）。本周蛋白的特點(diǎn)：由游離輕鏈或構(gòu)成，分子量小，可在尿中大量排出。當(dāng)尿液逐漸加溫至4560時(shí)，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點(diǎn)時(shí)重新溶解，再冷至60以下，又出現(xiàn)沉淀。尿蛋白電泳時(shí)出現(xiàn)濃集區(qū)帶。33 【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（四）X線檢查 骨病變X線表現(xiàn)：典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；病理性骨折；骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。 為避免急性腎衰竭，應(yīng)禁止對(duì)骨髓瘤患者進(jìn)行X線靜脈腎孟造影檢查。（五）99m 锝-亞甲基二膦酸鹽（ 99m Tc-MDP） 骨顯像，可較X線提前36個(gè)月顯示骨病變。34 其 他：血沉：明顯增加 染色體

13、檢查：1/3患者有異常，以1、14重排最常見 細(xì)胞免疫學(xué)檢查：CD38、CD56均有高表達(dá) 分子生物學(xué)檢查 ：免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中檢出率為80 2微球蛋白檢查 ：能反應(yīng)腫瘤的負(fù)荷 35 診斷MM主要指標(biāo)為：骨髓中漿細(xì)胞30%；活組織檢查證實(shí)為骨髓瘤；血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。診斷MM次要指標(biāo)為：骨髓中漿細(xì)胞10%30%；血清中有M蛋白，但未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)溶骨性病變；其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。診斷MM至少要有一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo)，或者至少包括次要指標(biāo)和的三條次要指標(biāo)。明確MM診斷后應(yīng)根據(jù)固定免疫電泳的結(jié)果按M蛋白的

14、種類行MM分型診斷。36 【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasma cell dyscrasia）（二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥 （三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病 37 （一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasma cell dyscrasia） 1.巨球蛋白血癥 因骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無(wú)骨質(zhì)破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。 2.意義未明的單株免疫球蛋白血癥（MGUS） 單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經(jīng)數(shù)年而無(wú)變化，既無(wú)骨髓病變，骨髓中漿細(xì)胞不增多。血清2微球蛋白正常。個(gè)別在多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。 3.繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥 偶見

15、于慢性肝炎、自身免疫病、B細(xì)胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無(wú)克隆性骨髓瘤細(xì)胞增生。 4.重鏈病 免疫電泳發(fā)現(xiàn)、或重鏈。 5.原發(fā)性淀粉樣變性 病理組織學(xué)檢查時(shí)剛果紅染色陽(yáng)性。38 （二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等引起。反應(yīng)性漿細(xì)胞一般不超過15%且無(wú)形態(tài)異常，免疫表型為CD38+ 、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。39 （三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病如骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細(xì)胞將有助于鑒別。40 確立多發(fā)性骨髓瘤的診斷

16、和免疫球蛋白分型診斷后，應(yīng)按國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）進(jìn)行分期（表6-11-1），為判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療提供依據(jù)。有腎功能損害者歸入B組，腎功能正常者為A組。表6-11-1國(guó)際分期系統(tǒng)（International staging system,ISS）分期 分期的依據(jù)中數(shù)生存時(shí)間I期II期III期血清2微球蛋白35g/L介于I期和III期之間血清2微球蛋白5.5mg/L62個(gè)月44個(gè)月29個(gè)月41 【治療】對(duì)于無(wú)癥狀或無(wú)進(jìn)展的骨髓瘤的患者，1.冒煙性骨髓瘤：即其骨髓中瘤細(xì)胞的數(shù)量和M蛋白已達(dá)骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無(wú)溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現(xiàn)者，2.惰性骨髓瘤：雖然有三個(gè)以下的溶骨病變，

17、M蛋白達(dá)到中等水平（IgG70g/L，IgA50g/L），但并無(wú)臨床癥狀和進(jìn)展者， 1、2均可不治療，但如果疾病進(jìn)展及有病狀的患者，則需要治療。42 （一）化學(xué)治療初治病例可選用MPT方案（表6-11-2），其中沙利度胺（反應(yīng)停）有抑制新生血管生長(zhǎng)的作用。VAD方案不含烷化劑，適用于MPT無(wú)效者。難治性病例，可使用DT-PACE方案，也可選用蛋白酶體抑制藥Bortezomib （Velcade，萬(wàn)珂）和三氧化二砷。43 表6-11-2 骨髓瘤常用聯(lián)合治療方案 方案藥物一般劑量用法說明MPTVADDT-PACE美法侖（馬法蘭）潑尼松沙利度胺長(zhǎng)春新堿阿霉素地塞米松地塞米松沙利度胺順鉑阿霉素環(huán)磷酰胺VP164mg/（m2.d）40mg/（m 2d）100mg/d0.4mg/d10mg/d40mg/d40mg/d100mg/d10mg/d(m2.d)10mg/d400mg/dm240mg/d(m2.d)口服共7天口服共7天 Qd，連續(xù)半年靜脈滴注共4天靜脈滴注共4天口服，14，912，1720天口服，14天口服，連續(xù)靜脈滴注共4天靜脈滴注共4天靜脈注射共4天靜脈滴注共4天每4周重一次，至少半年每4周重復(fù)給藥44 （二）骨質(zhì)破壞的治療二膦酸鹽有抑制破骨細(xì)胞的作用，如唑來膦酸