中藥新藥用于功能性消化不良臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、.wd.wd.wd.中藥新藥用于功能性消化不良臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原那么一、概述功能性消化不良functional dyspepsia，F(xiàn)D是指胃和十二指腸功能紊亂引起的、經(jīng)檢查排除器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征，主要病癥包括：餐后飽脹、早飽感、中上腹痛、中上腹燒灼感，也可見到其他病癥如上腹部脹氣、噯氣、惡心、嘔吐等。FD分為上腹痛綜合征和餐后不適綜合征2個(gè)亞型。FD可能的發(fā)病機(jī)制包括胃十二指腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂、內(nèi)臟感覺高敏、胃酸分泌增加、幽門螺桿菌感染、精神心理因素等。FD屬于中醫(yī)的“胃脘痛和“胃痞的范疇。本病多因感受外邪、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞倦過度、稟賦缺乏，導(dǎo)致中焦氣機(jī)阻滯，脾胃升降失調(diào)，運(yùn)化功能

2、失健。其病理表現(xiàn)多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜；本虛多為脾虛，標(biāo)實(shí)多為氣滯、濕阻等。FD治療的主要目的是改善患者的病癥，提高其生存質(zhì)量。目前西醫(yī)的治療手段主要包括調(diào)整飲食和生活方式、抑制胃酸、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感等。但近1/3的患者療效不滿意，病癥反復(fù)。目前的臨床研究資料顯示，中藥治療可改善FD消化不良的病癥，顯示了良好的前景。本指導(dǎo)原那么旨在為針對(duì)功能性消化不良而開發(fā)的中藥新藥的臨床研究提供建議和指導(dǎo)。需要特別說明的是，本指導(dǎo)原那么所提出的要求，是目前專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)較為一致的看法和認(rèn)識(shí)，但不能完全代替研究者的臨床實(shí)踐和思考。功能性消化不良患者的分型、臨床表現(xiàn)、中醫(yī)證候類型、治那么治法等均各有不同，

3、研究者應(yīng)根據(jù)所研究藥物自身的特點(diǎn)和臨床定位，在臨床前研究結(jié)果根基上，遵照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)Good Clinical Practice，GCP相關(guān)要求，以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，以客觀評(píng)價(jià)中藥新藥治療功能性消化不良的有效性與安全性。二、臨床研究要點(diǎn)以功能性消化不良為適應(yīng)癥的中藥新藥臨床試驗(yàn)旨在明確所研究藥物的有效性和安全性。臨床研究前，應(yīng)在充分了解藥物的處方組成特點(diǎn)、臨床應(yīng)用經(jīng)歷、非臨床研究結(jié)果及中醫(yī)證候分型等前提下，結(jié)合立題依據(jù)，合理確定臨床定位，在此根基上，制定科學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)方案與方案。各期臨床試驗(yàn)之間應(yīng)進(jìn)展合理銜接。臨床研究過程中，還應(yīng)注意根據(jù)不同階段的

4、臨床試驗(yàn)研究結(jié)果動(dòng)態(tài)地進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估，盡可能在早期淘汰毒副作用大、風(fēng)險(xiǎn)高或無效的藥物，以控制藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還應(yīng)注意思考和表達(dá)所研究藥物在同類藥物中的優(yōu)勢和療效特點(diǎn)。開場臨床試驗(yàn)前，應(yīng)設(shè)立合理的洗脫期。一臨床定位中藥新藥治療功能性消化不良的臨床定位可著重于緩解患者的臨床病癥、提高生存質(zhì)量等。同時(shí)，可根據(jù)具體情況，設(shè)定合理的隨訪期以評(píng)價(jià)藥物的遠(yuǎn)期療效。如果新藥的定位主要針對(duì)胃動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感等病理生理改變，那么應(yīng)選擇相關(guān)客觀指標(biāo)如胃排空等進(jìn)展療效評(píng)價(jià)。二西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)功能性消化不良西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)階段主要參照羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)：FD診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.包括以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：a.餐后飽脹不適

5、b.早飽不適感c.中上腹痛指令人不適的中上腹痛d.中上腹燒灼不適2.無可以解釋上述病癥的構(gòu)造性疾病的證據(jù)包括胃鏡檢查*診斷前病癥出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。功能性消化不良可分為餐后不適綜合征PDS、上腹痛綜合征EPS兩個(gè)亞型。*確診餐后不適綜合征PDS和或上腹痛綜合征EPS必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1餐后不適綜合征PDS診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括以下1項(xiàng)或2項(xiàng)，且至少每周發(fā)作3日：a.餐后飽脹不適以致影響日?；顒?dòng)b.早飽不適感以致不能完成平常餐量的進(jìn)食常規(guī)檢查包括胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)可解釋上述病癥的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病的證據(jù)。*診斷前病癥出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。支持診斷的條件：a

6、.也可存在餐后中上腹痛或燒灼感、中上腹脹氣、過度噯氣和惡心b.嘔吐要考慮其他病癥c.燒心不是消化不良的病癥，但常與本病并存d.如病癥在排便或排氣后減輕，通常不應(yīng)將其考慮為消化不良的病癥e.其他個(gè)別消化病癥或病癥群如GERD和IBS病癥可與PDS并存2上腹痛綜合征EPS診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括以下1項(xiàng)或2項(xiàng)，且至少每周發(fā)作1日：a.中上腹痛以致影響日?；顒?dòng)b.中上腹燒灼不適感以致影響日常活動(dòng)常規(guī)檢查包括胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)可解釋上述病癥的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病的證據(jù)。*診斷前病癥出現(xiàn)至少6個(gè)月，近3個(gè)月符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。支持診斷的條件：a.疼痛可因進(jìn)餐誘發(fā)或緩解，或者可發(fā)生在空腹時(shí)b.也可存在餐后中上腹脹

7、氣、噯氣和惡心c.持續(xù)嘔吐提示可能為其他病癥d.燒心不是消化不良的病癥，但常與本病并存e.疼痛不符合膽囊或Oddi括約肌功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)f.如病癥在排便或排氣后減輕，通常不應(yīng)將其考慮為消化不良的病癥g.其他消化病癥如GERD和IBS病癥可與PDS并存三中醫(yī)證候診斷在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組方，應(yīng)根據(jù)處方成效合理確定中醫(yī)證候并提供充分依據(jù)。鑒于目前證候客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化研究的根基和現(xiàn)狀，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，證候相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用較成熟的、公認(rèn)的、標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。在具體藥物的臨床研究中，是否限定中醫(yī)證候，需要結(jié)合所研究藥物的實(shí)際情況而定。如有必要，還可考慮進(jìn)展證候探索研究。根據(jù)2017年最新發(fā)布的?功能

8、性ADDIN CNKISM.UserStyle消化不良中醫(yī)診療專家共識(shí)意見2017?，根據(jù)中醫(yī)對(duì)FD相關(guān)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，常見中醫(yī)證型主要包括脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證、寒熱錯(cuò)雜證。但是，F(xiàn)D相關(guān)中醫(yī)證型可能不局限于以上五種。假設(shè)采用其他中醫(yī)證型，應(yīng)符合中醫(yī)理論及臨床實(shí)踐的認(rèn)識(shí)，提供相應(yīng)的臨床證據(jù)，并制定標(biāo)準(zhǔn)的辨證標(biāo)準(zhǔn)。FD常見中醫(yī)證型：1.脾虛氣滯證主癥：胃脘痞悶或脹痛；納呆。次癥：噯氣；疲乏；便溏。舌脈：舌淡，苔薄白，脈細(xì)弦。證候診斷：主癥必備，加次癥2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。2.肝胃不和證主癥：胃脘脹滿或疼痛；兩脅脹滿。次癥：每因情志不暢而發(fā)作或加重；心煩；噯氣頻作；善

9、嘆息。舌脈：舌淡紅，苔薄白，脈弦。證候診斷：主癥必備，加次癥2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。3.脾胃濕熱證主癥：脘腹痞滿或疼痛；口干或口苦。次癥：口干不欲飲；納呆；惡心或嘔吐；小便黃。舌脈：舌紅，苔黃厚膩，脈滑。證候診斷：主癥必備，加次癥2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。4.脾胃虛寒弱證主癥：胃脘隱痛或痞滿；喜溫喜按。次癥：泛吐清水；食少或納呆；疲乏；手足不溫；便溏。舌脈：舌淡，苔白，脈細(xì)弱。證候診斷：主癥必備，加次癥2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。5.寒熱錯(cuò)雜證主癥：胃脘痞滿或疼痛，遇冷加重；口干或口苦。次癥：納呆；嘈雜；惡心或嘔吐；腸鳴；便溏。舌脈：舌淡，苔黃；脈弦細(xì)滑。證候診斷：主癥必備，加次癥2項(xiàng)，參考舌

10、脈，即可診斷。四受試者選擇納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)1.納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床定位、處方特點(diǎn)及前期研究結(jié)果制定適宜的病例納入標(biāo)準(zhǔn)，明確功能性消化不良的分型、中醫(yī)證候、適宜年齡范圍及性別等。是否區(qū)分、選擇上腹痛綜合征或餐后不適綜合征單獨(dú)納入研究，或是否進(jìn)展上腹痛綜合征、餐后不適綜合征的分層設(shè)計(jì)研究，可根據(jù)所研究藥物的自身特點(diǎn)斟酌確定。建議納入病例的初始病癥評(píng)分要求1項(xiàng)及以上主要病癥評(píng)分2分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見下文有效性研究與評(píng)價(jià)局部。入組的受試者年齡一般限定在1865歲之間，性別不限；假設(shè)有必要，也可根據(jù)處方的適應(yīng)人群擴(kuò)大年齡范圍，確定特定的性別要求，同時(shí)應(yīng)說明理由和考慮。根據(jù)藥物的劑型、給藥途徑、作用機(jī)制和中醫(yī)證候特

11、點(diǎn)等，合理確定納入病例的病程要求。入組患者必須有胃鏡檢查診斷，胃鏡下診斷應(yīng)為未見異常或慢性胃炎，鏡下不能見到明顯糜爛，且病理檢查無明顯萎縮、腸上皮化生、異型增生。應(yīng)以6個(gè)月內(nèi)三級(jí)甲等醫(yī)院的胃鏡檢查結(jié)果為準(zhǔn)。入組患者建議完善Hp檢測。受試者應(yīng)在知曉試驗(yàn)的目的、藥物的主要作用、可能的風(fēng)險(xiǎn)及獲益的根基上簽署知情同意書，志愿受試，知情同意過程符合GCP的相關(guān)規(guī)定。2.排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)處方特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥情況、臨床定位、前期研究結(jié)果，并考慮可能的有效性、安全性及倫理學(xué)要求等因素，合理制定病例排除標(biāo)準(zhǔn)。例如：消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病引起的消化不良，如消化性潰瘍、反流性食管炎、糜爛性胃炎2級(jí)以上、萎縮性胃炎、消化道

12、腫瘤、消化道出血、肝膽胰腺疾病、腸梗阻、炎癥性腸病等。影響消化道動(dòng)力的全身疾病，如糖尿病、慢性腎功能不全、結(jié)締組織病、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、腦、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴(yán)重疾病者。有腹部手術(shù)史闌尾切除術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)除外。妊娠期、哺乳期婦女，近期有生育方案的患者。法律規(guī)定的殘疾患者盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾。疑心或確有酒精、藥物濫用病史者。近期或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者，或服用的藥物可能對(duì)試驗(yàn)藥物的有效性評(píng)估產(chǎn)生影響如抑酸/制酸藥、非甾體類抗炎藥、抗膽堿能藥物、糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥等。過敏體質(zhì)，如對(duì)兩種或以上藥物或食物過敏史者，或?qū)Ρ舅幊煞葸^敏者。根據(jù)研究者的判

13、斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)等易造成失訪的情況。其他需要排除的患者。五中止/退出標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)功能性消化不良的臨床特點(diǎn)，在中藥新藥臨床試驗(yàn)中，考慮受試者的依從性、臨床反響等具體情況制定嚴(yán)格的中止/退出標(biāo)準(zhǔn)。例如：治療期間出現(xiàn)病癥加重，且不能緩解，或出現(xiàn)與試驗(yàn)藥物無關(guān)的新發(fā)疾病，影響藥物療效評(píng)價(jià)，根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停頓臨床研究者。治療期間發(fā)生不良事件或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停頓臨床研究者。臨床研究方案實(shí)施中發(fā)生了重要偏差，如依從性太差等，難以評(píng)價(jià)藥物療效者。受試者在臨床研究過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)展臨床研究，提出退出臨床研究者。受試者在臨床研究過程中受孕。六對(duì)

14、照組設(shè)置1.撫慰劑對(duì)照FD屬于功能性疾病，在符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原那么的前提下，應(yīng)設(shè)置撫慰劑對(duì)照。設(shè)置撫慰劑對(duì)照可以抑制受試者、研究者以及參與療效和安全性評(píng)價(jià)的工作人員等由于心理因素所造成的試驗(yàn)結(jié)果的偏倚。2.陽性藥對(duì)照為了研究中藥新藥療效和特點(diǎn)，表達(dá)上市價(jià)值，可在撫慰劑對(duì)照的根基上設(shè)立陽性藥對(duì)照進(jìn)展三臂試驗(yàn)。陽性對(duì)照藥選擇應(yīng)安全可靠、公認(rèn)有效、可比。安全：具有較高的安全性是藥物上市的根基，也應(yīng)是選擇其作為臨床試驗(yàn)陽性對(duì)照藥物的前提?？煽康陌踩圆皇侵杆幬餂]有不良反響的絕對(duì)安全，而是對(duì)于藥物的不良反響有較清楚的認(rèn)識(shí)和研究，對(duì)潛在可能發(fā)生的不良反響可以預(yù)期。公認(rèn)有效：假設(shè)選擇中成藥作為陽性藥，需考慮：

15、是否通過撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)，如果藥物上市前通過嚴(yán)格的撫慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證明其有效性，無疑是可靠的對(duì)照藥。是否經(jīng)過優(yōu)效性檢驗(yàn)，如果藥物經(jīng)過嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)效性檢驗(yàn)，不管對(duì)照組是撫慰劑、西藥，還是中藥，如果優(yōu)效性檢驗(yàn)證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，那么試驗(yàn)組藥物的有效性是肯定的。是否開展了上市后循證研究，如藥物上市前未進(jìn)展嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，但近年開展了嚴(yán)格的上市后循證研究，證明其有效性的藥物，也可以作為對(duì)照藥。可比：可比性是陽性對(duì)照藥選擇的另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照藥物應(yīng)具有與試驗(yàn)藥物一樣或相似的成效主治。 七療程與觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)臨床定位、藥物處方特點(diǎn)和給藥途徑、主要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)等，設(shè)定合理的

16、療程和觀察時(shí)點(diǎn)。建議充分考慮中藥的作用規(guī)律和特點(diǎn)，從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分地暴露時(shí)間。推薦臨床研究療程為412周。具體藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，可根據(jù)試驗(yàn)藥物不同的特點(diǎn)和臨床定位，進(jìn)展短、中、長療程的探索性研究。臨床病癥采用日志卡記錄，每1至2周訪視1次；評(píng)價(jià)客觀療效的檢查工程及量表在治療前后各記錄1次。推薦隨訪時(shí)間不少于4周。八有效性研究與評(píng)價(jià)有效性評(píng)價(jià)方法、觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)臨床定位合理確定。不同的臨床定位，其療效評(píng)價(jià)方法、療效指標(biāo)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)也不一樣。在對(duì)中藥的療效觀察中必須充分考慮中藥的作用特點(diǎn)和規(guī)律。臨床試驗(yàn)方案中必須明確主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

17、應(yīng)依據(jù)功能性消化不良臨床研究領(lǐng)域公認(rèn)的方法和標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)進(jìn)展科學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估，使其能準(zhǔn)確可信地反映受試藥物的臨床療效。中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)使用能夠反映證候特征的動(dòng)態(tài)變化指標(biāo)如病癥、體征和舌象等為主要評(píng)價(jià)依據(jù)。鼓勵(lì)具有中醫(yī)特色的療效指標(biāo)。功能性消化不良是功能性疾病，一般將病癥療效作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：1.疾病療效評(píng)價(jià)1.1主要病癥疾病療效評(píng)價(jià)推薦作為主要療效指標(biāo)可采用主要病癥總體積分法，包括餐后飽脹不適、早飽感、中上腹痛、中上腹燒灼感的評(píng)分之和。如果藥物臨床定位只針對(duì)餐后不適綜合征，可選取餐后飽脹不適、早飽感兩項(xiàng)病癥評(píng)分；如果藥物臨床定位只針對(duì)上腹痛綜合征，可選取中上腹痛

18、、中上腹燒灼感兩項(xiàng)病癥評(píng)分。入選患者的初始病癥評(píng)分要求1項(xiàng)及以上主癥評(píng)分2分?；颊呙咳胀ㄟ^日記卡進(jìn)展評(píng)分，每周的平均積分與基線時(shí)比較下降50%認(rèn)為是每周應(yīng)答，應(yīng)答周數(shù)大于整個(gè)觀察期周數(shù)的50%認(rèn)為有效。同時(shí)組間可進(jìn)展積分變化比較。消化不良病癥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)無病癥0分輕度1分中度2分重度3分無病癥輕微，只有關(guān)注時(shí)才能感覺到，不影響日常生活和工作病癥尚能忍受，局部影響日常生活和工作病癥明顯，難以忍受，明顯影響日常生活和工作1.2總體疾病療效評(píng)價(jià)可采用7點(diǎn)Likert量表進(jìn)展疾病總體療效評(píng)價(jià)。每周臨床研究者詢問受試者以下問題：“在過去的一周內(nèi)，您的消化不良病癥與治療前相比緩解程度如何患者在= 1 * GB

19、3病癥明顯改善，= 2 * GB3病癥改善，= 3 * GB3病癥輕微改善，= 4 * GB3沒有變化，= 5 * GB3病癥輕微加重，= 6 * GB3病癥加重，= 7 * GB3病癥明顯加重。在治療周期的最后訪視時(shí)點(diǎn)，選擇= 1 * GB3= 2 * GB3的患者定義為治療有應(yīng)答，選擇= 3 * GB3= 7 * GB3的患者定義為無應(yīng)答。2.主要病癥單項(xiàng)療效評(píng)價(jià)2.1單項(xiàng)積分評(píng)價(jià)患者每日通過日記卡進(jìn)展評(píng)分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照上文“消化不良病癥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，每周的單項(xiàng)病癥平均評(píng)分與基線時(shí)比較下降30%認(rèn)為是每周應(yīng)答，應(yīng)答周數(shù)大于整個(gè)觀察期周數(shù)的50%，認(rèn)為有效。同時(shí)組間可進(jìn)展單項(xiàng)病癥評(píng)分變化的比較。2

20、.2單項(xiàng)病癥消失率評(píng)價(jià)治療完畢時(shí)單項(xiàng)消化不良病癥消除的患者比率。3.中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)需考慮到不同證型的主癥、次癥、胃腸道病癥和非胃腸病癥特點(diǎn)及變化情況，制定合理的證候評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。4.生存質(zhì)量和精神心理療效評(píng)價(jià)功能性消化不良是功能性疾病，常會(huì)影響患者的生存質(zhì)量及精神心理狀態(tài)。中藥新藥可選用公認(rèn)的評(píng)價(jià)工具進(jìn)展相關(guān)療效研究。生存質(zhì)量評(píng)分工具建議選用FD疾病專用相關(guān)量表，如尼平消化不良指數(shù)Nepean Dyspepsia Index，NDI、功能性消化不良生存質(zhì)量量表FDQOL等。常用的精神心理狀態(tài)評(píng)價(jià)量表有漢密爾頓焦慮量表Hamilton Anxiety Scale，HAMA和漢密爾頓

21、抑郁量表Hamilton Depression Scale，HAMD等。九安全性研究與評(píng)價(jià)研究者應(yīng)本著對(duì)受試者負(fù)責(zé)的態(tài)度，結(jié)合所研究藥物的特性和前期研究結(jié)果，有目的地進(jìn)展安全性研究。在試驗(yàn)中應(yīng)該密切觀察受試者的反響情況，進(jìn)展安全性的評(píng)價(jià)。首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征體溫、呼吸、心率、血壓，血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，血糖和心電圖等安全性指標(biāo)，具體參照?中藥新藥臨床研究一般原那么?。其次，還應(yīng)充分考慮到處方組成及已經(jīng)暴露的一切可疑的安全性問題，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)藥物可能存在潛在的安全性問題及臨床前研究毒理結(jié)果，設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性指標(biāo)，并設(shè)立合理的檢測時(shí)點(diǎn)。試驗(yàn)過程中假設(shè)出現(xiàn)不良反響、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異

22、常，應(yīng)及時(shí)觀察受試者病情變化，并及時(shí)復(fù)查、追蹤，進(jìn)展綜合分析，重視不良事件的報(bào)告。再者，對(duì)于安全性評(píng)價(jià)，除受試者的自行報(bào)告之外，在訪視時(shí)進(jìn)展實(shí)驗(yàn)室檢查，并由臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人員通過問卷調(diào)查表確定不良事件。在臨床試驗(yàn)中，一旦獲得受試者簽署的、注明日期的知情同意書后，受試者可能的話，也包括其看護(hù)人、代理人或法定監(jiān)護(hù)人報(bào)告的不良事件將被記錄，直至試驗(yàn)完畢。研究者將根據(jù)申辦者的要求，對(duì)患者報(bào)告的不良事件進(jìn)展一段時(shí)間的隨訪。臨床試驗(yàn)期間著重觀察可預(yù)期的不良反響，并應(yīng)注意隨時(shí)觀察和記錄非預(yù)期的不良反響。試驗(yàn)過程中假設(shè)出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時(shí)觀察受試者伴隨病癥，并及時(shí)復(fù)查、跟蹤，分析原因。如有必要

23、及時(shí)增加其他相關(guān)的安全性檢測指標(biāo)以判斷受試者的轉(zhuǎn)歸、與藥物的相關(guān)性。十合并用藥在整個(gè)臨床試驗(yàn)期間，禁用對(duì)胃腸道動(dòng)力、胃酸分泌、胃黏膜以及對(duì)內(nèi)臟感覺有影響的藥物，包括：抗膽堿藥、質(zhì)子泵抑制劑PPI、H2受體阻滯劑、解痙藥、止吐藥、助消化藥以及黏膜保護(hù)劑、促動(dòng)力藥、鎮(zhèn)痛藥、局麻藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮抑郁藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥、唑類抗真菌藥等，以及對(duì)本病有影響的相關(guān)中藥。如果在臨床試驗(yàn)中伴隨使用了某些藥物，那么應(yīng)在病例報(bào)告表中記錄每天的給藥量、給藥時(shí)間、給藥原因等。如果需要對(duì)不良反響進(jìn)展治療，那么應(yīng)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)人員決定如何給藥，如果藥物是影響臨床試驗(yàn)評(píng)估的制止藥物，那么受試者必須退出試驗(yàn)。合并高血壓病、冠心病等根基疾病的受試者，應(yīng)注意評(píng)