實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇和利用

1、關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和利用第一張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇基本原則第二節(jié) 論文中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的描述第三節(jié) 醫(yī)藥研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和應(yīng)用第四節(jié) 其它研究中的動(dòng)物選擇第二張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇基本原則一、根據(jù)課題研究的目的、內(nèi)容、水平，選用相匹配的標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物。 一切動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都是為科學(xué)研究服務(wù)的，選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，首要的就是要根據(jù)研究的內(nèi)容來選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。第三張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月蛙的大腦不發(fā)達(dá)，不可作為高級神經(jīng)活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)，但蛙的脊髓具有最簡單的反射中樞，做神經(jīng)反射弧實(shí)驗(yàn)，簡單、直觀、明確、容易分析。第四張

2、，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二、必要的預(yù)試驗(yàn)有助于選擇與本課題 相適應(yīng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。動(dòng)物預(yù)試驗(yàn)的作用在于：1.初步觀察動(dòng)物是否適宜于本項(xiàng)目的研究2.熟悉動(dòng)物的生物學(xué)特性及飼養(yǎng)管理3.檢查與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)配套的實(shí)驗(yàn)條件、方法是否初步到位第五張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三、充分利用與人具有某種相似 性的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物絕大多數(shù)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)研究的最終目的是要為人類服務(wù)的。因此在實(shí)際可能的情況下，盡量選擇那些生物學(xué)特征及解剖生理特點(diǎn)等與人類類似的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。第六張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一般來說，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物愈高等，進(jìn)化程度愈高、其機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)愈復(fù)雜，反應(yīng)就愈接近人類，猴、拂拂

3、、猩猩、長臂猿等靈長目動(dòng)物是最近似于人類的理想動(dòng)物。但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，并非僅靈長類動(dòng)物在生物學(xué)特性、解剖生理特點(diǎn)等方面與人具有相似性。第七張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月猴、狗、大鼠與人在藥物代謝方面的相似性1、結(jié)構(gòu)功能的相似性動(dòng)物與人相似性很相似相似有些相似總體猴1215431狗6121432大鼠1131731第八張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、時(shí)象或年齡狀態(tài)的相似性第九張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3.群體分布的相似性 在以群體為對象的研究課題,有時(shí)要考慮到選擇與人群基因型及表現(xiàn)型分布類型相似的動(dòng)物類別。主要是一些封閉群動(dòng)物，如:KM小鼠,Wistar大鼠,

4、畢格犬等。人類封閉群動(dòng)物群體分布相似第十張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4.生態(tài)或健康狀況的相似性 在正常生命過程的研究中，找到與人類生態(tài)情況相似的替代模型非常重要?，F(xiàn)有的不同微生物學(xué)質(zhì)量級別的普通動(dòng)物、清潔動(dòng)物、SPF動(dòng)物、無菌及悉生動(dòng)物分別代表著不同的微生態(tài)模式并具有不同特點(diǎn),適用于不同研究目的。第十一張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5.疾病特點(diǎn)的相似性 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有許多自發(fā)或誘發(fā)性疾病能局部或全部地反映與人類類似的疾病過程及特點(diǎn)，可用于研究相關(guān)的人類疾病。第十二張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月6、操作實(shí)感的相似性 外科手術(shù)性的操作模型中或教學(xué)示教中,常選擇體型

5、較大的動(dòng)物。第十三張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月1、差異性原則 由于物種之差異，各種動(dòng)物之間存在基因型、組織型、代謝型、易感性等方面的差別，這種差異有時(shí)可作為研究課題所需的一種指標(biāo)或特殊條件。四、其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇原則第十四張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月如：對毒性或抑制機(jī)制的敏感性的差異常被利用于藥物尤其是抗菌、抗腫瘤藥物的研究，這類差異越大則藥物特異性越強(qiáng)。利用這一特點(diǎn)，人們可能找對人類毒性小而對病原微生物或腫瘤細(xì)胞殺傷力強(qiáng)的藥物。 又如，免疫缺陷模型在組織排斥反應(yīng)上的差異，使得同種異體移植或異種異體移植得以實(shí)現(xiàn)。第十五張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、易化

6、原則 進(jìn)化程度高或結(jié)構(gòu)機(jī)能復(fù)雜的動(dòng)物有時(shí)會給實(shí)驗(yàn)條件的控制和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的獲得帶來難以預(yù)料的困難。應(yīng)依據(jù)易化原則選擇那些結(jié)構(gòu)功能簡單而又反映研究指標(biāo)特質(zhì)的動(dòng)物。第十六張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 例如：在遺傳研究中，用壽命短、繁殖快的果蠅取得了豐碩的成果，而同樣方法若改用靈長目動(dòng)物其難度是很難設(shè)想的。 有時(shí)為了刪除系統(tǒng)作用背景對某器官或某功能進(jìn)行研究，可用離體方法進(jìn)行。第十七張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、相容或匹配原則 所謂“相容”或“匹配”是指所用動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)化品質(zhì)應(yīng)與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、技術(shù)條件、實(shí)驗(yàn)方法等條件相適應(yīng)。在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)不但要了解實(shí)驗(yàn)儀器精度和靈敏性能了解試劑的品質(zhì)

7、、性能以及試劑和儀器之間的匹配性能，也要了解動(dòng)物或動(dòng)物模型對實(shí)驗(yàn)手段的反應(yīng)能力。避免應(yīng)用高精儀器、試劑和低品位動(dòng)物或低反應(yīng)性能匹配，或用低性能測試手段與高反應(yīng)性動(dòng)物相匹配的不相協(xié)調(diào)的配合。第十八張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、易獲性原則 易獲性是理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物條件之一。 雖然貓、狗、豬及靈長動(dòng)物居于較高進(jìn)化水平，各有其研究價(jià)值，尤其是靈長類動(dòng)物在許多方面有不可替代的優(yōu)越性。然而這些大動(dòng)物則往往由于其較長生殖周期，低繁殖率或產(chǎn)仔率等弱點(diǎn)而影響其易獲性，因而亦影響其被選用，故通常不作首選。第十九張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月從Little 1901年育成第一株近交小鼠至今

8、，已有常用近交系小鼠260多系，近交大鼠100多系，30多系近交地鼠，還有近交系鼠和近交免。此外，還有許多嚙齒目封閉群、突變系、雜交系動(dòng)物可供選擇。這些動(dòng)物因其繁殖周期短，多胎性等特點(diǎn)，使其非常易獲，且又是小型哺乳動(dòng)物，在進(jìn)化上比其他綱的脊椎動(dòng)物要優(yōu)越，而且有豐富而清楚的背景資料、文獻(xiàn)索引、價(jià)低、分布又廣，故為實(shí)驗(yàn)的良好選擇。 第二十張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5、重現(xiàn)性、均一性原則 重現(xiàn)性和均一性為實(shí)驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量品質(zhì)所在。若實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能再現(xiàn)或不穩(wěn)定，則該結(jié)果的可靠性便成了問題。第二十一張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月理論上說一定的基因型產(chǎn)生一定的表現(xiàn)型和演出型。因此，選

9、擇基因型一致或相似是保障重現(xiàn)性和穩(wěn)定性的重要措施。一般情況下近交系動(dòng)物的生物反應(yīng)穩(wěn)定性、實(shí)驗(yàn)重復(fù)性都較封閉群好。F1代雜交群在一定程度上兼有近交系和遠(yuǎn)交群的特點(diǎn)。封閉群動(dòng)物雖然能較好地代表自然群體，但群與群之間有時(shí)存在有差異。因而在重現(xiàn)性上都有一定問題。第二十二張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月周圍環(huán)境與發(fā)育環(huán)境是影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表現(xiàn)型、演出型的重要因素。營養(yǎng)因素對胚胎影響、不同微生態(tài)環(huán)境、動(dòng)物的疾病狀況等等，都會影響實(shí)驗(yàn)反應(yīng)穩(wěn)定性，故也是選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的重要指標(biāo)。 genotype基因型 phenotype表現(xiàn)型 dramatype 演出型發(fā)育環(huán)境developmental周圍環(huán)境 pro

10、ximate第二十三張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月五、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的外推大多數(shù)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)研究的最終目的是要為人類服務(wù)的。因此動(dòng)物模型和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果都要外推到人身上去，這就是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的外推（extrapolation）。因?yàn)閯?dòng)物與人不是同一種生物，加之不同的動(dòng)物有不同的功能和代謝特點(diǎn)，所以肯定一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果最好采用兩種以上的動(dòng)物進(jìn)行觀察比較。第二十四張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月所選的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中一種為嚙齒類動(dòng)物，另一種為非嚙齒類動(dòng)物，如藥物毒性試驗(yàn)。常用的實(shí)驗(yàn)序列是小鼠、大鼠、狗、猴或小型豬。第二十五張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月六、不同規(guī)格實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選用

11、1、年齡 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的年齡不同，其生物學(xué)特性也不同。2、體重 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重與年齡有一定的相關(guān)性，在正常營養(yǎng)狀態(tài)及飼養(yǎng)條件下，也可根據(jù)體重加以選擇，發(fā)育正常、體重符合要求的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。第二十六張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、性別 許多實(shí)驗(yàn)證明，同一品種（系）動(dòng)物不同性別對許多外界刺激的反應(yīng)不一致，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響不同。 一般來說，無特殊要求宜選用雌雄各半。 第二十七張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月七、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和應(yīng)用要注意有關(guān)國際規(guī)范和動(dòng)物福利國際上普遍要求動(dòng)物實(shí)驗(yàn)達(dá)到實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范（Good laboratory pracitice，GLP）和標(biāo)準(zhǔn)操作程序（Stand

12、ard operating procedure，SOP）。同時(shí)國際上廣泛宣傳3R原則。第二十八張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 論文中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的描述品種、品系的名稱微生物質(zhì)量來源合格證號性別年齡體重?cái)?shù)量實(shí)驗(yàn)和飼養(yǎng)環(huán)境動(dòng)物實(shí)驗(yàn)處理方式第二十九張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié)醫(yī)藥研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和應(yīng)用第一部分：藥理學(xué)研究中的選擇一、 藥效學(xué)二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥物正常濃度范圍代謝動(dòng)力學(xué)）三、一般藥理學(xué)（主要藥效學(xué)外的其他藥理作用，又叫安全藥理，現(xiàn)規(guī)到毒理學(xué)研究范疇）第三十張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、主要藥效學(xué) 新藥藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）

13、總的要求：1、方法體內(nèi)體外兩種以上試驗(yàn)方法證明主要藥效，其中一種必須是整體的正常動(dòng)物或模型動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅仨毮芊从乘幚碜饔玫谋举|(zhì)。無法滿足上述動(dòng)物和模型要求時(shí)，應(yīng)予以充分說明理由，改用其它模型。第三十一張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、指標(biāo) 應(yīng)能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)客觀，能定量或半定量。3、劑量 應(yīng)做出量效關(guān)系，盡量求出ED50，或有效劑量范圍。量效關(guān)系不明確的藥物應(yīng)說明原因。第三十二張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、給藥方法 應(yīng)采用擬推薦臨床應(yīng)用的給藥方法。如該法在動(dòng)物上無法實(shí)施時(shí)，應(yīng)予說明，改用他法。5、對照 應(yīng)有空白對照和巳知標(biāo)準(zhǔn)陽性藥物或治療措施對照。第三

14、十三張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）有關(guān)說明：1、動(dòng)物選擇 一般選擇的動(dòng)物應(yīng)是品系清楚、成年、健康、雌雄各半、符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理要求、且對藥效學(xué)反映敏感的動(dòng)物。 但同時(shí)要注意對動(dòng)物年齡、性別、種屬的選擇。2、模型的建立第三十四張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、分組：單組比較設(shè)計(jì)：同一個(gè)體的前后觀測指標(biāo)比較，消除了個(gè)體差異。配對比較設(shè)計(jì)：將性質(zhì)相同的動(dòng)物為一對，配成若干對，再將一對動(dòng)物隨機(jī)分配在兩組，取得均衡實(shí)驗(yàn)。減少誤差和個(gè)體差異。完全隨機(jī)設(shè)計(jì)拉丁方設(shè)計(jì)：適用于多因素實(shí)驗(yàn)。正交設(shè)計(jì)：多因素、多水平的實(shí)驗(yàn)。第三十五張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、劑量(一)

15、最小有效量： 藥物達(dá)到開始出現(xiàn)藥效的劑量。(二)極量： 是指安全用藥的極限劑量。(三)治療量(常用量) ：治療量是指臨床常用有效劑量范圍。它比最小有效量要高，又比藥物極限量要低。(四)最小中毒量 ：最小中毒量是指藥物已超過極量，使機(jī)體開始出現(xiàn)中毒的劑量。第三十六張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月(五)中毒量： 中毒量是指大于最小中毒量，使機(jī)體中毒的劑量。(六)致死量： 致死量是引起機(jī)體死亡的劑量。(七)藥物的安全范圍： 是指最小有效量與極量之間的范圍。安全范圍廣的藥物，其安全性大；安全范圍窄的藥物，其安全性小。以上是臨床應(yīng)用的各種劑量。此外，在實(shí)驗(yàn)研究中，還要引用統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算的兩種劑量：

16、半數(shù)致死量(LD50)及半數(shù)有效量(ED50)。 第三十七張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）給藥量的確定參考結(jié)構(gòu)和作用相似的藥物劑量作為應(yīng)用劑量或者以小鼠中毒劑量或致死劑量的1/5或1/10作為應(yīng)用劑量按等比關(guān)系設(shè)立至少3個(gè)劑量組進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考慮動(dòng)物種屬，年齡，給藥途徑調(diào)整給藥劑量。第三十八張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）人與動(dòng)物及各類動(dòng)物間藥物劑量的換算按體表面積計(jì)算A=K(W2/3/10000)A：體表面積（m2）；W：體重(g);K：體表面積系數(shù)小鼠大鼠豚鼠家兔貓犬猴人K9.19.19.810.111.211.810.5第三十九張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2

17、022年6月例如：某藥大鼠劑量為250mg/kg，問犬的給藥劑量？ （假設(shè)一般實(shí)驗(yàn)大鼠0.2 kg，實(shí)驗(yàn)犬10 kg）算大鼠體表面積：A=0.031 m2 將mg/kg 劑量換算為mg/ m2劑量：（250mg/kg 0.2 kg）/ 0.031 m2=1608 mg/ m2算犬體表面積： A=0.5198m2算犬給藥劑量： 1608 mg/ m2 0.5198m2 /10 kg =84 mg/kg 第四十張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月按體型系數(shù)換算 dA=dBRA/RB（wA/wB）1/3 dA和dB分別是A、B兩種動(dòng)物的每kg體重劑量（mg/kg) RA和RB分別是A、B兩種動(dòng)

18、物的體型系數(shù) wA和wB分別是A、B兩種動(dòng)物的體重小鼠大鼠豚鼠兔貓猴犬人R5990999382111104100第四十一張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)目的：了解新藥在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。內(nèi)容：藥時(shí)曲線、吸收速率、清除速率、分布情況等等。健康成年動(dòng)物首選動(dòng)物種類及性別盡量和藥效學(xué)或毒理學(xué)一致。藥物動(dòng)力參數(shù)測定以大動(dòng)物為好。藥物分布實(shí)驗(yàn)以大鼠或小鼠為好。第四十二張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三、一般藥理學(xué)研究目的：了解新藥的全面藥理作用， 補(bǔ)充毒性觀察之不足，為長期毒性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。內(nèi)容： 至少觀察3個(gè)系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)

19、 、心血管系統(tǒng)、 呼吸系統(tǒng) 。盡量選擇和主要藥效學(xué)一致的動(dòng)物對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，一般用犬，而不用小鼠和兔對性別要求不嚴(yán)。對神經(jīng)系統(tǒng)，多用小鼠、大鼠第四十三張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）抗腫瘤藥物研究 抗腫瘤藥物的研究中常選擇以下3種類型的動(dòng)物模型。 1.自發(fā)性腫瘤模型 2.誘發(fā)性腫瘤模型 3.移植性腫瘤模型四、一些常用藥物研究中的動(dòng)物選擇第四十四張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月自發(fā)性腫瘤模型如：AKR的自發(fā)性白血病，C3H的自發(fā)性乳腺癌誘發(fā)性腫瘤模型 用射線、二甲基苯蒽（DMBA）、黃曲霉素等誘發(fā)大小鼠、兔等發(fā)生癌癥。移植性腫瘤模型 通常是接種一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞

20、，或者是一些可致癌的病毒濾液，成功率接近100，是最常用的抗腫瘤藥篩選模型。第四十五張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月早期的抗癌藥物研究均以動(dòng)物腫瘤為篩選模型，隨著T細(xì)胞免疫缺陷的裸鼠以及T、B細(xì)胞均缺陷的Scid鼠的發(fā)現(xiàn)，人體腫瘤異種移植動(dòng)物模型得到了極大的發(fā)展，為抗癌藥物的尋找提供了更好的動(dòng)物模型。第四十六張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）心血管系統(tǒng)疾病研究1、動(dòng)脈粥樣硬化癥研究：早期選用鳥類（雞和鴿）和兔。但兔病變的局部解剖學(xué)與人類不同。兔是草食動(dòng)物，膽固醇代謝與人不完全一致。目前常用大鼠、小型豬、狗、鴿、非人靈長類。恒河猴可以廣泛的主動(dòng)脈和各個(gè)動(dòng)脈的粥樣硬化。豬在

21、高脂飼料誘導(dǎo)下形成的動(dòng)脈粥樣硬化病變和分布與人很相似，又較猴便宜。第四十七張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、高血壓研究：常用狗和大鼠試驗(yàn)性高血壓模型常對動(dòng)物給予加壓物質(zhì)或進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎腎動(dòng)脈制備。自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型有，等大鼠品系。第四十八張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 SHR (spontaneously hypertensionrat)是日本人okamoto用Wistar交配逐代選育而成。其發(fā)病表現(xiàn)與人原發(fā)性高血壓極為相似，是高血壓研究的最佳模型。1.52月齡就開始出現(xiàn)病變。血壓高、心臟肥大、出現(xiàn)腦梗死、心肌梗死、動(dòng)脈肥厚等。繁殖正常。 它和人類自發(fā)性高血壓有很多相近

22、之。如：都是遺傳因素占主要地位；病程相似，血壓隨年齡增加而增加；高血壓早期有高血流特征；刺激和大量攝入食鹽加重病情；發(fā)生繼發(fā)性心血管損害。第四十九張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、心肌缺血試驗(yàn)研究： 狗、豬、兔、大鼠、貓。 狗心臟解剖和人類似，冠狀血管容易操作，心臟抗紊亂能力強(qiáng)，狗容易馴服。 豬的冠狀循環(huán)和血液動(dòng)力學(xué)和人類似，側(cè)枝循環(huán)比狗少，容易造成心肌缺血 兔開胸手術(shù)不需要人工呼吸。第五十一張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、心率失常試驗(yàn)研究： 豚鼠、狗、豬、猴、兔、大鼠、貓。 需要注意：小型動(dòng)物因心臟小，沖動(dòng)傳遞通路比較

23、短，心室失常的震顫自發(fā)恢復(fù)較快。 大鼠對強(qiáng)心甙不敏感。大小鼠心電圖無ST段。若做開胸和心臟實(shí)驗(yàn)，兔是首選動(dòng)物。第五十二張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）消化系統(tǒng)疾病研究: 1、狗有發(fā)達(dá)的消化系統(tǒng)，而且有與人相似的消化過程，適宜作消化系統(tǒng)的慢性實(shí)驗(yàn)。 2、獼猴適合做人痢疾桿菌病， 3、大鼠肝再生能力強(qiáng)，適合肝切除術(shù)，4、維生素C缺乏癥選擇豚鼠。5、胃潰瘍多選擇大小鼠給以寒冷刺激、醋酸燒灼、幽門螺旋桿菌感染等方法。第五十三張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5、乙肝病毒的研究黑猩猩最適合，但不易獲得。雛鴨DHBV感染，土撥鼠WHBV感染和人HBV感染有一定差別。樹鼩HBV感染表

24、現(xiàn)為一過性，復(fù)制和表達(dá)水平不高。近年來HBV轉(zhuǎn)基因小鼠受到重視。第五十四張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月（四） 呼吸系統(tǒng)疾病研究:.鎮(zhèn)咳藥 首選動(dòng)物是豚鼠，豚鼠對化學(xué)刺激或機(jī)械刺激都很敏感。狗也是咳嗽的良好動(dòng)物模型，狗的咳嗽在反復(fù)刺激時(shí)變異小，故特別適合觀察鎮(zhèn)咳作用持續(xù)時(shí)間一般不用大小鼠，因?yàn)樗鼈儑娞绾涂人詣?dòng)作很難區(qū)別。也不用兔。第五十五張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、支氣管哮喘 最常用的是大鼠、豚鼠、狗。豚鼠的支氣管平滑肌對致痙劑和藥物反應(yīng)敏感。3 、祛痰藥研究選用雄性小鼠、兔或貓。4、大鼠可以用做實(shí)驗(yàn)性肺纖維化、矽肺、肺水腫研究。5、豚鼠可用做結(jié)核桿菌、白喉?xiàng)U菌研究

25、。第五十六張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 （五） 神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究：1、鎮(zhèn)痛藥一般用大鼠或小鼠，但熱板法一般不用于雄性動(dòng)物，因?yàn)樾坌詣?dòng)物陰囊對熱敏感。2、研究神經(jīng)傳導(dǎo)首選貓。3、沙鼠因?yàn)閃illis動(dòng)脈環(huán)不完整，結(jié)扎一側(cè)總動(dòng)脈，沙鼠出現(xiàn)腦梗塞。沙鼠還可以作為自發(fā)性癲癇模型。4、家兔頸部減壓神經(jīng)、迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)獨(dú)立行走，可以用來研究減壓神經(jīng)對心臟的作用。第五十七張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月5、DBA/2N小鼠（35日齡）聽源性癲癇發(fā)生率為100%。 C3H/eN小鼠對脊髓灰質(zhì)炎病毒Lan-sing 株敏感。C57BL/KalWN小鼠有先天性腦積水。6、研究嗎啡的時(shí)候

26、注意，嗎啡對小鼠和貓表現(xiàn)為中樞興奮作用，而對犬、兔、猴、大鼠、人表現(xiàn)為中樞抑制。7、靈長目用于行為學(xué)研究。8、樹鼩的神經(jīng)系統(tǒng)有特色，對它進(jìn)行腦外科手術(shù)，無須麻醉樹鼩也可以忍受切割皮膚、肌肉、硬腦膜等引起的疼痛。表現(xiàn)僅為流口水，而不掙扎。第五十八張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月9 、抗焦慮藥研究一般選用成年健康小鼠、大鼠、兔等。長期實(shí)驗(yàn)應(yīng)選用雄性動(dòng)物為好，因?yàn)樾坌詣?dòng)物耐受性強(qiáng)?？挂钟羲幙蛇x用小鼠、大鼠，其次為狗、豬。第五十九張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 （六） 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病研究： 有多種基因突變動(dòng)物1、自發(fā)性糖尿病小鼠 ：糖尿病基因（ diabetes),為4號染色體隱

27、性突變基因。發(fā)現(xiàn)于C57BL/KsJ小鼠。純合子糖尿病伴有肥胖癥。多食、多飲、多尿，高血糖，尿糖，胰島素分泌過多。短壽，純合子一般不孕。第六十張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月自發(fā)性糖尿病小鼠第六十一張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2、肥胖癥大鼠 ：肥胖基因（obese),為6號染色體隱性突變基因。純合子單純肥胖，或伴有輕度糖尿病，4周齡就表現(xiàn)肥胖，89月齡可達(dá)峰值70g ，40周齡是正常大鼠的2倍。一度有中高血糖，但隨后自行消失。免疫反應(yīng)水平降低3周齡就表現(xiàn)肥胖。 第六十二張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 3、 Dwarf小鼠：矮小基因(dwarf) 1929年S

28、nell發(fā)現(xiàn)。純合子腦下垂體前葉缺損，幾乎不分泌生長激素，腎上腺素分泌水平很低，睪丸和卵巢發(fā)育不正常，雌雄都無繁殖能力。發(fā)育到10日齡就明顯小于正常小鼠，到20日齡體重不再增加，體重僅為正常小鼠1/3。與之類似還有af(ames dwarf)基因。第六十三張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Dwarf小鼠第六十四張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、尿崩癥大鼠 ：尿崩癥基因(diubetes insipidus) 3號染色體隱性基因。純合子下丘腦病變使加壓素和抗利尿激素分泌減少。癥狀為煩渴、多尿、尿滲透壓低，是遺傳性下丘腦尿崩癥良好模型。第六十五張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于202

29、2年6月做有關(guān)代謝試驗(yàn)是，宜選擇雄性動(dòng)物，因便于收集尿液。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物研究可選用大鼠、小鼠。H1受體激動(dòng)藥物或阻斷藥物研究首選是豚鼠，其次為大鼠，雌雄各半。第六十六張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 （七） 計(jì)劃生育藥物研究 注意動(dòng)物生殖生理特點(diǎn)：繁殖周期：狗春秋二季季節(jié)性單發(fā)情；貓春秋二季季節(jié)性多次發(fā)情；大小鼠、豚鼠、家兔常年多次發(fā)情；獼猴有月經(jīng)周期。排卵方式：兔、貓、駱駝?wù)T導(dǎo)排卵；其他自發(fā)排卵。發(fā)情周期：發(fā)情前期、發(fā)情期、發(fā)情后期、發(fā)情間期。第六十七張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月終止中期妊娠藥物或子宮收縮藥物的研究常選用雌性大鼠、豚鼠、家免、貓。女用避孕藥常選用

30、雌性大鼠、倉鼠、家兔及獼猴，且盡可能選用近交系動(dòng)物。男用避孕藥常選用雄性近交系大鼠或獼猴。第六十八張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第二部分:藥物毒理學(xué)及制劑安全性試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和應(yīng)用第六十九張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月20世紀(jì)60年代的“反應(yīng)停”事件反應(yīng)停（Thalidomide）是西德一家制藥公司50年代末期生產(chǎn)的一種鎮(zhèn)靜催眠藥，具有止吐作用。孕婦在懷孕一二個(gè)月時(shí)，往往會產(chǎn)生強(qiáng)烈的妊娠反應(yīng)，服用這種藥后，能暫時(shí)減輕妊娠反應(yīng)。1959-1962年，歐洲19國和日本相繼出生了12000多名手腳異常的畸形嬰兒。這種嬰兒手腳比正常人短，形狀如海豹甚至根本沒有手腳。倫茲博

31、士對這種怪胎進(jìn)行了調(diào)查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！钡慕Y(jié)論，使人們大為震驚，并引起各國政府相關(guān)部門的高度重視。第七十張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月反應(yīng)停引起的肢體畸形第七十一張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月一、 急性毒性實(shí)驗(yàn) 指動(dòng)物一次或24小時(shí)內(nèi)多次給予大劑量藥物后，觀察：LD50、毒性靶器官、中毒表現(xiàn)等。一般選擇小鼠、有時(shí)也選擇大鼠。一類新藥，還要求增加犬或猴實(shí)驗(yàn)。小鼠體重18-22g，同次試驗(yàn)體重相差不超過4g，大鼠體重120-150g，次試驗(yàn)體重不超過20g；狗用成年狗。雌雄各半。小動(dòng)物要求4-6組，每組至少10只；狗6條。第七十二張，PPT共九

32、十二頁，創(chuàng)作于2022年6月二、 長期毒性實(shí)驗(yàn) 指是反復(fù)多次給藥于動(dòng)物，觀察藥物對動(dòng)物的毒性反應(yīng)，一般是指連續(xù)給藥14天以上，一般在3個(gè)月以內(nèi)，特殊情況可在3個(gè)月以上。過去將長期毒性試驗(yàn)分別叫過亞急性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)和終生毒性試驗(yàn)。要求兩種動(dòng)物，一種為嚙齒類，首選大鼠。另一種為犬，首選Beagle犬。雌雄各半3個(gè)劑量組，大鼠每組至少10只，犬每組4只。實(shí)驗(yàn)時(shí)間越長，需要?jiǎng)游镌蕉唷５谄呤龔?，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三、 特殊毒性實(shí)驗(yàn)包括：生殖毒性實(shí)驗(yàn)；致突變實(shí)驗(yàn)；致癌實(shí)驗(yàn)生殖毒性實(shí)驗(yàn)包括一般生殖毒性實(shí)驗(yàn)、 致畸敏感期實(shí)驗(yàn)、圍產(chǎn)期毒性實(shí)驗(yàn)。不同種屬動(dòng)物要求至少

33、兩種動(dòng)物。嚙齒類可用小鼠、大鼠、倉鼠等，非嚙齒類兔、犬及靈長類。常用大鼠和兔。第七十四張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月致突變實(shí)驗(yàn)一般用小鼠。現(xiàn)在各國致力于替代實(shí)驗(yàn)。致癌實(shí)驗(yàn)一般選擇小鼠或大鼠，如A系小鼠，F(xiàn)344大鼠。長期致癌試驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物要求很高，必須提供動(dòng)物飼養(yǎng)場5年內(nèi)該品系大、小鼠的癌癥自發(fā)率數(shù)據(jù)。第七十五張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月對環(huán)境要求也很高，動(dòng)物應(yīng)飼養(yǎng)在SPF環(huán)境中，要排除一切其它致癌因素?；蚯贸∈?，如抑癌基因P53和lats的基因敲除小鼠，對致癌物質(zhì)更為敏感，作為長期致癌試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物將有更大的應(yīng)用前景。第七十六張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022

34、年6月新藥安全性評價(jià)中常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)名稱動(dòng)物備注急性毒性小鼠、大鼠嚙齒類常用小鼠，有時(shí)也可以用非嚙齒類的犬和猴慢性毒性大鼠、犬、猴主要是大鼠和犬，其他動(dòng)物根據(jù)敏感性選擇 安全藥理小鼠、大鼠、犬局部給藥毒性實(shí)驗(yàn)眼刺激家兔皮膚刺激家兔、大鼠過敏實(shí)驗(yàn)豚鼠、大、小鼠大、小鼠通常用于被動(dòng)過敏實(shí)驗(yàn)，豚鼠用于全身主動(dòng)過敏實(shí)驗(yàn)血管、肌肉刺激實(shí)驗(yàn)兔子腔道（黏膜）刺激實(shí)驗(yàn)兔子、大鼠、倉鼠光毒性豚鼠、小鼠毒代動(dòng)力學(xué)大鼠、犬依賴性試驗(yàn)小鼠、大鼠、猴免疫毒性小鼠、大鼠、犬、猴免疫原性也常用家兔和豚鼠生殖毒性大、小鼠、家兔致癌試驗(yàn)大鼠、小鼠致突變試驗(yàn)小鼠第七十七張，PPT共九十二頁，創(chuàng)作于2022年6月四、 制劑安全性試驗(yàn)1、過敏實(shí)驗(yàn)