腫瘤治療合理用藥進展

1、腫瘤治療合理用藥進展腫瘤合理用藥概論循證醫(yī)學(xué)與腫瘤合理用藥腫瘤合理用藥的一般原則與策略惡性腫瘤綜合治療的原則與策略藥物治療在腫瘤綜合治療中的地位與作用循證醫(yī)學(xué)與腫瘤合理用藥循證醫(yī)學(xué)： 所謂循證醫(yī)學(xué)即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，其定義為：“負責(zé)、明確、明智地應(yīng)用臨床證據(jù)為每一個病人制定診療方案”。循證醫(yī)學(xué) 謹慎、準確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)師的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮病人的的經(jīng)濟能力和意愿，三者完美結(jié)合做出治療決策核心內(nèi)容就是任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究證據(jù)循證醫(yī)學(xué)Meta-Analysis of Phase III TrialsRandomized Phase

2、 III TrialPhase II Clinical Trial (s)AnecdotesIn Vitro/Vivo DataPhase I Clinical Trial (s)循證醫(yī)學(xué)分級I級，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機對照試驗后所作的系統(tǒng)評價或薈萃分析（Meta-analysis）II 級，單個樣本量足夠的隨機對照試驗結(jié)果III 級，設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究IV級，無對照的系列病例觀察，其可靠性較上述兩種降低V 級，臨床前研究、個案報道或個人經(jīng)驗。 循證醫(yī)學(xué)與腫瘤合理用藥循證醫(yī)學(xué)在腫瘤合理用藥中的地位 1、循證醫(yī)學(xué)是腫瘤臨床學(xué)科發(fā)展的必由之路 2、循證腫瘤學(xué)是

3、腫瘤合理用藥的基礎(chǔ) 3、實踐才是檢驗真理的金標準。一個治療腫瘤的藥物、方案是否有效，只有放到臨床實踐中才能得到檢驗 4、循證腫瘤學(xué)也是解決腫瘤化療中存在一些誤區(qū)的金鑰匙 誤區(qū)包括：認為進展轉(zhuǎn)移期的惡性腫瘤化療百害無益，只會加速死亡；僅以個別報道、個人經(jīng)驗決定化療方案；借鑒、移植、套用其他腫瘤化療經(jīng)驗，沒有充分論證與實踐；化療藥物組合、用量、用法沒有根據(jù)，隨意性大；對新藥、新方法的利弊未作充分考證，貿(mào)然使用以至于發(fā)生意外。腫瘤合理用藥的一般原則與策略一、治療腫瘤前必須要有明確的病理學(xué)診斷和臨床分期。 抗腫瘤治療特別是化療藥物常具有較明顯的毒副作用，包括致畸、致突變及致癌的潛在可能性，因此，治療前

4、首先應(yīng)明確患者的診斷，通常應(yīng)取得組織學(xué)或病理學(xué)診斷。必須遵循“沒有組織病理學(xué)診斷，就沒有腫瘤的診斷和治療”的原則。 臨床分期也是合理治療腫瘤的重要根據(jù)之一。確定腫瘤侵犯的范圍，即分期，對決定有無必要化療、如何安排化療及與其他綜合治療的關(guān)系具有決定性的意義。腫瘤合理用藥的一般原則與策略二、要有明確的治療方針與目標 所謂標準治療方案，是指已經(jīng)過足夠病例數(shù)的臨床研究，療效已得到充分證實并且可以重復(fù)出相似的效果，得到普遍承認，且由“循證醫(yī)學(xué)”所證實的治療方案。 根據(jù)治療效果所達到的不同水平來確定以下治療方針與目標： （一）根治性治療：有些惡性腫瘤經(jīng)積極的化療就有可能治愈，應(yīng)盡早開始規(guī)范、強烈、足量、足

5、療程的化療，不得在臨床取得完全緩解后就終止治療，必須完成原計劃的全程化療。 （二）姑息性治療：與根治性治療相反，化療目前對某一種惡性腫瘤并不能達到治愈的目的，有些也不一定能達到延長存活期的目的。 （三）輔助性治療：這一般是指手術(shù)或放射治療消除原發(fā)腫瘤或主要腫瘤后再補充給予的藥物治療，主要為化療。手術(shù)后加用輔助化療，在許多惡性腫瘤均能改善生存率和預(yù)后。腫瘤合理用藥的一般原則與策略 （四）研究性治療 無論是新藥還是新方案，都離不開臨床試驗。特別是對目前藥物治療效果仍不滿意的腫瘤，探索新藥新方案，不斷積累新的治療經(jīng)驗，是一項十分重要的任務(wù)。無疑這對腫瘤治療的進步和造福人類是十分必要的。腫瘤合理用藥的

6、一般原則與策略三、根據(jù)藥物治療在腫瘤綜合治療中的作用加以選擇 藥物治療特別是化療在腫瘤綜合治療中發(fā)揮的作用是多方面的，主要包括以下方面，應(yīng)根據(jù)原則加以選擇。（一）根治性化療：系以化療為主的惡性腫瘤的全身治療，或者說化療是其決定性的治療。主要包括淋巴瘤、睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉腫瘤、小細胞肺癌、某些兒童腫瘤或急性白血病等。（二）術(shù)后或放療后化療：一般稱為輔助化療，其目的是在術(shù)后或放療后消滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)或放療的治愈率，為輔助治療作用。這種安排對大多數(shù)腫瘤適合，其成功的經(jīng)驗相對較多。腫瘤合理用藥的一般原則與策略（三）術(shù)前或放療前化療 在術(shù)前或放療前化療的目的是：有利于手術(shù)切除，或使原先不能

7、手術(shù)的腫瘤變?yōu)榭赡?；增加放療的敏感性，更多的保護正常組織；控制或殺滅手術(shù)野或放療野以外的微小病灶，及早控制遠處轉(zhuǎn)移灶；減少腫瘤細胞的生物活性，減少因手術(shù)種植的可能性；為術(shù)后或放療后的進一步化療的有效性提供了最客觀的證據(jù)；還可以起到藥物增敏放療的作用。（四）同期化放療： 系近年來隨著支持治療的改善、有效保護骨髓和制止化放療不良反應(yīng)藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用而形成的一種治療模式。腫瘤合理用藥的一般原則與策略（五）姑息性化療： 指那些不能外科治療或放療如原來就是多發(fā)或已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移播散的情況。這類病人有時不能耐受常規(guī)化療，或是不能按計劃進行化療，或是對化療不敏感，藥物治療有時是試探性的。（六）生物化療：

8、系生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑加化療，可以提高某些惡性腫瘤的遠期生存率。近年來國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)，生物化療中應(yīng)用的白介素-2可以減少或逆轉(zhuǎn)對化療耐藥基因的表達，從而提高療效。（七）化療與基因治療： 即基因治療配合化療，其典型的例子是針對腫瘤細胞核內(nèi)her-2基因過度表達而研制的單克隆抗體herceptin，在一定程度上可以提高腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，從而提高有效率。腫瘤合理用藥的一般原則與策略（八）特殊途徑化療 其目的在于加大局部殺滅腫瘤的力度，減少對全身的不良反應(yīng)。主要有：腔內(nèi)化療，包括胸腔、心包腔內(nèi)化療；腹腔內(nèi)化療；腹腔灌注化療，膀胱內(nèi)灌注化療等。通過腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥，或在頭皮下埋植注藥囊，可將抗癌

9、藥注入腦脊液。動脈插管化療局部注射化療藥物，是將抗癌藥物直接注射到腫瘤內(nèi)，使腫瘤組織壞死，常用于肝癌、肺癌等的姑息治療。腫瘤合理用藥的一般原則與策略四、全面了解患者對化療的耐受性五、充分利用聯(lián)合化療的優(yōu)勢 聯(lián)合化療一般都包括兩類以上作用機制不同的藥物，而且常常應(yīng)用周期非特異性藥物與周期特異性藥物配合。選藥時也要盡可能使各藥的毒性不相重復(fù)，以提高正常組織的耐受性。在聯(lián)合化療藥物的實施上，序貫應(yīng)用比較合理。六、至少要達到有效的劑量強度 劑量強度：每周藥物按體表面積每平方米的劑量，而不計較給藥的途徑。相對劑量強度是使用的劑量與標準劑量之比。 一般而言為了達到療效至少應(yīng)達到有效的劑量強度。否則，療效達

10、不到，副作用確是存在的。腫瘤合理用藥的一般原則與策略七、選擇合適的給藥途徑八、注意給藥方法和用藥間隔合理九、實施個體化用藥十、必須重視處理化療藥物的毒副反應(yīng)。腫瘤合理用藥的一般原則與策略惡性腫瘤綜合治療的原則和策略一、治療惡性腫瘤的主要手段及其特點手術(shù)治療：對于一些早期（或局限性）腫瘤，單用手術(shù)方法有時即可治愈。但多數(shù)情況下單靠手術(shù)卻不能防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，不能達到根治。放療：該法治療的范圍可比手術(shù)大，雖已能治愈一些腫瘤，但仍然屬局部治療，需與其他治療配合，療效可進一步提高。化療：化療的發(fā)展史短，目前單用化療在多數(shù)腫瘤還處于姑息性治療的水平，但對某些腫瘤已經(jīng)取得了相當(dāng)高的治愈率。然而化療有對

11、腫瘤細胞的選擇性殺傷和抑制不強，毒性較大等特點中醫(yī)中藥：可以扶正培本、增加機體抗病力、減輕其他治療帶來的副作用，但在直接殺滅腫瘤方面一般較差。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRM）：他的治療作用屬于零級動力學(xué)，即一定的免疫活性細胞或抗體可以消滅一定數(shù)量的細胞，而化療多屬于一級動力學(xué)，即僅能殺滅一定比例的腫瘤細胞。通過BRM的治療來消滅殘存的、數(shù)量不多的，也正是手術(shù)、放療、化療難以解決的腫瘤細胞，從而進一步提高治愈率。采用綜合治療已在相當(dāng)多的腫瘤取得了較好的療效。惡性腫瘤綜合治療的原則和策略二、綜合治療腫瘤時應(yīng)權(quán)衡的三個問題（一）患者的機體狀況，尤其是其免疫及骨髓功能狀況與腫瘤的對比（二）局部未控復(fù)發(fā)與全身散

12、播轉(zhuǎn)移哪個危險性更大（三）治療給病人帶來的益處和不利方面惡性腫瘤綜合治療的原則和策略三、合理有計劃地安排綜合治療（一）對于比較局限的腫瘤先手術(shù)，以后根據(jù)手術(shù)情況加用放化療等。（二）對于局部較晚期或已有區(qū)域性轉(zhuǎn)移的腫瘤可先做化療或放療，以后再酌情決定手術(shù)。（三）通過化放療使不能手術(shù)的患者變?yōu)榭梢允中g(shù)。（四）不能手術(shù)患者放療和化療的安排 多數(shù)學(xué)者主張最好先作化療，或化療與放療同時進行。（五）生物治療的應(yīng)用 可作為上述治療的補充，但對于黑色素瘤、腎癌等卻是一種重要的治療。另外近年來，生物化療也是提高某些腫瘤療效的一種有效方法。惡性腫瘤綜合治療的原則和策略藥物治療在腫瘤綜合治療中的地位與作用 當(dāng)今，化

13、學(xué)治療已可與手術(shù)治療及放射治療相提并論，成為惡性腫瘤綜合治療的三大主要手段之一，尤其在中晚期惡性腫瘤治療的地位更不可低估?；熞堰h非僅僅作為緩解癥狀的一種姑息性治療手段，或為手術(shù)、放射治療的一種輔助療法，正在從姑息性治療向根治性治療水平過渡。如果做到合理用藥，有近20種惡性腫瘤治愈率可得到提高。在另一些惡性腫瘤的綜合治療中也占有相當(dāng)重要的地位。藥物治療在腫瘤綜合治療中的地位與作用1998年WHO將化療的治療效果分為四級：可能根治的腫瘤：生殖細胞腫瘤，滋養(yǎng)葉細胞腫瘤，急性淋巴細胞白血病，急性粒細胞白血病，毛細胞白血病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；輔助化療可提高治愈率的腫瘤：大腸癌，乳腺癌，卵巢

14、癌，骨肉瘤，Ewing肉瘤，神經(jīng)母細胞瘤，視網(wǎng)膜母細胞瘤，軟組織肉瘤，腎母細胞瘤；對轉(zhuǎn)移性腫瘤具有姑息性療效的腫瘤：小細胞肺癌和非小細胞肺癌，卵巢癌，慢性淋巴細胞和粒細胞白血病，膀胱癌，肛門癌，子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌，Kaposi肉瘤，和HIV有關(guān)的發(fā)展緩慢的淋巴瘤，成人軟組織肉瘤，結(jié)腸癌，子宮頸癌，食管癌，胃癌；其他無效的腫瘤：和艾滋病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，肝癌，黑色素瘤，腎癌，胰腺癌，甲狀腺癌?？拱┧幬锷鲜性O(shè)計合成篩選臨床前藥理、毒理 I、II、III期 上市一個新藥上市，歷時12-15年.藥物 腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動學(xué)乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期輔助治療新輔助化療內(nèi)分泌

15、 靶向阿姆斯特朗（Lance Armstrong）國籍：美國阿姆斯特朗1992年開始職業(yè)自行車生涯1996年10月診斷晚期睪丸癌，肺和腦轉(zhuǎn)移。16個星期的化療和一年多的停賽休養(yǎng)，阿姆斯特朗于1998年2月康復(fù)。1999年-2002年環(huán)法大賽四連冠。2003年度勞倫斯體育最佳男運動員。 內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論2、臨床用藥方法研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個體化治療3、循證醫(yī)學(xué)4、基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療指導(dǎo)化療的理論細胞增殖動力學(xué)細胞殺傷假說Norton-Simon劑量密集學(xué)說耐藥性學(xué)說細胞增殖動力學(xué)由于腫瘤細胞增殖動力學(xué)的知識結(jié)合各種藥物作用機理的認識，為制定安全有效的化療方案提供了理論依

16、據(jù)細胞周期一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時間。G1，合成RNA和PrS，合成DNA（哺乳類動物細胞S期一般為68小時 ）G2，合成RNA和PrMG0期：G1期延長抗癌藥物把對整個細胞增殖周期中的細胞均有殺滅作用的藥物稱為細胞周期非特異性藥物（CCNSA）如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類只對某一時期細胞有殺傷作用的藥物稱為細胞周期特異性藥物（CCSA） ，如植物堿類（NVB和VP-16）、抗代謝類（5-FU和MTX）1010.10.01細胞存活率（%）0100淋巴瘤細胞正常造血細胞劑量細胞周期非特異性藥物細胞存活率（%）1010.10.010100淋巴瘤細胞正常造血細胞劑量細胞周期特異性藥物細

17、胞動力學(xué)分類法細胞周期和臨床用藥細胞周期:S期細胞對CCSA敏感M、G1、G2期細胞對CCNSA 和放療敏感CCSA：連續(xù)用（時間依賴性） CCNSA：大劑量應(yīng)用(劑量依賴性）先用CCNSA，后用CCSA藥物，如FOLFOX4 ，CHOP方案另一部分細胞處于靜止期（G0），對各類藥物均不敏感，是目前化療的難題之一。細胞殺傷假說 1964年 Skipper和Schabel的細胞殺傷假說對數(shù)殺傷(log-kill)理論抗腫瘤藥物劑量越大，殺死腫瘤細胞越多。單個白血病干細胞可無限增殖，最終殺死實驗小鼠。臨床應(yīng)用治療開始越早、腫瘤越小，治愈機會越多?；煏r應(yīng)大劑量反復(fù)給藥。Norton-Simon劑量

18、密集學(xué)說Norton在NCI工作時,發(fā)現(xiàn)可以將Gompertizian曲線用于腫瘤治療。 腫瘤生長符合Gompertizian曲線，即腫瘤生長的初始階段腫瘤細胞增殖速度較快，在達到一定體積后腫瘤細胞增殖速度減慢在腫瘤的初期，腫瘤細胞群生長呈指數(shù)式，即倍增時間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時間逐漸延長。細胞數(shù)的對數(shù)時間正常穩(wěn)定狀態(tài)的細胞Gompertzian曲線腫瘤指數(shù)生長Gompertzian增殖曲線Gompertzian曲線提示，在細胞生長的初始階段，細胞的增殖(有絲分裂)比起細胞的丟失要快，但細胞增殖速度很快減慢。這與細胞增殖的分子調(diào)控、細胞凋亡及組織幾何學(xué)有關(guān)，對正常細胞及惡性細胞均適用。

19、19世紀的數(shù)學(xué)家Benjamin Gompertz 腫瘤細胞不一定比正常細胞增殖快。腫瘤細胞對化療敏感是因為細胞周期控制點功能低下，對化療引起的損傷不能修復(fù)。 Norton-Simon劑量密集假說該假說認為：化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長的速度成正比?；熐澳[瘤負荷越小，對數(shù)殺傷作用越強；但如果細胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快即殘余腫瘤細胞生長速度也越快。11021041061081010101210765432MonthsCell Number“正?！皠┝繌姸群蛣┝棵芏葘嶓w瘤很多細胞處于G0期，對大量化療并敏感，故提高化療劑量強度不能殺死這些細胞在常規(guī)治療間歇期

20、，這些細胞重新回到細胞循環(huán)周期中只能通過反復(fù)化療和劑量密集化療來殺死這些細胞臨床應(yīng)用-主張后期強化治療（反復(fù)化療）-主張劑量密集化療（縮短化療間歇時間）化療成功的關(guān)鍵有效的治療方案理想的劑量水平體積小而生長迅速的腫瘤適中的劑量密度耐藥性學(xué)說P = Exp-（N-1）P，無耐藥性機會N，腫瘤細胞數(shù)； ，固定的基因變異率1979年Goldie 和 Coldman腫瘤細胞基因發(fā)生了變異而對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。腫瘤細胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產(chǎn)生機會越多，與使用的藥物無關(guān)。耐藥性學(xué)說和臨床應(yīng)用聯(lián)合化療，多個化療方案多個方案，交替使用，否則后用方案因耐藥性產(chǎn)生而影

21、響療效（但交替化療僅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）用藥方法的研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個體化治療大劑量化療按照細胞殺傷假說，增加化療藥量可以殺死更多癌細胞，但是也發(fā)現(xiàn)化療間歇期腫瘤細胞也增快，每次化療結(jié)束到下次化療開始，腫瘤細胞數(shù)量由會恢復(fù)到接近化療前水平因此但靠增加劑量來提高療效并不理想A 1&211021041061081010101210765432MonthsCell Number“Normal” Dose Intensity & Dose EscalationA 1&211021041061081010101210765432MonthsCell Number“正?！皠┝?/p>

22、強度和劑量提升說明大劑量化療來增加療效并不理想現(xiàn)在晚期乳腺癌大劑量化療已經(jīng)不提倡劑量密集化療劑量密集化療利用了腫瘤生長和化療后腫瘤再生長的規(guī)律，是一個有前途的可使實體瘤患者獲得益處的用藥方法劑量密集化療Nonton等在2003年報道了一項期臨床前瞻性隨機試驗（C 9741 ），比較劑量密集療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法和聯(lián)合化療在淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者的療效2005名患者隨機分4組C 9741:試驗方案 (I) Sequential: A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk(II) Sequential: +filgrastinA q 2 wk T q 2 wk C q 2

23、wk (III) Concurrent:AC q 3 wk T q 3 wk(IV) Concurrent:+ filgrastinAC q 2 wk T q 2 wkMultivariate Cox Proportional Hazards Model: DFS (N=1973)Multivariate Cox Proportional Hazards Model: OS (N=1973)結(jié)果顯示劑量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無病生存率（RR=0.74，P=0.010）和總生存率（RR=0.69，P=0.013）序貫化療和聯(lián)合化療無明顯區(qū)別（RR分別為0.93，0.89， P分別為0.

24、58，0.48）說明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療交替化療耐藥性學(xué)說認為交替化療可以降低腫瘤細胞對后用方案的耐藥性，但交替化療使同一化療方案間歇期延長，使對該方案敏感的腫瘤細胞得以加速再增殖，反而影響了療效。MonthsCell Number11021041061081010101210765432C4&5交替化療不是劑量密集化療目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因為MOPP和ABVD均有效率高達80%序貫化療序貫化療也是劑量密集化療的一種Bonadonna G于1995年進行了一項將A和CMF方案聯(lián)用治療陽性淋巴結(jié)大于等于4枚的乳腺癌患者。共入組450例腋結(jié)4的 期乳腺癌Bonadonna

25、 et al., JAMA, 1995Doxorubicin阿霉素 CMF腋淋巴結(jié)4陽性的乳腺癌Bonadonna et al., JAMA, 1995p = .002%實驗結(jié)果 序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無復(fù)發(fā)生存率分別為48%和28%，總生存率分別為58%和44%，p=0.002)，而且病人對序貫治療良好耐受提示A和CMF方案的序貫應(yīng)用療效優(yōu)于交替化療。MonthsCell Number110210410610810101012107654323&6序貫化療是劑量密集化療以上說明 大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序貫化療及劑量密集化療可能更適合于實體瘤的治療

26、化療用藥順序三個原則一、相互作用原則：化療藥物的相互作用，是否會增加療效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素； Herceptin和阿霉素二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾維本先用，后用順鉑三、細胞動力學(xué)原則：CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4 化療用藥順序-阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的代謝均在肝內(nèi)羥基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率減少，增加心衰發(fā)生率）。建議：先用多柔比星，2h后使用紫杉醇泰素和DDP：泰素和DDP 合用時，順鉑會延緩泰素的排泄，因此須先用泰素Herceptin和阿霉素： Herceptin停藥半年后才完全排泄才可用阿霉素四氫葉酸和氟尿嘧啶分析：四氫葉酸

27、可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，有利于非腫瘤組織胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白質(zhì)合成。 建議：四氫葉酸在氟尿嘧啶前使用。個體化治療藥物 腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動學(xué)藥物基因組學(xué)不同于藥物遺傳學(xué) (Pharmacogenetics)20世紀90年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學(xué)(functional genomics)與分子藥理學(xué)的一門科學(xué)它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系研究基因本身及其突變體對不同個體藥物作用效應(yīng)差異之間的影響多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機婚配的群體中，同一基因位點可存在2種以上的基因型。在人群中，個體間基因

28、的核苷酸序列存在著差異性稱為基因（DNA）的多態(tài)性(gene polymorphism)。這種多態(tài)性可以分為兩類，即DNA位點多態(tài)性(site polymorphism)和長度多態(tài)性 (longth polymorphism)。 藥物基因組學(xué)傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗，多數(shù)采用“hit-or-miss”(機會式)給藥方式。采用這種給藥方式, 醫(yī)師須經(jīng)過多次調(diào)整才能找到適合每例患者的最佳藥物劑量和給藥方案。 而以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的靶向治療則不同, 醫(yī)師在治療前就可以根據(jù)患者的遺傳學(xué)資料來制定最佳藥物劑量和給藥方案。 歷史1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基因組計劃1998

29、年6月，美國國立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS， National Institute General Medical Sciences)在NIH召開會議時，建議以NIGMS為主的科研機構(gòu)啟動藥物基因組計劃。2005年3月22日，F(xiàn)DA頒布了面向藥廠的“藥物基因組學(xué)資料呈遞（Pharmacogenomic data submissions）”指南。 技術(shù)含量高基因測序統(tǒng)計遺傳學(xué)基因表達分析人類基因組計劃(human genome project, HGP)DNA微陣列技術(shù),高通量篩選系統(tǒng)生物信息學(xué)DNA微陣列將成千上萬種基因的DNA片段有組織的點在固相片基上，將這種芯片作為探針，去檢測不同組織和不

30、同細胞的基因表達情況。（Science, 15（10），1999）比如它可用來判斷乳癌為預(yù)后良好和不良組，良好組可以不用化療。 主要研究藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)藥物代謝酶的多態(tài)性藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標的多態(tài)性, 即靶向治療Amplichip 細胞色素P450 基因分型試驗FDA于2004年12月批準測定肝藥代謝酶P450的四種多態(tài)形式CYP1A1, YP2C9, CYP2C19和CYP2D6 并用于檢測CYP2D6 基因的變異情況P450多態(tài)性可以影響藥物-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝速率。代謝速度慢者的藥物劑量宜小, 代謝速度快者的藥物劑量宜大。 載脂蛋白(apolipo

31、 protein , APOE)基因多態(tài)性影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(estrogen re placement therapy ,ERT)時的血脂和脂蛋白濃度。APOE有3個等位基因:2、3、42型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于3,4型。4型基因型患者用苯扎貝特治療時,降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于2和3基因型。 化療分類藥物：ADM耐藥紫杉類耐藥ADM + 紫杉類均耐藥腫瘤：ER（+）PR（+）ER（+）或 PR（+）Neu 陽性ER（-），PR（-）， Neu （-）Charles Perou PhD UNC Chapel Hill對藥物受體多態(tài)性和藥物靶標研究豐富了靶向治

32、療的內(nèi)容靶向治療靶向治療是指在腫瘤分子細胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子結(jié)合的抗體或配體來殺死腫瘤細胞。如赫賽汀，美羅華，易瑞沙，阿瓦斯汀正常細胞和腫瘤細胞都有Her-2、EGFR、VEGF、COX-2等的表達，只是在腫瘤細胞過表達比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞僅靠Her-2通路生存正常細胞除Her-2外，還有細胞與細胞連接、細胞與間質(zhì)間連接來生存所以靶向治療后癌細胞死亡而正常細胞仍存活靶向治療的原則正常細胞腫瘤細胞EGFRCOX-2VEGFInsert hereHER-2表達水平基線正常細胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治療后Ins

33、ert here腫瘤細胞靶向治療的原則表達水平美國MD Anderson癌癥中心的Buzdar博士在2004年ASCO會議上報道用PTX x 4周期FEC方案x 4周期、加或不加用赫賽汀作為新輔助治療來治療局部晚期乳腺癌(#520)。這些一項III期臨床研究，原計劃入組164例患者。P+FEC vs P+FEC+Herceptin65.2%N=2326.3%N=19但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR）高達67%（12/18），而單用化療組的PCR為25%（4/16），P值為0.02。因此負責(zé)該臨床試驗的資料評估委員會(DMC)決定終止該試驗。這是個靶向治療成功的例子金

34、標準金標準：一般是指國際公認的大樣本前瞻性隨機對照臨床試驗及其系統(tǒng)評估所得出的結(jié)果，盡可能地減少單個研究所可能存在的偏倚和隨機誤差循證醫(yī)學(xué)是證明某個療法有效性和安全性的最可靠的證據(jù)晚期非小細胞肺癌的化療支持治療和化療方案的選擇9 個隨機試驗治療 IV期 NSCLC 支持治療支持治療加化療*Cisplatin + Vinblastine (3 trials) Cisplatin + Vindesine (2 trials) Cisplatin + Etoposide (1 trial) Carboplatin + Etoposide (1 trial) Mitomycin + Ifosfamid

35、e + Cisplatin (1 trial) Mitomycin + Vinblastine + Cisplatin (1 trial) 支持治療與支持治療加化療比較 No. Median Survival (wks) 1 Yr. Survival Study Chemo Pts. Chemo Arm SC Arm Chemo vs SC 結(jié)論從比較結(jié)果看經(jīng)過化療的患者中位生存時間和1年生存率都高于最佳支持治療組，因此目前對晚期NSCLC還是主張化療的。何種含新藥的方案最好? 卡鉑+泰素? 順鉑+健擇? 順鉑+泰素蒂? 順鉑+諾維本一線方案的薈萃分析13個隨機試驗(其中12個150例)評價有

36、效率,中位生存時間,一年生存時間比較毒副反應(yīng)各種治療 NSCLC一線方案的比較 隨機試驗病例數(shù)總隨機試驗數(shù)總病例數(shù).Carboplatin + PaclitaxelBMSSWOG 9509ECOG 1594Scagliotti1902082902014889Cisplatin + GemcitabineSandlerSLCGECOG 1594ScagliottiEORTC 08975SLCG 98-02260 6828820515716661144Cisplatin + DocetaxelECOG 1594TAX 326TLCSG2934001503843Cisplatin + Vinorel

37、bineLeChevalierSWOG 9308SWOG 9509TAX 326Scagliotti20620620240020151215各種治療 NSCLC一線方案的比較 隨機試驗數(shù)總病例數(shù).療效中位生存(mos) 1年生存Carboplatin + Paclitaxel488924%8.637%Cisplatin + Gemcitabine6114430%8.737%Cisplatin + Docetaxel384329%9.139%Cisplatin + Vinorelbine5121528%8.937% 各種治療 NSCLC一線方案的比較 No. TrialsNo. Pts.Gr 4

38、AGCGr 4PltGr 3NeuroGr 3Ar-MyalGr 1AlopCDDP ToxCarbo + Paclitaxel488915%0%15%10%80%NACis + Gemcitabine6114425%18%11%1%10%30%Cis + Docetaxel384335%0%6%4%70%30%Cis + Vinorelbine5121530%0%9%5%10%30%結(jié)論 分析結(jié)果表明：各方案中位生存時間和1年生存率無顯著差異，但每種方案的毒副反應(yīng)有所不同，我們應(yīng)根據(jù)具體情況選擇個體化的治療方案。如果患者血小板較低，應(yīng)避免卡鉑+健擇方案；當(dāng)患者有糖尿病時，則應(yīng)避免用含紫杉醇藥

39、物基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療經(jīng)過半個多世紀的飛速發(fā)展，腫瘤的診斷和治療正跨入分子水平，這與具有前瞻性的基礎(chǔ)性研究密不可分基礎(chǔ)研究為我們揭開化療的原理并指導(dǎo)合理的臨床用藥，但基礎(chǔ)研究的結(jié)果需經(jīng)臨床試驗證實后才能應(yīng)用于臨床基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療CF + 5-FUTXT + XeGEM + PTXGEM + DDP健擇+紫杉醇紫杉醇可以提高健擇活性代謝產(chǎn)物在血漿中的最大濃度，同時還可以促進健擇和DNA的結(jié)合從而增加療效將對阿霉素耐藥的529例晚期患者隨機分成2組：第一組：PTX175mg/m2 d1+GEM1.25mg/m2 d1,8第二組：單藥PTX175mg/m2 生存時間（月）該試驗顯示PTX和GEM兩者之間

40、有協(xié)同作用泰素蒂+希羅達上調(diào)胸苷磷酸化酶（TP）下調(diào)bcl-2抑制DNA的合成促進腫瘤細胞的凋亡腫瘤細胞中的TP希羅達5-FU增效 將對阿霉素耐藥的511例晚期患者隨機分成2組：第一組：TXT75mg/m2 d1+希羅達2500mg/m2 d1-14第二組：單藥TXT100mg/m2 RR（%）TTP（月) OS(月)TXT+XE426.114.5TXT304.211.5該實驗證實泰素蒂和希羅達兩者有協(xié)同作用藥物說明書藥效學(xué)抗腫瘤效果不良反應(yīng)藥動學(xué)：吸收、分布、代謝和排泄適應(yīng)癥: label and off-label泰索帝治療膽囊癌FDA: Avastin and c-225SFDA: 赫賽

41、汀MAb NameTrade NameUsed to Treat:Approved in:RituximabRituxanNon-Hodgkin lymphoma1997TrastuzumabHerceptinBreast cancer1998Gemtuzumab ozogamicin*MylotargAcute myelogenous leukemia (AML)2000AlemtuzumabCampathChronic lymphocytic leukemia (CLL)2001Ibritumomab tiuxetan*ZevalinNon-Hodgkin lymphoma2002Tositumomab*BexxarNon-Hodgkin lymphoma2003CetuximabErbituxColorectal cancer2004BevacizumabAvastinColorectal cancer2004*conjugated monoclonal antibodies 美國FDA批準的單克隆抗體各種靶向治療藥物在中國的上市時間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera希羅達Xelod